BIOCHIMIE, 1985, 67, 929-947

Des structures simples aux potentialit6s pharmacologiques 61ev6es" les 13-carbolines*. Origines, synth6ses, propri6t6s biologiques.

Jean TORREILLES, Marie-Christine GUI~RIN et A l d o P R E V I E R O .

INSERM, Unitd 58, 60, rue de Navacelles 34100 Montpellier.

(Refu le 14-2-1985, accept~ apr~s rdvision le 26-6-1985).

R 6 s u m 6 - - Les fl-carbolines sont les produits de condensation du tryptophane ou des amines indoliques avec les alddhydes. Elles sont prdsentes dans de nombreuses plantes dont celles utilisdes pour leurs propridtds hallucinogdnes. Elles ont dgalement dtd ddceldes dans la fumde de cigarette.

Diverses fl-carbolines sont dgalement prdsentes dans les ftuides et les tissus des mammifdres : plasma, plaquettes, urine et il semble que certaines d'entre elles se forment dans le corps humain aprOs ingestion d'alcool.

La mise en dvidence au cours des derniOres anndes de nombreuses propridtds biologiques de ces composds : inhibition de la monoamine oxydase, liaison aux rdcepteurs des benzodiazdpines, propridtds comutagdnes et carcinogdnes, interactions avec les sites sdrotonergiques, a stimuld les travaux portant sur la synth~se des fl-carbolines h partir de ddrivds de l'indole. Nous avons analysd les mdthodes publides depuis 1975 et regroupd les principaux brevets traitant des propridtds pharmacologiques des fl-carbolines.

Mots-cl~s : p-carbolines / alcaloTdes harmala / hallucinog~nes 1 inhibiteurs de la monoamine oxydase / ligands du r6cepteur des benzodiaz6pines / s~rotonergiques / synthg~se / compos6s psychoactifs.

Summary - - We reviewed the origins, the synthetic pathways and the biological properties of fl-carbolines, the condensation products of tryptophan and indole alkylamines with aldehydes. They were found in many plants, some of which have been used as hallucinogens. They also occur as minor constituents in tobacco smoke.

In mammalian body, fl-carboline derivatives occur normally in plasma, platelets and urine, moreover it seems that some are formed in human body after alcohol intake.

Due to interesting biological effects described in recent years (inhibition of monoamine oxidase, binding to benzodiazepine receptors, comutagenic and carcinogenic properties, 5-hydroxy tryptamine uptake hlhibition), many attempts were made to prepare fl-carbolines starting from various indole derivatives.

We reviewed the published methods up to 1975 and summarized the main patents related with pharmacological properties of synthetic fl-carbolines.

Key-words : [3-carbolines / harmala alkaloids / hallucinogens / monoamine oxidase inhibitors / benzodiaze- pine receptor ligands / serotonergic drugs / synthesis / psychoactive coumpounds.

* 9H-pyrido [3,4-b]-indole.

930 J. Torreilles, M.-C. Gudrin et A. Prdviero

I. Introduction

Sous le terme general de I]-carbolines, ou de tryptolines, sont regroupes des composts tricycli- ques apparentes aux 3-amino-ethyl indoles et au tryptophane (Fig. 1) dont la presence dans les feuilles, graines ou racines de vegetaux a ete reconnue depuis longtemps [1,2]. Ce n'est que recemment, grace aux methodes d'analyse les plus sensibles: chromatographie en phase gazeuse couplee ~ la spectrographie de masse [3,4] ou spectroscopie laser de fluorescence [5] que des [3-carbolines ont ete mises en evidence dans les tissus et les fluides des animaux superieurs et de l'homme.

~ N H 2 ~ N ]J NH 2 H H

tryptomine tryptophone

N

hor rnQne I-M£THYL-~CARBOL I i'tE

3,4-dihydr ol-~r rnane 1,2,3,~t~t rahydro- I-M~THYL-3./|-D | HYDFO- ~Ot" m~ n e

~-CARBOL | NE 1-METHYL-I,2, ~,4-T£TRA- HYDRO~-CARBOL I NE

F I G . 1 . - - ParentE stntcturale entre le groupe des fl-carbo- lines, les atnines indoliques et le tryptophane.

II s'en est suivi un regain d'interEt pour la synthese et l'etude de ces composts, aussi nous a-t-il sembl6 interessant de regrouper et d'analy- ser les methodes d'obtention des ~-carbolines et leurs propdetes biologiques.

II. Sources naturelles

Les premieres 13-carbolines identifiees [6] ont ete extraites des plantes utilisees par les Indierts d'Amerique du Sud pour leurs effets hallucinog~- nes: harrnine (7-methoxy-harmane), harmaline (7-methoxy-3,4-dihydro-harmane), harmalol (7- hydroxy-3,4-dihydro-harmane).

Ce sont des psychotomimetiques qui provo- quent des hallucinations visuelles et auditives, une desorientation spaciale et temporelle avec impression de fuite rapide du temps, de flotte- ment dans l'espace [3] et sentiment de deperson- nalisation. Ces troubles s'accompagnent de ta- chycardie, hypothermie, mydriase, sudation, nau- sees, paresthesie des mains et des pieds.

A forte dose ils provoquent en outre des tremblements et des convulsions [8].

II.1. T~ssus V~GL~rAUX Chez les vegetaux on trouve, & c6te de I]-

carbolines simples : harrnine, harmaline [9, 10] ou eleagnine (t-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-la-carbo- line) [11] des alcaloYdes plus complexes tels que la yohimbine [12], l'ajmalicine [13], la vincamine [6] ou la fluorodaturine [I4]. Quelques-unes de ces structures sont regroupees dans le Tableau I. Une

TABLEAU I

Principaux alcaloTdex indoliques d structure fl-carbolines.

C H 3 C ~ N ~ N h .. r ~serpine

- - o

OCH 3 "OCH 3

cetoyobyrine

H " N yohirnbine H "" .~H2N

OH OCH3

corynontl~ine

ojmolicine yobyrine

Origine, synthdse, propridtds des fl-carbolines 931

revue exhaustive de ces alcaloides a 6t6 rrcem- ment publire par Allen et Homstedt [13].

II.2. T[ssus ANIMAUX

Dans les fluides et les tissus animaux par contre, seules semblent prSsentes ~ l'rtat endo- g~ne, des 13-carbolines simples [15] :

Beck et coll. [16] ont drcel6 0,73 nmole/24 h de 6-hydroxy-l-mrthyl-l,2,3,4-trtrahydro-l~-carboline dans rurine de rat et 0,18 nmole/24 h dans les frc~s; 11,1 pmoles/g dans les reins et 0,52 pmole/ml dans le plasma.

De la 5-mrthoxy-l,2,3,4-trtrahydro-l~-carboline a 6t6 mise en 6vidence dans les << arcatus nu- cleus)) de rat [5], dans la rrtine de lapin et de pigeon [17], dans les glandes pinrales de poulet [18]. Enfin Baker et Harrison [12] ont drcel6 la prrsence de 1,2,3,4-trtrahydro-I~-carboline et de 6-mrthoxy- 1,2,3,4-trtrahydro-~-carboline dans l'adr~nale de rat. Chez l'homme, Rommelspacher et coll. [19] ont observ~ l'~limination d'harmane dans les urines A raison de 9,72 mg/16 heures et la prrsence de 6-hydroxy-l,2,3,4-trtrahydro-I]- carboline dans les plaquettes sanguines (5,19 mg p o u r 10 9 plaquettes).

III. Origines m~taboliques

III.1. Txssus VI~GL:~TAOX

Une relation biog~n~tique entre le tryptophane et les alcaloides indoliques a ~t6 postulre depuis

rrlucidation de la structure de l'harmine. Les exprdences d'incorporation de tryptophane ou d'acide acrtique marqurs au ~4C ont confirm6 cette hypoth~se : le marqueur du tryptophane ne se retrouve, dans les alcalo'/des biosynthrtisrs qu'h un seul site (Fig. 2, voie A) tandis que les carbones ne drrivant pas du tryptophane pro- viennent de l'acrtate [20, 21,22].

