Désordres de la Coagulation dans le Sepsis Sévère Quelles sont les anomalies ? Pourquoi y a-til...

Désordres de la Coagulation

dans le Sepsis Sévère

Désordres de la Coagulation

dans le Sepsis Sévère

Quelles sont les anomalies ?

Pourquoi y a-t’il des anomalies ?

Ont-elles un rôle déterminant ?

Quelles sont les anomalies ?

Pourquoi y a-t’il des anomalies ?

Ont-elles un rôle déterminant ?

Y. Ozier, DARC CHU CochinY. Ozier, DARC CHU Cochin

L’équilibre de la coagulation / 4 composantesL’équilibre de la coagulation / 4 composantes

PlaquettePlaquette

ThrombineThrombine

FibrineFibrine

CoagulationCoagulation

EndotheliumEndothelium

AnticoagulationAnticoagulation

t-PAt-PA

AntifibrinolyseAntifibrinolyse

FibrinolyseFibrinolyse

PAIPAI

D’après F. Taylor, Semin Thrombosis Haemostasis 2001D’après F. Taylor, Semin Thrombosis Haemostasis 2001

PlaquettePlaquette

ThrombineThrombine

FibrineFibrine


FT-VIIaFT-VIIa

FTFTFTFT

PlaquettePlaquette

ThrombineThrombine


FT-VIIaFT-VIIaMonocyteMonocyteFTFT

FTFT

FTFTFTFT

FTFT FTFT FTFT FTFT FTFT

CytokinesPro-inflammatoiresCytokinesPro-inflammatoires

ThrombineThrombine




FT-VIIaFT-VIIa

PlaquettePlaquette

AntithrombineAntithrombine

sR

ThrombineThrombine

GAGGAG

EndotheliocyteEndotheliocyte

Protéine CProtéine C

ThrThrPCPC

EPRCEPRC

ThrombomodulineThrombomoduline

EndotheliocyteEndotheliocyte

Dégrade Facteur VaDégrade Facteur VIIIa

Libération de t-PA

Dégrade Facteur VaDégrade Facteur VIIIa

Libération de t-PA

ThrombineThrombine




FT-VIIaFT-VIIa

PlaquettePlaquette

FibrineFibrine

Sepsis & coagulationLa faillite des systèmes régulateurs :Sepsis & coagulationLa faillite des systèmes régulateurs :

ATIII

Consommation

Synthèse diminuée(cytokines proinflammatoires)

Pertes extravasculaires

Protéolyse (élastase leucocytaire)

Dysfonction hépatique

… ?

ATIII

Consommation

Synthèse diminuée(cytokines proinflammatoires)


Protéolyse (élastase leucocytaire)

Dysfonction hépatique

… ?

Protéine C

Consommation

Synthèse diminuée


Défaut d’activation(cytokines proinflammatoires)

Protéine C

Consommation

Synthèse diminuée


Défaut d’activation(cytokines proinflammatoires)

ThrombineThrombine




FT-VIIaFT-VIIa

PlaquettePlaquette

FibrineFibrine

t-PAt-PA

FibrinolyseFibrinolyse

PAIPAI

AntifibrinolyseAntifibrinolyse

CytokinesPro-inflammatoiresCytokinesPro-inflammatoires

Sepsiset coagulation

Sepsiset coagulation

2- inhibition des systèmes anticoagulants naturels (AT, PC)

2- inhibition des systèmes anticoagulants naturels (AT, PC)

Fibrino- Fibrino- formationformationFibrino- Fibrino-

formationformation

3- Fibrinolyse inefficace (hyperactivité PAI-1)3- Fibrinolyse inefficace (hyperactivité PAI-1)

Thrombose Thrombose Microvasculaire?Microvasculaire?

Thrombose Thrombose Microvasculaire?Microvasculaire?