Dans les alcaloi'des pentacycliques, les neuf ou dix carbones ne drrivant pas du tryptophane proviendraient pour la majeure partie de deux unitrs d'acide mrvalonique condensres en grra- niol (Fig. 2, voie B), ainsi par exemple les C-3 et C-4 du grraniol se retrouvent dans l'ajmalicine [23] cet alcaloide present dans les rubiaceaes 6tant un prbcurseur probable de la quinine.

111.2. Tlssus ET FLUIDES ANIMAUX

111.2.1. S o u r c e s e x o g O n e s

Les []-carbolines synthrtisres par les vrgrtaux peuvent ~tre introduites dans les organismes des mammifrres par l'alimentation. On en retrouve en effet dans les boissons et les aliments: Beck et coll. [24] ont identifi6 la 6-hydroxy-l-mr- thyl-l,2,3,4-trtrahydro-13-carboline dans la bi~re (de 18 h 427 nmoles/1), dans les fruits (de 0 ~t 1,8 nmoles/g) et dans les tomates (7 pmoles/g).

Bertoni et coll. [25] ont pu ~tablir une relation entre la teneur en ~l-carboline du fourrage et du foin utilis~s pour nourrir des vaches et les quanti- trs d'acide l-m~thyl-I]-carboline-3-carboxylique drcel~es dans leur lait.

A

H t ryptophane

HO" COzH

COzH ~ , . / 0 H B cclde mrva[on~qu i

] . /

J.. ").. 96ron~ol

~ tr ~lragmne H

* penfine

CH302C ~ - " ~

aj mal fcine

FIG. 2. -- M~tabolisme des alcaloMes de structure fl-carbolines.

932 J. Torreilles, M.-C. Gudrin et A. Prdviero

La preparation des aliments peut egalement conduire & la formation de 13-carbolines, en effet, Wakabayashi et coll. [26] & partir du tryptophane, de la leucine et de l'isoleucine, et Nishigata et coll. [27] & partir du gluten, de la caseine et d'albumine obtiennent par pyrolyse diverses 13-carbolines.

Le devenir des I]-carbolines exogenes dans les organismes des mammiferes n'a pas ete totale- ment elucide I28] cependant une excretion biliaire de sulfate et de glycuronide d'harmol a ete observee par Koster et coll. [29, 30] apres adminis- tration d'harmol & des rats.

111.2.2. S o u r c e s e n d o g d n e s

Si les apports par l'alimentation permettent, en partie, d'expliquer la presence de l~-carbolines dans des d6chets excretes par les mammiferes, il n'en est pas de m~me pour les I]-carbolines presentes dans les tissus nerveux, les plaquettes sanguines, les glandes surrenales etc.

De nombreuses 6quipes se sont orient6es vers

la recherche, dans ces tissus, de voies endogenes de synthese. Le systeme nerveux central etant fiche en amines indoliques, il semblait a priori vraisemblable de considerer que les 13-carbolines presentes se formaient in vivo selon les reactions du type de ceiles dites de Pictet-Spengler, [31] (voir chapitre suivant) qui procede par une con- densation d'une amine indolique et d'un alde- hyde. I1 fallait done decouvrir le m6tabolite g6nerateur d'aldehyde.

Wyatt et coll. [32], par incubation d'une pre- paration de cerveau humain, de tryptamine et d'acide 5-methyl-tetrahydrofolique ont mis en evidence la formation de 13-carboline tandis que presque simultanement Meller et coll. [33], Man- del et coll. [34] et Barchas et coll. [35] obtenaient des resultats analogues en partant de divers tissus d'especes differentes, de plusieurs amines indoli- ques et de l'acide 5-methyl-tetrahydrofolique.

Ces etudes in vitro semblent toutes designer cet acide comme etant le gen~rateur de l'aldehyde formique necessaire & la condensation de Pictet- Spengler.

OH H ,0 ~ O COOH ,N" ,~T" , "~-CH[NH/J~-NH-~H-CHT-CH2-COOH

NH2.~.~N I ~ N ~j H acide tetrahydrofolique (THF)

~ , ~ OH-CH 2-(~H-COOH serine s~rine hydroxym~thyt- NH 2

tronsf6rase H2N-CH2-COOH

H N s Nt*.methylene -

THF

NADP~

NADPH'" ~ , ,_

H N S, N'~-m6th6nyl -IHF

gtycocoUe

NADH NAD* CIH 3 \ . . , ,

r6 ductase _ "N / 2 H

N~-methyt-T HF

H C:O N'~-CHzN-- --H;c=o* T HF N - - 10

H N~.lormy[ -THF

transporteur du groupe /orm~le FIG. 3. -- Mdcanisme de liberation d'alddh)'de fonnique dans les tissus nen'eux.

Origine, synthEse, propridtds des fl-carbolines

L'acide serait d6grad6 par la 5-m6thyl-t6trahy- drofolate r6ductase en Ns-N~0-m~thyl~ne-t6trahy- drofolate pour conduire scion le m6canisme de la Figure 3 & la lib6ration d'ald6hyde formique. Ce sch6ma m6tabolique semble a priori confirmer la formation in vitro des 13-carbolines et pouvoir expliquer les r6sultats obtenus par Rommelspa- cher et coll. [36] qui observent que l'administration orale de 6-hydroxy-tryptamine, ~ des patients provoque l'apparition dans leurs urines de 6-hy- droxy-l,2,3,4-t6trahydro-l}-carboline cependant, il a 6t6 montr6 que dans les conditions physiologi- ques, la 5-m6thyl-t6trahydrofolate r~ductase fonc- tionne presque exclusivement dans le sens de la formation du 5-m~thyl-t~trahydrofolate. I1 est donc probable que cette enzyme ne participe pas

la biosynth~se des [3-carbolines, mais qu'il faut plut6t rechercher l'origine de l'ald6hyde n6ces- saire & la condensation des amines indoliques en ~-carbolines, soit dans une voie enzymatique directe mettant en jeu la s6rine hydroxym6thyl- transfbrase (Fig. 3) soit dans des voies indirectes lib(~rant dans le sang de l'ald6hyde acStique ou de l'ald6hyde formique, celles du catabolisme de l'6thanol par exemple [37, 38, 39].

IV. S y n t h e s e s

Les f3-carbolines ont fait l'objet d'un effort de synth~se important non seulement en raison de leur pr6sence dans les tissus v~gStaux et animaux, mais (~galement :~ cause de leurs potentialit6s pharmacologiques, aussi les travaux dans ce domaine sont-ils trSs nombreux.

Nous ne citerons, parmi les publications ant6- rieures ~ 1975 que les plus significatives pour laisser une plus large part aux articles post(~rieurs.

Pour la commodit6 de l'expos6, nous avons class6 les diverses m6thodes de synth~se en fonction de la nature des compos6s de d6part utilis6s.

A la fin du chapitre nous avons en outre regroup6 les m6thodes permettant de modifier l'6tat d'oxydation des diverses I~-carbolines syn- th6tis6es.

IV.I. 3-AMINO-E"THYL-INDOLES ET DI~RIVF~S

IV.I.I. Condensation avec un alddhyde, rdac- tion de Pictet-Spengler

Dans sa forme g6n6rale la r6action de Pictet- Spengler [40] est une condensation entre une et-aryl-6thyl-amine et un compost carbonyl6 avec

933

perte d'eau, conduisant, par l'interm6diaire d'une base de Schiff h une t6trahydroisoquinoline selon le sch6ma suivant :

,0

CH I R R

FIG. 4. -- Repr~semation schdmafique de la riaction de Pictet-Spengler.

Cette r6action a 6t~ tr6s largement utilis6e pour la pr(~paration de 1,2,3,4-t6trahydro-13-carbolines & partir des amines indoliques. Le Tableau II regroupe quelques unes des structures pr6par6es par cette vole.

Une 6tude r6cente de Ungemach et Cook [57] a confirm6 le m6canisme propos6 par Jackson et Smith [58] qui postule la formation d'un inter- m6diaire spiroindol6nique (Fig. 5).

H "-~ --~ H

H H ~'n H R /

~N~ H ,, ~ H H R H

FIG. 5. -- M~canisme de fomzation des 1.2,3,4-t~trahy- dro-fl-carbolines par rdaction de lh'ctet-Spengler.

La d6shydrog6nation des 1,2,3,4-t6trahydro-13- carbolines obtenues en l~-carbolines est rSalis6e ult6rieurement. Les diverses m6thodes utilis6es sont regroup6es & ia fin de ce chapitre. Parmi les articles g6n~raux consacr~s h l'~tude de la r6ac- tion de Pictet-Spengler il faut citer ceux de Abramovitch et coll. [59], de Whaley et coll. [40] et plus r6cemment ceux de Repke et coll. [60] et de Hudlicky et coll. [48] et les brevets cit6s dans le Tableau IV.

IV.I.2. N-acylation puis rdaction de Bischler-

Napieralski

II s'agit de la cyclisation, en pr6sence d'agent d6shydratant, de tryptamines acyl6es qui conduit &,la formation de 3,4-dihydro-I]-carbolines.

Les agents d6shydratants sont les acides forts, les esters polyphosphoriques, P20s ou POCI3 (Fig. 6).

9 3 4

C02He

H

H

H

C02Me

C02Me

H

C02He

C02Me

J. Torreilles, M.-C. Gu~rin et A. Pr#viero

ocylctmlne FIG. 6. - - R~action de Bischler-Napieralski. i 3 - c o r b o l i n e

H

Bz

Bz

Bz

H

-CH2Ph

H

-CH2Ph

TABLEAU II

Structures synth~tis~es par r~action de Pictet-Spengler.

H R 2

R 2 R~f~rences

-EtOCOCHzCH 3

-HC(OEt) 2 -Ph

°O-C6H50H

-CH(OH)CH20H

-CH(OEt) 2, -(CH2)2COEt,

"(CH2)2CO2H ,

"(CH2)2COzEt

-cyclohexyl

-C6H40H

-COMe

~ C02H

CH2Ph

-COzH

42

43

44

45

46

41

48

49

C02Me

CHzOHo C02Me,,

CHOHCH3, CHO

COCH 3

H, Me, Et, nPr

nBu, Eil2Ph

C02Me

C~N, t~Me2,0Me ,

el, CHzCH2 F, Et,CO2Me, °Pr,

-Bu,-CH2Ph

t Bz = benzoyl

H -Ph, -Indany|, -naphtyl

deut~ratlon en position |

H -Et

H H

-CHzC(SPh)2COzMe

"RzR 2 = d~riv6s splrannlques

50

52

51

53

54

55

- o( et ~-Ph 56

H 54

Origine, synth#se, propridtds des fl-carbolines 935

Les revues de Whaley et coll. [40] et de Wenkert et coll. [61] regroupent la plupart des travaux ant6deurs/~ 1960; r6cemment cette m6thode a 6t6 utilis6e par plusieurs auteurs, quelques unes des .rnol6cules pr~par6es sont r6unies dans le Ta- bleau III.

TABLEAU lI1 Structures synthdtisdes par rdaction de Bischler-Napie-

ralski.

Une r6action tr6s voisine des pr6c6dentes a 6t6 atilis6e r6cemment par Ishida et coll. [67] pour pr6parer diverses 3,4-dihydro-13-carbolines. I1 s'agit de la cyclod6sulfuration des thioamides en milieu non acide et en pr6sence d'un agent alkylant.

Ces auteurs ont montr6 que les d6riv6s N-al- kylthiocarbonyl d'esters du tryptophane condui- sent /l des acides l-alkyl-3,4-dihydro-I]-carbo- line-3-carboxyliques (Fig. 7).

H R 2

R 1 R 2

CHzCH2~HC6H 6 Me

-CH:CH2, -CH*CH-CH3, -CH:CH-C6H 6, -CH=CH-C6H3(HeO)2

-{CH2)2CO2~e

Compos~s d e u t ( r i ( s en position 1

H -C2H 5, CH3~

-~-NH-CH- ]

R, ~'1 Chalne peptldique

I

M e 0 2 C ~

- C H 2 " f ~

R~f~rences

62

63

64

51

65

IV.I.3. C-acylation du noyau indole en posi- tion 2

Cette m6thode met fi profit la r6activit6 de la position 2 des indoles substitu6s en 3 pour fixer une fonction acyl6e qui r6agit ult6rieurement avec la fonction amine de la chaine pour conduire (Fig. 8) A des 3,4-dihydro-l~-carbolines substitu6es en 1 [68].

IV.I.4. Formation et cyclisation d 'une fonct ion iminium

I1 s'agit de cr6er, au niveau de la fonction amine un groupement iminium en situation favo- rable pour l 'attaque 6lectrophile du noyau indole selon le sch6ma g~n6ral prSsent6 dans la Figure 9.

F l a . 9 . - - Cyclisation d'une fonction iminium en position 3.

Divers d6riv6s des 3-amino.6thyl-indoles ont 6t6 utilis6s.

a) Les indolyl-6thyl-N-isoquinolines dont la r6duction par les hydrures m6talliques a conduit au squelette pentacyclique de la yohimbine [69, 70] (Fig. 10).

• 1 I I I1 . ' NoBH~. I II II ?,

H ~ '~S R R F I G . 7 . - - Cyclod~sulfuration de N-alkyhhiocarbonyl tryptophane.

~ H C OOR 2

H

, ~ - - q r ~ ' ~ r c o o R ~ ,-r"~COOR

H CH 3 H CH 3 FIG. 8. - - Cyclisation du 2-acdtyl tr)ptophane.

936 J. Torreilles, AL-C. Gudrin et A. Prdviero

S=3. Me3C02C"

Flo. 10. - REduction d~ndolyl-dthyl pyridine.

b) Les N-&hyl-indolyl-succinimides qui con- duisent & des lactames par formation interm6- diaire de complexes de Vilsmeier en pr6sence d'halog6nures m6talliques [71] ou de POC13 [42, 72] puis r6duction (Fig. 11).

La conversion peut 6tre r6alis6e en une seule 6tape h patir de N-imidotryptamine soit par traitement dans l'6thanol & 0°C par NaBHa, HCI 2N [73] soit dans C6H6 h reflux en pr6sence de P2Ss [74]. Les rendements obtenus sont de l'ordre de 70 % 175, 76].

c) Les indolyl-6thyl-pip6ridines qui, par oxyda- tion & l'aide d'ac6tate mercurique permettent 6galement d'atteindre l'etat d 'oxydation n6ces- saire & la formation du groupe iminium [77,78] (Fig. 12).

d) Les acides e-amines tertiaires dont la d6carbonylafion peut conduire & des sels d'imi- nium reactifs [79] (Fig. 13).

IV. 1.5. Action d' imidazolidines

Par condensation directe (Fig. 14) de trypta- mine [80] ou de tryptophane [81] avec des imida- zolidines, Bieraeugel et coll. pr6parent des

1,2,3,4-t6trahydro-[t-carbolines substitu6es en 1. Les rendements obtenus sont de l 'ordre de 40 %.

C02H R

~ ' R 2

R R 1 R 2 H H H

CO2tee H H H CO21~,e N H H CO2Me

FIG. 13. -- D~earbonylation d'acides ct-aminEs tertiaires.

IV.l.6. Action de composds 1,3-dioxo; f o r m a - tion et rdarrangement d 'dnamines

Les compos6s 1,3-dioxo du type R - C O - C H 2 - C O - W se condensent avec les acides amin6s pour former des 6namines. Cette r6action est utilis6e en synth6se peptidique pour la protection des groupements amin6s. Le groupe protecteur peut 6tre 61imin6 par acidolyse douce. MacLaren [82] a montr6 que dans le cas particu- lier du tryptophane, l'aeidolyse conduit & la formation d 'une 1,2,3,4-t6trahydro-[t-carboline (Fig. 15) substitu6e en 1.

COR 2 FIG. 15. - - Condensation du tryptophane et de compos~s

1,3-dioxo.

POCI3~. Zn I t

FIG. 11. -- R(duction des complexes de Vilsmeier.

Hg(OA¢)2 ~ +

FIG. 12. -- Oxydation d'indolyl-dthyl pip&idine.

Me

H 2 Me-N....~R I H H R H R

FIG. 14. -- Condensation de la tr)'ptamine et d'imidazolines selon Birangel et coll. [81].