FTFT

FT-VIIaFT-VIIa

Xa-VaXa-Va

IXa-VIIIaIXa-VIIIa

1- Activation of coagulationFT-dépendante1- Activation of coagulationFT-dépendante

ThrombineThrombineThrombineThrombine

Cytokines pro-inflammatoiresCytokines pro-inflammatoires

Activation de la coagulation dans le sepsisActivation de la coagulation dans le sepsis

Controle Sepsis Sepsis sévèreChoc septique0

20

40

60

80F1 + 2, nmol/LFPA, ng/mLTAT, mg/L


20

40

60

80F1 + 2, nmol/LFPA, ng/mLTAT, mg/L

Mavrommatis AC et al, CCM 2000Mavrommatis AC et al, CCM 2000

Consommation des facteurs de coagulation dans le sepsisConsommation des facteurs de coagulation dans le sepsis


20

40

60

80

100

120FVII, %FX, %FV, %


20

40

60

80

100

120FVII, %FX, %FV, %

Mavrommatis AC et al, CCM 2000

Consommation des plaquettes et du fibrinogène dans le sepsisConsommation des plaquettes et du fibrinogène dans le sepsis

C Sepsis S.Sévère Choc0

100

200

300


100

200

300


1

2

3

4

5

6


1

2

3

4

5

6

Plaquettes (G/L)Plaquettes (G/L) Fibrinogène (g/L)Fibrinogène (g/L)

Mavrommatis AC et al, CCM 2000Mavrommatis AC et al, CCM 2000

Activation systémique de la coagulation dans la microcirculationActivation systémique de la coagulation dans la microcirculation

Coagulation IntraVasculaire Disséminée

Coagulation IntraVasculaire Disséminée

Comment les perturbations de la coagulation joueraient-elles un rôle dans l’évolution fatale ?Comment les perturbations de la coagulation joueraient-elles un rôle dans l’évolution fatale ?

FibrinoformationFibrinoformation

Intra-microvasculaireIntra-microvasculaire

FibrinoformationFibrinoformation

Intra-microvasculaireIntra-microvasculaire

ThromboseThromboseThromboseThrombose

Ischémie, hypoxieIschémie, hypoxieIschémie, hypoxieIschémie, hypoxie

Mort cellulaireMort cellulaireMort cellulaireMort cellulaire

Défaillance viscéraleDéfaillance viscéraleDéfaillance viscéraleDéfaillance viscérale

MORTMORTMORTMORT

??

Faust, S. N. et. al. N Engl J Med 2001

Méningococcémie

Coagulation, Inflammation et SepsisCoagulation, Inflammation et Sepsis

CT Esmon et al, Haematologica 1999CT Esmon et al, Haematologica 1999

CollapsusCollapsusCollapsusCollapsus

Défaillance viscéraleDéfaillance viscéraleDéfaillance viscéraleDéfaillance viscérale

ThromboseThromboseThromboseThrombose

IschémieIschémieIschémieIschémie

Radicaux oxydantsRadicaux oxydantsRadicaux oxydantsRadicaux oxydants MORTMORTMORTMORT

InflammationInflammation CoagulationCoagulation

InflammationInflammation





La Thrombine : Agoniste cellulaire multifonctionsLa Thrombine : Agoniste cellulaire multifonctionsLa Thrombine : Agoniste cellulaire multifonctionsLa Thrombine : Agoniste cellulaire multifonctions


PlaquettesPlaquettes

ProliférationProliférationMigration extravasculaireMigration extravasculaire

IL-6, IL-8IL-6, IL-8TNFaTNFaMol.adhésionMol.adhésion

PMNPMN

Fibroblastes Fibroblastes Cellules musculaires lissesCellules musculaires lisses

TM-PCTM-PC-PS-PS

TAFITAFINONO

Ly Ly

MonocytesMonocytes

ThrombineThrombineThrombineThrombine

PolynucléairesPolynucléaires

Antithrombin III stimulates prostacyclin Antithrombin III stimulates prostacyclin (PGI(PGI22) production by endothelial cells) production by endothelial cells

inhibits platelet aggregationinhibits platelet aggregation

PGIPGI22

VasodilatationVasodilatation

inhibits TNFinhibits TNF synthesis by monocytessynthesis by monocytes

inhibits reactive Oinhibits reactive O22 species speciesand elastase productionand elastase production

by granulocytesby granulocytesinhibits neutrophilinhibits neutrophil

adhesion to endotheliumadhesion to endothelium

Antithrombin inhibits nuclear factor B in human monocytes and vascular endothelial cellsAntithrombin inhibits nuclear factor B in human monocytes and vascular endothelial cells