Origine, synthdse, propridtFs des fl-carbolines

IV.2. ACIDES I N D O L E - 2 C A R B O X Y L I Q U E S

IV.2.1. Rdduction par les hydrures mdtalliques [83, 841

Cette m6thode semble constituer une voie d'acces aux 13-carbolines substituees en 4.

~ - ~ C H - C N AILiH4 . ~

"N" ~C02EI H H H

R 1 = Ph, OC[C6H4, 3-pyridyl FIG. 16. -- Rdduction des acides indolyl-2-carboxyliques

substituds en 3.

937

IV.3. ACIDES PIPI~RIDONE CARBOXYLIQUES : SYN- THF.SE INDOLIQUE DE FISCHER

La conversion des arylhydrazones en indoles avec 61imination d'ammoniac (synth6se de Fi- scher) permet d'atteindre, h partir d'acides pip6- ridone-carboxyliques simples des 1,2,3,4-t6trahy- dro-13-carbolines par formation de sels de diazo- nium, d6carboxylation en ph6nylhydrazones puis cyclisation par traitement & l'acide formique, l'6thanol chlorhydrique ou l'acide polyphospho- rique (Fig. 18)

Cette m6thode a 6t6 largement utilis6 pour la synth6se du squelette pentacyclique de la yohim- bine [87] et plus r6cemment pour la pr6paration de compos6s deut~d6s [51].

IV.2.2. Rdaction de Belgaonkar-Usgaonkar [85, 86]

Acc~s au 1,2-dihydro-I~-carbolines par forma- tion interm6diaire de pyranoindoles (Fig. 17).

IV.4. INDOLE : RI~ARRANOEMENT D'UNE BASE DE MANNICH

La double liaison C = N et la charge positive port6e par l'atome d'azote dans les bases de Mannich permettent une fonctionnalisation de la

A c

H O Ac20 / °

pyridinJ 0 C

Ac20 100*C --

pyridine

CO2H

~ CHzCOzH 1_ DMF/POCl 30*C ~ ~ e

CO2H 2_ POCI 3 100"C H H 0

FIG. l? . - - Rdaction de Belgaonkar-Usgaonkar.

H 0 FI~. 18. -- SymhOse indolique de Fischer.

H " R . RR R".NH • =O 4 F~)NH-CH2OH - " ~.~I=CH2o H 20

H H FIG. 19. - - Fonctionnalisation de la position 3 de l'indole.

938 J. Torreilles, M.-C. Gudrin et A. Prdviero

position 3 du noyau indole par attaque 61ectro- phile (Fig. 19).

Utilisant l'ac6tal du N-m6thylamino-ac6tald6- hyde (R '= Me, R = - CH2-CH(OMe)z) , Curness et coll. [88] obtiennent par traitement ~t l'acide chlorhyddque et hydrog6nolyse la cyclisation de l'indole 3 substitu6 en N-m6thyl-l,2,3,4-t6trahy- dro-I~-carboline (Fig. 20).

[ ~ T N ~ C H2-NMe- C H2-C H -(OM e) 2

H

1,2,3,4-t6trahydro-13-carbolines il est donc n6ces- saire d'oxyder ces composts pour atteindre les I~-carbolines aromatiques correspondantes.

Diverses m6thodes ont 6t6 utilis6es; les 3,4-di- hydro-13-carbolines peuvent ~tre oxyd6es soit par voie catalytique h l'aide du chloro-tris-(triph6nyl- phosphine) rhodium [91], soit par des agents oxydants tels que KMnO4 [92] soit par SOC12 [93],

H~ [ r - N M~] OH

FIG. 20. -- R~arrangement d'une base de Mannich.

IV.5. INDOLE-3-ALDI~HYDE : DI~COMPOSITION THERMIQUE D'AZI DO-ACRYLATES

Par condensation du 2-m6thyl indole 3-ald~- hyde et de l'azide de l'ester acrylique, Moody et coll. [89] pr~parent un azido acrylate qui, reflux dans le dichlorobenz~ne se cyclise en 1-m6thyl-3-carboxy6thyl-13-carboline (Fig. 21).

COOEr

~ CH=C-N 3

Et MeOHzC

~ COOEt

F|o. 21. -- R~arrangement du 2-mdthyl-indole-3-azido-acry- late scion Moody et coll. [891.

IV.6. RI~ARRANGEMENT DE DIPRI~NYL-PYRRO- LOINDOLES

Nakagawa et coll. [90] ont mis en 6vidence le r6arrangement dans l'acide trifluoroac6tique du 3,8-dipr6nyl-pyrroloindole en 1,2,3,4-t6trahy- dro-13-carboline selon la Figure 22.

OH

OOMe

FI~3. 22. -- R~arrangement de dipr~nyl-pyrroloindoles.

V. Modif icat ion de l '6tat d 'oxydat ion des ~-carbolines

La plupart des voies de synth6se permettant d'atteindre la structure 13-carboline aboutissent soit ~t des 3,4-dihydro-~.carbolines soit ~ des

soit encore par traitement basique. Previero et coll. [94] ont montr6 que s'il s'agit d 'un d6riv6 carboxyl6 en 3 il y a formation d 'un carbanion interm6diaire.

Les 1,2,3,4-t6trahydro-I~-carbolines peuvent 6tre transform6es en 3,4-dihydro-13-carbolines par un oxydant dans le diph6nyl s61enium bis trifluo- roac6tate [95] ou en I~-carbolines par des oxydants plus forts tels que SeO2 [96, 97], le chloranil [47] ou les dichloro-dicyanoquinones [98, 99].

Des oxydations 61ectrochimiques ont 6gale- ment conduit aux [3-carbolines aromatiques mais les rendements sont faibles en raison principale- merit de la formation de dim6res [100, 101].

VI. Effets biochimiques des fl-carbolines

Les 13-carbolines extraites des v6g6taux ont 6t6 utilis6es tr~s t6t en th6rapeutique, ainsi Beringer [102, 103] en 1928 a 6tudi6 les effets cliniques de l'harmine et utilise cette I~-carboline sous le nom de Banist6rine pour diminuer la dgidit6 muscu- laire dans la maladie de Parkinson.

L'identification r6cente de quelques d6dv6s des I~-carbolines dans le corps humain a stimul6 les 6tudes consacr6es aux effets de ces compos6s et h leur r61e physiologique et physiopathologi- que.

Peu d'exp6rimentations sur l 'homme [7, 104] ont 6t6 r6alis6es mais les effets biochimiques et pharmacologiques de diverses I~-carbolines ont 6t6 largement 6tudi6s sur les animaux in vitro et in vivo et plusieurs articles g6n6raux ont r6cem- ment 6t6 consacr6s aux diff6rents aspects de.ces 6tudes [105-110] et nous ne donnerons ici qu'un bref aperqu des principaux effets biochimiques observ6s.

Origine, synth$se, propridtds des fl-carbolines 939

VI.l. INHIBITION D'ENZYMES

Les IB-carbolines sont des inhibiteurs des monoamines oxydases (EC.1.2.3.4 MAO) et les premiers travaux dans ce domaine ont ~t6 r~alis~s par Udenfriend et coll. [111]. Une analyse des articles parus jusqu'en 1970 a 6t~ publi6e par Ho [112, 113]. Depuis lors, la biochimie de la MAO a beaucoup progress~ et il a 6t6 montr8 que de grandes diff6rences de comportement existent entre la MAO de cerveau et celle clu foie [114, 115]. Ainsi le ICs0 de l'harmaline est de l'ordre de 10-~M dans le cerveau alors qu'il n'est que de I0-6M dans le foie.

En outre, il faut distinguer les 13.carbolines <~ aromatiques >> (harmine et harmaline) dont l 'administration syst6matique provoque une aug- mentation de la teneur du cerveau en s6rotonine, en nor6pin6phrine et en dopamine, des 13-carbo- lines ~ satur6es >> 1,2,3,4-t6trahydro-I~-carboline et 6-m6thyl-l,2,3,4-t6trahydro-lB-carboline dont l'ef- let est plus s61ectif puisqu'il n'augmente que la concentration en s6rotonine (5HT) [114,116]. Thomas et coll. [117] d 'une part, Martin et coll. [118] d'autre part ont pu relier la structure 61ec- tronique de diverses 13-carbolines ~ leurs effets inhibiteurs de la MAO du cerveau in vitro en utilisant la tryptamine comme substrat. Un mo- dule d'interaction a 6t6 propos6 clans lequel les molScules des inhibiteurs comme celles des substrats sont li6es au site enzymatique par deux sortes de liaisons : l 'un met en jeu le doublet libre de razote (pyridinique pour les 13-carbolines et amin6 pour les substrats) et l'autre est due h une interaction des 61ectrons du fragment indolique commun aux inhibiteurs et aux substrats et l'en- zyme.

Les effets des 13-carbolines sur l'activit6 de diverses enzymes ont 6galement 6t6 6tudiSs, ces compos6s sont sans action sur la dopamine-13- hydroxylase (EC.1.14.17.1), la tyrosine hydroxy- lase (EC.1.14.16.2) et la dopamine d6carboxylase (EC.4.1.1.26) [118] par contre elles inhibent ~ des concentrations relativement faibles (IC50= 10-SM) la cholinest6rase (EC.3.1.1.7) [119] et la N-ac6tyltransf6rase (EC.2.3.1.35) [120].

VI.2. FIXATION AUX Ri~CEPTEURS DES BENZODIA- ZI~PINES

La d6eouverte, dans le syst6me nerveux central des mammif~res, des r6cepteurs des benzodiaz6- pines [121, 122] a conduit, par analogie avec les endorphines, ligands des r6cepteurs opiac6s, rechercher la pr6sence d'un ligand endog~ne.

La d6couverte d 'un ligand potentiel isol6 des urines humaines appel6 substance y [123] pr6- sentant une affinit6 consid6rable ( K i = l nM) pour les r6cepteurs des benzodioaz6pines a con- duit Braestrup [124] ~t consid6rer que cette subs- tance Y ou un compos6 voisin pouvait ~tre le ligand endog6ne recherch6. En fait il a 6t6 montr6 par Squires [125] que la substance Y identifi6e comme 6tant la 3-carb6thoxy-I]-earboline se forme en quantit6s importantes h partir de plusieurs prot6ines contenant du tryptophane lorsque cel- les-ci sont extraites selon le proc6d6 utilis6 pour isoler la substance ?. I1 semble done que la substance soit un artefact de purification. Cepen- dant la d6couverte de ses propri6t6s a montr8 que les 13-carbolines sont des produits particuli6re- ment actifs et qu'ils sont antagonistes des propd6- t6s anticonvulsivantes, anxiolytiques des benzo- diaz6pines. Ce domaine a 6t6 tr6s activement 6tudi6 au tours de ces demi6res ann6es et plu- sieurs revues tr6s document6es ont 6t6 rScemment publi6es [105, 107, 108].

Darts l'6tat actueI des recherches il semble qu'il y ait une bonne corr61ation entre l'affinit6 des l~-carbolines (endogSnes ou synth6tiques) pour les r6cepteurs des benzodiaz6piques et leur effet convulsivant [126, 127]. Scion Rommelspacher [110] dans l'hypoth6se off le ligand endog~ne des r6cepteurs serait une 13-carboline, ce serait un activacteur et les benzodiazSpines seraient des antagonistes des effets de ce ligand. Une telle [3-carboline devrait 8tre totalement aromatique, sans substituant en position 1 et porter une cha~ne lat6rale ou un cycle en position 3 ou 4.

Toutefois, O'Brien et coll. [128] ont montr6 que certaines dihydro-13:carbolines se lient aux r6cep- teurs des benzodiaz6pines du cerveau de rat avec des affinit6s comparables h celles observSes avee les 13-carbolines.

VI.3. INTERACTIONS AVEC LES NEUROTRANSMET- TEURS

Les 13-carbolines 6tant des inhibiteurs de la monoamine oxydase, il est normal qu'elles aient des effets in vivo au niveau des neurotransmet- teurs amin6s; cependant ce type d'interaction n'est certainement pas le seul actif en effet Davis et coll. [129] ont montr6 que la l-6thoxy-carbo- nylm6thyl- 1,2,3,4-t6trahydro-13-carboline aug- mente le taux de s6rotonine du cerveau de souris sans alt6i-er les concentrations de noradr6naline ou de dopamine et sans inhiber la MAO.

Des interactions directes entre les sites s6roto- ninergiques et les 13-carbolines semblent done

940 J. Torreilles, M.-C. Gudrin et A . Prdviero

CAT ECHOLAMINES

H H2 C H 3 HO H CH 3

Dopamine Sotsolinot

• H20

AMINES INDOLIQUES

HO ~ ~ " ) N H 2 .

H

S~r o'tonine

H H ~.C = 0 ..___~ H ÷ H20

H

6-hydr oxy-l,2,3,4-t @fro- hydro-B-car bo|ine

H H CH 3

Tryptamine El~ognine

Flt3. 23. -- Comparaison entre la condensation in vivo de la dopamine arec les alddhydes et cettes des amines indoliques observ~es in vitro.

intervenir 6galement [130, 131]. La mise en 6vi- dence par Holtz et coll. [132, 133] de la formation in vivo de d6dv6s de condensation de la dopamine et de divers m6tabolites ald6hydiques (Fig. 23) pourrait fournir une interpr6tation biochimique la pr6sence des [3-carbolines endog~nes.

En effet, comme les cat6cholamines (dopamine et adr6naline), les amines indoliques (tryptamine et s6rotonine)jouent un r61e essentiel dans la transmission de l'inforrnation au niveau de la synapse et les structures, comme les r6activit6s chimiques de ces groupes de compos6s pr6sentent de grandes analogies ainsi au salsolinol issu de la dopamine pourrait correspondre la 6-hy- droxy-l,2,3,4-t6trahydro-I~-carboline issue de la s6rotonine.

Les amines indoliques pourraient donner nais- sance ~ des !~-carbolines affectant le syst6me des neuro-transmetteurs s6rotonergiques aussi bien au niveau de la captation-incorporation, [17, 134] de la lib6ration [135, 136], du stockage [137] et de la synth~se des amines neuronales qu'au niveau de leur liaison aux r6cepteurs [138].

VI.4. EFFETS MUTAG/~NES ET CARCINOGI~NES'

Des [~-carbolines telles que l'harmane ou le norharmane se forment lors de la combustion de

substances v6g6tales ou animales. On les retrouve dans la fum6e de cigarette h raison de 11,2 lag de norharmane et 3,6tag d'harmane par cigarette [139] et 6galement dans les goudrons de pyrolyse de prot6ines m6me si celles-ci ne contiennent pas de tryptophane [140-142].

Sugimura et coll. [143] ont montr6 que le norharmane est comutag~ne avec l'aniline, le nitrosobenz~ne et la 3-aminopyridine, les tests 6tant effectu6s avec Salmonella-typhimurium TA 98 (en pr6sence du syst6me m6tabolisant $9); cependant que Riebe et coll. [144], reprenant les 6tudes pr6c6dentes ont 6tabli que les effets de l'harmane et du norharmane sur les propri6t6s mutag~nes du benzopyr~ne d6pendent du syst6me m6tabolisant utilis& Plus r6cemment, Tada et coll. [145] ont observ6 la pr6sence, ~t c6t6 de l'harmane et du norharmane, des d6riv6s 3-amin6s de la ~-carboline et de la I-m6thyl-I]-carboline dans les pyrolysats de cas6ine. Ces deux compos6s sont connus pour 6tre des effecteurs de l'induction d'6ehanges de chromatides appari6s dans les lymphoblasto'/des humains [146].

Des interactions directes des 13-carbolines avec le DNA ont 6galement 6t6 mises en 6vidence in vitro par Hayashi et coll. [147] qui ont observ6 que le DNA provoque l'extinction de la fluores- cence de l'harmane et du norharmane et par

TABLEAU IV Principaux brevets portant sur les propridt6s pharmacologiques des fl-carbolines.

COMPOSE

0

RI = R / H 2 _ _ CH2 RI H

R2 N\CH2~ CH2~H2

P R O P R I E T E S

Synth~se

Acide 6-methoxy-l-m~thyl 9H-pyrldo 3-4-b Indole-3-carboxylique.

H 3 O C ~ C O O R

H CH 3

R = M, alky] Ci A C 4 liaison simple ou double . . . .