AT receptor/

syndecan-4

GAG

AT receptor/

syndecan-4

GAG

LPSSignal transduction

cascadeSignal transduction

cascade

NFNFBBTranscription factorTranscription factor

mRNAmRNA

IL6IL6TFTF

IL6IL6

TFTF

RR

C. Oelschlager et al, Blood 2002C. Oelschlager et al, Blood 2002

Protéine CAgent anti-coagulant, anti-inflammatoire, anti-apoptotique

Protéine CAgent anti-coagulant, anti-inflammatoire, anti-apoptotique

PCaPCa TNFTransduction

du signalTransduction

du signal

NFNFBB

ICAM-1ICAM-1

E-selectinE-selectin

VCAM-1VCAM-1

FractalkineFractalkine

Protéines d’adhésionProtéines d’adhésion

Gènes pro-apoptotiquesGènes anti-apoptotiquesGènes pro-apoptotiquesGènes anti-apoptotiques

C. Endothéliale

Joyce DE et al, J Biol Chem 2001Joyce DE et al, J Biol Chem 2001

Les Modulateurs de la Coagulation dans le Sepsis SévèreLes Modulateurs de la Coagulation dans le Sepsis Sévère

Très bon marqueurs pronostiques

Les modèles expérimentaux de sepsis grave montrent une réduction de la mortalité en cas d‘administration d‘ATIII, de PCa, ou de TFPI

Les études cliniques de phase II suggèrent que les modulateurs de la coagulation (ATIII, PCa, TFPI) réduisent la mortalité dans le sepsis sévère




Initial ATIII level : Best laboratory predictorInitial ATIII level : Best laboratory predictorof death in patients with septic shockof death in patients with septic shock

108642002030405060708090100AT3 SAT3 NSDAYSATIII %*++108642002030405060708090100AT3 SAT3 NSDAYSATIII %*++

F. Fourrier et al, Chest 1992F. Fourrier et al, Chest 1992

SurvivantsSurvivantsSurvivantsSurvivants

MortsMortsMortsMorts

Efficacy of Antithrombin III Supplementation in Animal Models of Efficacy of Antithrombin III Supplementation in Animal Models of Fulminant Fulminant Escherichia coli Escherichia coli Endotoxemia or BacteremiaEndotoxemia or BacteremiaT.E. Emerson et al - Am J Med 1989; 87: 3B-25S T.E. Emerson et al - Am J Med 1989; 87: 3B-25S

Saline(n=124)

25 U/kg(n=20)

50 U/kg(n=45)

100 U/kg(n=20)

250 U/kg(n=124)

0

20

40

60

80

100

*Rats

Saline Low-dose ATIII High-dose ATIII0

20

40

60

80

100 Baboons

Saline(n=124)

25 U/kg(n=20)

50 U/kg(n=45)

100 U/kg(n=20)

250 U/kg(n=124)

0

20

40

60

80

100

*Rats

Saline Low-dose ATIII High-dose ATIII0

20

40

60

80

100 Baboons

0000

20202020

40404040

60606060

80808080

100100100100

0000 10101010 20202020 30303030

Survival (days)Survival (days)Survival (days)Survival (days)

Re

l. fr

equ

enc

y (%

)R

el.

fre

que

ncy

(%)

Re

l. fr

equ

enc

y (%

)R

el.

fre

que

ncy

(%) Antithrombin III (n=60)Antithrombin III (n=60)Antithrombin III (n=60)Antithrombin III (n=60)

Placebo (n=62)Placebo (n=62)Placebo (n=62)Placebo (n=62)

Antithrombin in severe sepsis : Antithrombin in severe sepsis : Meta-analysis of phase II trialsMeta-analysis of phase II trialsB. Eisele et al. B. Eisele et al. (Intensive Care Med 1998;24:663-72)(Intensive Care Med 1998;24:663-72)

Antithrombin in severe sepsis : Antithrombin in severe sepsis : Meta-analysis of phase II trialsMeta-analysis of phase II trialsB. Eisele et al. B. Eisele et al. (Intensive Care Med 1998;24:663-72)(Intensive Care Med 1998;24:663-72)