~ COOR 3

, N~y

R ],R 2, ~3 = alkyl Inf~rieur alkyl Inf~rieuro ph~nyl alkyl inf~rieur, acylaliph~tique inf(rieur.

~ COOH

NO

R

R-H...

~ COORI

Z

R] = r~stdu e s t e r

R 2 - alkyl Y - alkyl~ne Inf(rieur Z = aralkyi

R 8

R6. ~ m ~ R4

R 1

R ~ R 4

R 4 = carboxy, alcoxycarbonyl...

A n t i i n f l a m m a t o i r e s anorexig~nes Sedatifs

Agents neurotropes inter~Ediaires

Inhibiteur de l a pepslne hypocholest~rol~mique antiinflammatoire anti~ulc~rogEne

Antiarythmique

Pesticides Effets sur la pression sanguine Produits pharmaceutiques inter~n~- d|alres

REFERENCE DU BREVET

Brevet EUROPE 30.254 D~pos~ le 23 AoOt 1980 N ° 80105019.6 Publi~ le 17 Juin 1981 (priorit~ Danemark du 29 AoQt 1979, N ° 00362Z, du 29 F~vr. 1980, N ° 000.889, Allemagne F~d~rale du 22 Avril 1980 N ° 15816, du 20 Juin 1980 N ° 023567)

SCHERIRG FERROSA~ (]0 Inventeurs dont Braestrup C.)

Brevet USA 3.202.667 D~pos~ le 6 Nov. 1963 N ° 321.804 Publi~ le 24 AoOt 1965 UPJOHN CO

Brevet JAPON 67-25.674 D~pos~ le IO F~vr. ]965 N ° 7660/65 Publi~ le 7 O~c. 1967 TAIIABE SEIYAKU

Brevet ALLEMAG~E FEDERALE 1,445.5 D~pos~ le 29 Janv. 1964 N ° P 14 .45 .519.7 Publi~ l e 16 Janv. 1969 BOEHRINGER SOHN

Brevet JAPON 72.43956 D~pos~ le 16 Sept. 1968 N ° 066.666 Publi~ le 7 Nov. 1972 TAI~ABE 5EIYAKU

Brevet USA 3.476.764 D~pos~ le 4 D~c. 1967 N ° 687.480 Pub]i~ ]e 4 Nov. 1969 (Continuation-in-part du d~p6t du 9 Nov. 1967 N ° 681.897) 8EARLE & CO

Zl Z2 ~ ~ - / ~ R I

Z I a Z 4 = H ou bten Z 1 et Z 2 alnsi que Z 3 et Z a peuvent repr(.~senter ensemble une liaison suppl ~entaire. X=O R I = H, reste dialkylamino-alkyl Inf(r ieur.

R2--CO--X--CHR~S--R )

R 2 = £ -carbolinyl.. .

X = O, NR5..: R 5 = N, alkyl in f ( r ieur . . .

~ OY Rs--S'-(CRBR4)n--CR1 X X ( ' ~ R 7

Preparation des analogues ~ -carboline. Pr6paration de la Z - (3'-ac~tylthio-2'- m~thyl-propanolyl) - 1 - ph~nyl - 3 - carbo~withoxy - I , 2, 3, 4 - t~trahydro-B carboline. Produit de d(part ; I - ph~nyl 3 - carb~thoxy - l, Z, 3, 4 - t~trahydro- ~- carboli~. 2 - (3' - ac(tyl~io-2S~ylpropanoyl)-6 - fluoro-l, 2, 3, 4-t~trahydro- B -carboline. 3-acide carboxylioue et 2-(3~mrcaptJ) ....

OMe

Me 0

B = substituant mnnovalent ; m - O, I , 2 ; R 1 - N, Me, Et, Pr, Bu

o•XR (cH2j 3 coz~e

X = liaison, Cl.calkyl~ne I R = H C~ ~ cycloa~ky~l, Ph, OH, alkoxycarbonyl,

alka~5)l}

TABLEAU IV (suite)

Interm~diaires de synth~se de m~dicaments

Forn~s "Pro-Drugs" d'agents biolo- giques soufr~s utiles comme agents th~rapeutiques ayant une biodisponi- b i l i t~ in vivo accrue.

Antihypertenseurs puissants

Synth~se

Anti-inflammatoires Antithrombotiques Analgesique PsychotFope@

Antianoxique

Brevet FRANCE 1825 M D~pos~ le 16 Avril 1962 N ° 894.618 PubliE le 17 Juin 1963 (pr lor i t~ USA du 18 danv. 1962 N ° 83.390. Brevet T~Suitant de la division de )a demande brevet d'invention N ° 885.11 du 17 Janv. 19621 J.R. GEIGY

Brevet Europe 38.541 D6pos~ le 16 Avril 1981 N ° BI.I02940.4 Public le 28 Oct. 1981 (pr ior i t~ USA du 21 Avrll 1981 No 141.9811 MERCK & CO

Brevet EUROPE 39.804 D6posE le 23 Avri l 1981 N ° B1.103072.5 Publi6 le 18 Nov. 1981 USV PHAR.kIACEI.~[IC~J. CORP

Kametanl, Tetsuhary (Sendal Meterocyclic Chemical Research Foundation) dpn. Kokai Tokkyo Koho 78,147,096 (CI. C07D471/14), 21D~c 1978, Appl. 77/60,433, 26 tlai 1977.

Wakabayashi, Toshio ; Watanabe, Kenzo

I Teij in Ltd.) dpn. Kokai Tokkyo Koho 9,135,797 (Cl. C07D471/04). 22 OcL 1979

Appl. 78/43,329, 14 Avr. 1978.

Sato, Yasuhido ) Hizoguchi, Tonishiqe ; Kudo Yukistsuka Ishida, Ryuchi (Vanabe 5elyaku Co.~ Ltd.) Ger. ~ffen. Z,946,212 (Cl. C07D471/16) 12 Jun 1980, Brit. Appl. 78/45.665, 28 No~ 1978 ; 97 pp. T)

TABLEAU IV (suite}

Z-(3,4~5-tri=~thoxybenzyl)-=l,2,3,4- t~trahydro-B-carboline, et l-(6,7- dim~thoxy-3-phthal idol ],2,3,4-t~trahydro- 2-m~thyl-B-carbolJne,

B-Carbollne derivs. (I;R = H,C i 6 alkyl, aryl, aralkyl, halo, OzN;R I " R~ Cl_ 6 alkyl, aryl, aralkyl; R~, R_ = H, alkyl, acyl, aroyi, etc.; R 4 -~H, j CI_ 6 alkyl, R3~4 = a]kyl~r~contg, optional hetero atom)

R ~ ~ N R ) R ¢

~ COzR

Ar

Ar = Ph substitu~ Indanyl ou naphtyi (R = H ou Me)

C02R 1

H R2

R - H, MeO, F ; R I = H, Me; R 2 = COzH,CO2Me

~ ZR

ZlR 2

(R - H, Ph, C 3 6 cycloalkyl , alkoxycarbony], alkoxy, acyl; - R I = H, alkyl; R 2 = H, Ph, aikoxycarbonyl, alkoxy, diaikylamino, t~trahyd~pyran-2- yloxy, OH, C02H; Z -Ilalso~l. 5 alkyl~ne,

C2_ 5 alkenyl~ne ; Z I =lldson CI_ 5 alkyl~ne)

R X

CR 3

H

R = H, F, Br, iodo, NOziCN, Me, CF 3, SHe, amino substttuE ou non, acyl,

P(O) (OR4) 2 (R 4 = a l l y l ) , I-alkynyl substitu~" ou non, alkoxycarbonyl, a lky l th io , a lky lsu l fonyl , sulfamoyl

substitu~ ou non ; Rj = H, alkyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, aralkyl ;

x . , 2, NOR s (R s . H, alkyl, aryl,

aralkyl), CHCOzR 6 (R 6 = H, alkyl), hydrazono substttu~ ou non, imino substltu~ ou non ; R 3 = H, alkoxy substltu~ ou non, aralkoxy, alkyl,

aryl, ou cycloalkyl ; R3X co~ partie d'un h~t~rocycle .

Act ivt t~ relaxante des muscles l isses

Synth~se

Traitement de la d(pression

Antihypertenseur diminue la presslon sanguine

Antlanoxique et emp~che la formation de parasites de lipides

Antlconvulsant Antta~ressif Anxiolytique Tranqui|isant

Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd. Jpn. Kokal Tokkyo Koho 81 45,459 (61. C07D217/20), 25 Avr.lgB1, App1. 79/121,531, 20 Sep. lg7g, 5 pp.

Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd. Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 82 28,087 (81. C07D471/04), 15 F~v.1982, App1.80/{03,055, 29 ju i l le t 1980; 8 pp.

Payne, Alan O.; Aylott, Michael V. ; Moore, Oinlnie L.; Yokley, Edward M. (Dow Chemical Co.) U.S. US 4,336,260 (CI. 424-266; A61](31/44), 22 Juin lgB2~S Appl. 858,593, 08 D~c.lg17; 5 pp. Cont-in-part of U.S. Set. No. 858,593, abandonn6.

Van Dyke, John W., JR.; Kurchacova, Elva (Miles Laboratories, Inc.) U.S. US 4,291,039 (CI.424-256;C07D48//14) 22 Se~ 1981, Appl. 1/6,407,08 AoOt 1980; 5 pp.

Sato, Yasuhika; Mizoguchi, Tomlshige, Kudo, Yukitsuka; Ishida, Ryuichi (Tanabe Seiyaku Co.,Ltd.) Brit. UK Pat.Appl. GB 2,866,818

1. C07D471/16). 15 Jui l let 1981, GB Aopl. /233, 04 Jan ~980, 41 pp.

Neef, Guenter; Eder, Ulrich; 5chmiechen, Ralph; Moth, Andreas; Rathz, Dieter; Seldelmann, Dieter; Kehr, Wolfgang; Palenschat, Dieter, Braestrup, Claus Thyco; et aI. (Schering A.-G) Eur. Pat. Appl. EP 54,607 (Cl. 607D471/04), 23 Juln 1982, DE Appl. 3,048,318, 17 Dec 1980; 90 pp.

944 Origine, synth~se, propri(t~s des fl-carbolines

Duportail [148] dans une 6tude par dichro'fsme lin6aire et circulaire des interactions entre l'har- mine ou l'harmaline et du DNA de thymus de veau. Enfin Beljansky et coll. [149] rapportent que certains alcalo~des naturels de la famille des [3-carbolines (semp6virine, serpentine) inhibent pr6f6rentiellement in vitro l'activit6 matricelle du DNA natif issu de tissus canc6reux.

A notre connaissance ces travaux sont les seuls qui mentionnent l'existence d'une inhibition s6- lective de la synth~se des DNA canc6reux par des ~-carbolines.

VII. Perspectives et conclusion

Les 6tudes physiologiques et l'exp6rimentation clinique confirment les r6sultats biochimiques.

Les [~-carbolines pr6sentent une forte affinit6 pour les sites de liaison des benzodiaz6pines dans les membranes neuronales : une bonne corr61a- tion est observ6e entre leurs effets convulsivants et leurs affinit6s pour ces sites [150-153]. Comme les d6riv6s de la ph6nothiazine, les l~-carbolines ont un effet antidopaminergique : elles agissent sur l'activit6 motrice et induisent des hypokin6sies et des tremblements [110, 154].

Inhibitrices de la monoamine oxydase, certai- nes [~-carbolines (r6serpine) inhibent le catabo- lisme des amines biog6niques [155], d'autres comme le t6trahydronorharrnane inhibent, fi fai- ble concentration (10 -7 mole/l) la lib6ration de la s6rotonine au niveau de la fente synaptique [156, 157]: eomme les thymoanaleptiques, elles peuvent provoquer des comportements agressifs et des hallucinations [158].

Enfin il a 6t6 montr6 que les 13-carbolines peuvent provoquer chez l 'homme des sympt6mes voisins de ceux observ6s lors d'intoxieations alcooliques [159, 160], or les modifications m6ta- boliques qu'accompagnent l'ingestion d'alcool 6thylique dans l'organisme pourraient favoriser la condensation d'ac6tald6hyde et de tryptamine en harmane et cette fl-carboline serait alors ~t l'ori- gine de certaines modifications du comportement cons6cutives b. l'ingestion d'alcool.

Les O-carbolines constituent done un groupe de substances poss6dant un tr6s large spectre d'acti- vit6s pharmacologiques potentielles et bien que leur r61e dans les processus physiologiques et pathologiques soit encore mal 61ueid~, elles ont donn6 lieu ~ de nombreuses prises de brevets portant ~ la lois sur leurs m6thodes de pr6para-

tion et sur leurs propri6t6s pharmacologiques. Le Tableau IV regroupe quelques uns de ces brevets.

De effets pharmacologiques vari6s ont 6t6 mis en 6vidence mais la toxicit6 [161] et les effets secondaires des [3-carbolines ont limit6 consid6ra- blement leur utilisation en th6rapeutique, ainsi l 'harmine qui avait 6t6 administr6e par vole sous cutan6e ~t la dose de 2 ~ 3 mg par jour dans le traitement de la maladie de Parkinson a 6t6 abandonn6e en raison des tachycardie, sudation, hyperthermie et hypertension qu'elle provoque, tandis que la r6serpine utilis6e dans le traitement de l'hypertension art6rielle aux doses de 0,1 1 mg par jour per os provoque sudation, diarrh6e et hyperchlorhydrie gastrique.

Dans l'6tat actuel des connaissances, les [~- carbolines apparaissent comme une famille de compos6s homog6nes d'un point de rue chimique et dont les potentialit6s pharmaeologiques sont tr~s larges.

Au cours de la derni6re d6cennie, les efforts de nombreuses 6quipes ont permis de pr6ciser les propri6t6s biochimiques de ces compos6s et leurs origines m6taboliques mais les m6canismes mol6- culaires par lesquels les I]-carbolines induisent leurs effets cliniques restent b. 61ucider pour que les propd&6s pharmacologiques de ces compos6s puissent trouver des applications th6rapeutiques.

BIBLIOGRAPHIE

1. Goebel, F. (1841) Annalen, 38, 363. 2. Fritzche, J. (1847) ¢¢ Bulletin de la classe physicoma-

thdmatique ~ (Acad. Imp. des Sci. de St P~ters- bourg) 159, 289.

3. Shoemaker, D.W., Bidder, T.G., Cummins, J.T. & Evans, M. (1979) J. Chromatogr., 174, 159.

4. Bosin, T., Lundman, A., & Beck, O. (1983) J. Agric. Food Chem., 31, 444.

5. Beck, O. & Lundman, A. (1983) Biochem. Pharma- col., 32, 1507.

6. Djerassi, C., Flores, S.E., Budzikiewicz, H., Orazi, O.O. & Corral, R. (1962) J. amer. chem. Soe., 84, 3480.

7. Naranjo, P., Ethnopharmacological search for psy- choactive drugs, (D.H. Effort, B. Holmestedt et N.S. Kline edit.), p. 385-391, U.S. Public Health Service Publication No 1965, Washington DC 1967.

8. Slotkin, T.A., Distefano, V. & Au, W.Y.W. (1970) .L Pharmacol. Exp. Ther., 173, 26.

9. Hilal, S.H., Maggag, M.Y., Soliman, F.M. & El Kashoury S., (1978) Egypt. J. Pharm. Sci., 19, 393.

10. Cordova, B., Hernan, E. & Pena, C.A. (1979) Phyto- chemistry, 18, 1419.

J. Torreilles, M.-C. Gudrin et A. Prdviero 945

11. Herbert, R.B. & Mann, J. (1982) J.C.S. Perkin Trans. 7, 1523.

12. Barker, S., Harrison, R., Monti, J., Brown, G. & Christian, S. (1981) Biochem. PharmacoL, 30, 9.

13. Aliens, J. & Holmstedt, B. (1980) Phytochemistry, 19, 1573.

14. Maier, I., Jurenitsch, J., Heresh, F., Haslinger, E., Schulz, G., Poehm, M. & Jentzch, K. (1982) Monatsh Chem., 112, 1425.