Les grandes études prospectives multicentriques randomisées en double insuLes grandes études prospectives multicentriques randomisées en double insu

20012001 PROWESSPROWESS

1690 patients1690 patients

Drotrécogine alfa (activée) Drotrécogine alfa (activée) analogue recombinant de la PCaanalogue recombinant de la PCa

20012001 KyberSeptKyberSept


AntithrombineAntithrombine

20032003 OPTIMISTOPTIMIST


Tifacogine Tifacogine

analogue recombinant du TFPIanalogue recombinant du TFPI

TFPITFPI

Efficacy and Safety of Tifacogin in Severe SepsisThe OPTIMIST Trial

E. Abraham et al. JAMA 2003

Survival(%)

Survival(%)

Placebo (n=1157)AT III (n=1157)

Time on study (days)Time on study (days)00 1010 2020 3030 4040 5050 6060 7070 8080 9090

p=0.45

JAMA 2001; 286: 1869-1878

00

2020

4040

6060

8080

100100

ATIIIKyberSeptSurvie globale à 90 j (en intention de traiter)

ATIIIKyberSeptSurvie globale à 90 j (en intention de traiter)

BL Warren et al, JAMA 2001BL Warren et al, JAMA 2001

Efficacy of recombinant Human Activated Protein C for Severe Sepsis (PROWESS)

24,7%

30,8%

Réduction absolue de mortalité : 6,1%

Réduction du risque relatif de décès : 19,4%

1 vie sauvée pour 16 patients traitésG Bernard et al, NEJM 2001

Mortalité

Changes in Median Plasma D-Dimer LevelsChanges in Median Plasma D-Dimer Levels

G Bernard et al, NEJM 2001

rhPCa : Une efficacité dépendante du risque

SM Banks et al, CCM 2003

n Organ dysfunctions

Reduction in mortality

n Organ dysfunctions

Reduction in mortality

1 2 3 4 5

-1 -5 -8 -8 -21%

1 2 3 4 5

-1 -5 -8 -8 -21%

PROWESS: analyse de sous-groupes Ely, Crit Care Med 2003;31:1:12-19

PROWESS: analyse de sous-groupes Ely, Crit Care Med 2003;31:1:12-19

Complications hémorragiques G. Bernard et al, CCM 2003,7:155-163Steingrub et al. Crit Care Med 2003; 30:A423

Complications hémorragiques G. Bernard et al, CCM 2003,7:155-163Steingrub et al. Crit Care Med 2003; 30:A423

Saignement intracrânien, ou mettant la vie en danger,3CGR 2j consécutifsSaignement intracrânien, ou mettant la vie en danger,3CGR 2j consécutifs

« serious bleeding »« serious bleeding »

PlaceboPlacebo 2,0 %2,0 %

Drotrecogine alphaDrotrecogine alpha 3,5 %3,5 % p = 0,06p = 0,06

Risque hémorragique et PCaRisque hémorragique et PCa

Limiter les procédures invasives avant/pendant

perfusion

Arrêt perfusion 2h avant et reprise 12h après procédure

invasives

Début de perfusion (1er jour)

Thrombopénie <30 000/mm3, INR > 2, TCA>2xN

Risque de saignement (polytrauma,…)

Méningite

Limiter les procédures invasives avant/pendant

perfusion

Arrêt perfusion 2h avant et reprise 12h après procédure

invasives

Début de perfusion (1er jour)

Thrombopénie <30 000/mm3, INR > 2, TCA>2xN

Risque de saignement (polytrauma,…)

Méningite

rhPCa : Efficacité dépendante de la gravité du sepsis, comme d’autres anti-inflammatoires …

PQ Eichaker, CCM 2003

Sous-groupes de PROWESSselon score APACHE

rhPCa

Pourquoi la PCa a « marché » et pas l’ATIII ?Pourquoi la PCa a « marché » et pas l’ATIII ?

1- Design de l’étude KYBERSEPT ?

2- Effet profibrinolytique de la PCa ?

3- Effet anti-apoptotique de la PCa ?

1- Design de l’étude KYBERSEPT ?

2- Effet profibrinolytique de la PCa ?

3- Effet anti-apoptotique de la PCa ?

Placebo (n=346)AT III (n=352)

Time on study (days)00 1010 2020 3030 4040 5050 6060 7070 8080 9090

Survival(%)

Survival(%)

p=0.03

JAMA 2001; 286: 1869-1878

00

2020

4040

6060

8080

100100

BL Warren et al, JAMA 2001BL Warren et al, JAMA 2001

ATIIIKyberSeptSurvie globale à 90 j (sans héparine)

ATIIIKyberSeptSurvie globale à 90 j (sans héparine)

Does heparin keeps antithrombin away from its cellular binding sites ?Does heparin keeps antithrombin away from its cellular binding sites ?

AT receptor/

syndecan-4

GAG

AT receptor/

syndecan-4

GAG

LPSSignal transduction

cascadeSignal transduction

cascade

NFNFBBTranscription factorTranscription factor

mRNAmRNA

IL6IL6TFTF

IL6IL6

TFTF

Circulating heparinCirculating heparin

Faust, S. N. et. al. N Engl J Med 2001

Biopsies de peau incubée avec un anticorps monclonal contre la

Thrombomoduline

Biopsies de peau incubée avec un anticorps monclonal contre le Récepteur

Endothélial à la Protéine C

Pourquoi la PCa a marchéet la PC pourrait ne pas marcher ?Pourquoi la PCa a marchéet la PC pourrait ne pas marcher ?

Dysfonction endothélialeDysfonction endothéliale

Expression altérée de la- Thrombomoduline- EPCR

Expression altérée de la- Thrombomoduline- EPCR

Absence d’activation de la PCAbsence d’activation de la PC

En résumé (1)En résumé (1)

Au cours du sepsis, il existe une activation systémique Au cours du sepsis, il existe une activation systémique de la coagulation dans la microcirculation de la coagulation dans la microcirculation

L’état pro-coagulant est entretenu par une inefficience L’état pro-coagulant est entretenu par une inefficience des systèmes anticoagulants endogènes et une des systèmes anticoagulants endogènes et une inhibition de la fibrinolyse. inhibition de la fibrinolyse.

L’endothélium acquiert des propriétés procoagulantes et L’endothélium acquiert des propriétés procoagulantes et antifibrinolytiques et/ou perd ses propriétés anti-antifibrinolytiques et/ou perd ses propriétés anti-coagulantes et pro-fibrinolytiques. coagulantes et pro-fibrinolytiques.

Le déséquilibre de la balance coagulo-lytique du sepsis Le déséquilibre de la balance coagulo-lytique du sepsis est induit par des médiateurs de la réaction immuno-est induit par des médiateurs de la réaction immuno-inflammatoireinflammatoire


L’abaissement des taux d’AT et de PC sont de bons L’abaissement des taux d’AT et de PC sont de bons marqueurs pronostiques à la phase initialemarqueurs pronostiques à la phase initiale

L’apport exogène d’inhibiteurs naturels de la coagulation L’apport exogène d’inhibiteurs naturels de la coagulation diminue la mortalité des modèles animauxdiminue la mortalité des modèles animaux


L’efficacité de la PCa recombinante a été démontrée chez L’efficacité de la PCa recombinante a été démontrée chez les malades présentant un risque important de décès. les malades présentant un risque important de décès. Les mécanismes ne sont pas identifiés avec certitudeLes mécanismes ne sont pas identifiés avec certitude

L’utilisation de la PCa recombinante est associée à une L’utilisation de la PCa recombinante est associée à une augmentation du risque hémorragique, particulièrement augmentation du risque hémorragique, particulièrement en cas de facteur favorisanten cas de facteur favorisant

Pas de démonstration d’un effet favorable de l’AT, Pas de démonstration d’un effet favorable de l’AT, notamment en cas de co-administration d’héparine, notamment en cas de co-administration d’héparine, mais effet bénéfique possible en l’absence d’héparinemais effet bénéfique possible en l’absence d’héparine

Hotchkiss, R. S. et. al. N Engl J Med 2003;348:138-150

Immunologic Response of Three Hypothetical Patients with Sepsis

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