15. Airaksinen, M.M. & Karl, I. (1981) Med. Biok, 59, 21.

16. Beck, O. & Lundman, A. (1983) Biochem. Pharma- col., 32, 1507.

17. Thomas, T., Buckholtz, N. & Zemp, J. (1979) Life Sci., 25, 1435.

18. Kari, I. (1981) FEBS Lett., 127, 277. 19. Rommelspacher, H., Barbey, M., Strauss, S., Grei-

ner, B. & Faehndrich, E. (1982) Prog. Clin. Biol. Res., 90, 41.

20. Woodward, R.B. (1956) Angew. Chem., 68, 13. 21. Wenkert, E. & Bringi, N.V. (1962) J. amer. chem.

Soc., 84, 98. 22. Spenser~ I.D. Chemistry of the Alkaloids, S.W.

Pelletier edit., Van Nostrand Reinhold Company, New York, Cincinnati, Toronto, London, Mel- bourne p. 699-718.

23. Battersby, A.R., Brown, R.T., Knight, J.A., Martin, J.A. & Plunkett, A.O. (1966) Chem. Comm.. 346.

24. Beck, O., Bosin, T. & Lundman, A. (1983) J. Agric. Food Chem., 31, 288.

25. Bertoni, G., Merlini, L., Nasini, G. & Abenaim, U. (1980) ./. Agric. Food Chem., 28, 672.

26. Wakabayashi, K., Yamamoto, T., Tsuji, K., Zenda, H. & Kosuge, T. (1978) Yakugaku Zasshi, 98, 904.

27. Nishigata, H., Yoshida, D. & Matsumoto, T. (1980) Agric. BioL Chem., 44, 209.

28. Tweedie, D. & Burke, M.D. (1983) Biochem. Phar- macoL, 32, 653.

29. Koster, H., Schlotens, E. & Mulder, G. (1979) Biochem. Pharmacol., 28, 2685.

30. Pang, K., Koster, H., Malsema, I., Scholtens, E., Mulder, G. & Stillwell, R. (1983) £ Pharmacol. Exp. Ther., 224, 647.

31. Whaley, W. & Gonindachari, T. (1951) Org. Reac- tions, 6, 151.

32. Wyatt, R., Erdelyi, E., Do Amaral, J., Elliot, G., Renson, J. & Barchas, J. (1975) Science, 187, 853.

33. Meller, E., Rosengarten, H., Friedhoff, A., Steb- bins, R. & Silber, R. (1975) Science, 187, 171.

34. Mandel, L., Rosegay, A., Walker, R., Vandenheu- vel, W. & Rokach, J. (1974) Science, 186, 741.

35. Barchas, J., Elliot, G., Do Amaral, J., Erdelyi, E., O'Connor, S., Bowden, M., Brodie, H., Berger, P., Renson, J. & Wyatt, R. (1974) Arch. Gen. Psychiatry, 31, 862.

36. Rommelspacher, H., Honecker, H., Barbey, M. & Meinke, B. (1979) Naunyn-schniedeberg's Arch. PharmacoL, 310, 35.

37. Axelrod, J. & Cohn, C. (1971) J. Pharmacol. Exp. Ther., 176, 650.

38. Majchrowicz, E. & Mendelson, L. (1971) Jr. Phar- macol. Exp. Ther., 179, 293.

39. Saheb, S. & Dajani, R. (1973) Comp. Gen. Phar- macol., 4, 225.

40. Whaley, W.M. & Govindachari, T.R. (1951) Orga- nic Reactions, 6, 74.

41. Sandrin, J., Soerens, D.M. & Cook, J.M. (1977) Heteroc)'cles, 6, 1133.

42. Wu, G., Yamanaka, E., & Cook, J.M. (1978) He- terocycles, 9, 175.

43. MacLaren, J.A. (1977) Aust. J. Chem., 30, 2045. 44. Soerens, D., Sandrin, J., Ungemach, F., Mokry, P.,

Wu, G.S., Yamanaka, E., Hutchins, L., Di Pierro, M. & Cook, J.M. (1979) J. Org. Chem., 44, 535.

45. Ungemach, F., Di Pierro, M., Weber, R. & Cook, J.M. (1977) Tet. Lett., 35, 3225.

46. Razmilic, I., Castillo, M. & Lopez, J.T. (1980) Heterocycl. Chem., 17, 595.

47. MacLaren, D.B., Szarek, A.W. & Kvarnstrom, I. (1983) J.C.S. Chem. Commun., 11, 601.

48. Hudlicky, T., Kutchan, T., Shen, G., Sutliff, V. & Coscia, L.I. (1981) J. Org. Chem., 46, 1738.

49. Peura, P. & Nousiainen, E. (1981) Acta Pharm. Fenn., 90, 175.

50. Payne, A.J., Aylott, M.V., Moore, J.L. & Yokley, E.M. (Dow Chemical Co) U.S. US 4,336,260 (CL 424-266; A61K31/44) 22 Jun 1982 US Appl. 858,593 08 Dec 1977; 5pp Cont-in-part of U.S. Ser. No 853,593, abandonned.

51. Peura, P., Gynther, J. & Ylinen, M. (1982) Acta Pharm. Fenn., 91, 55.

52. Cain, M., Weber, R.W., Guzman, F., Cook, J.M., Barker, S.A., Rice, K.C., Crawley, J.N., Paul, S.M. & Skolnick, P. (1982) J. Med. Chem., 25, 1081.

53. Massiot, G. & Mulamba, 1". (1983) J.C.S. Chem. Commun., 20, 1147.

54. Lippke, K.P., Schunack, W.G., Wenning, W. & Mueller, W.E. (1983) J. Med. Chem., 26, 499.

55. Bobowiski, G. (I981) J. Heteroclycl. Chem., 18, 1179.

56. Grigg, R., Gunaratne, H.Q. & MacNaghten, E. (1983) J.C.S. Perkin Trans L 1, 185.

57. Ungemach, F. & Cook, J.M. (1978) Heterocycles, 9, 1089.

58. Jackson, A.H. & Smith, A.E. (1968) Tetrahedron, 24, 403.

59. Abramovitch, R.A. & Spenser, I.D. (1964) Advan. Heterocyclic Chem., 3, 79.

60. Repke, D.B. & Ferguson, W.J. (1982) J. Heteroo'clic Chem., 19, 845.

61. Wenkert, E. & Wickberg, B. (1965) J. amer. chem. Soc., 87, 1580.

62. Lagidze, D.R., Talakyadze, L.Y. & Lagidze, R.M. (1977) Khim. Geterosikl. Soedin., 12, 1648.

63. Solimina, L.P., Sarksyan, A.B., Arzanunts, E.M., Sarksyan, I.S., Aristakesyan, S.A. & Markaryan, E.A. (1979) Arm. Khim. Zh., 32, 956.

64. Sato, Y., Mizoguchi, T., Kudo, Y. & Ishida, R. Ger. Often. 2,946,212 (C1. C07D471/16) 12 Jun 1980. Brit. Appl. 78/45,665, 22 Nov 1978.

946 Origine, synthdse, propridtds des fl-carbolines

65. Bobowski, G. (1983) J. Heterocycl, Chem., 20, 183. 66. Previero, A., Coletti-Previero, M.A. & Barry, L.

(1968) Canad. J. Chem., 46, 3404. 67. Ishida, A., Nakamura, T. & Irie, K. (1982) Chem.

Pharm. Bull., 30, 4226; Nakamura, T., Ishida, A., Irie, K. & Oh-ishi, T. (1984) 1bid., 32, 2859.

68. Previero, A., Prota, G. & Coletti-Previero, M.A. (1972) Biochim. Biophys. Acta, 285, 269.

69. Wenert, E., Massy-Westrop, R.A. & Lewis, R.G. (1967) J. amer. chem. Soc., 89, 6741.

70. Potts, K.T. & Liljegren, D.R. (1963) J. Org. Chem., 28, 3066.

71. Atta-Ur-Rahman, G.M., Sultana, N. & Bashir, M. (1980) Tet. Lett, 21, 1773.

72. Atta-Ur-Rahman, G.M. & Waheed, N. (1979) J. Chem. Soc. Pak., 1, 125.

73. Atta-Ur-Rahman, G.M. & Waheed, N. (1981) J. Chem. Soc. Pak., 3, 167.

74. Atta-Ur-Rahman, G.M. & Sultana, M. (1983) Z. Naturforsch, B : Anorg. Chem., Org. Chem., 38b, 535.

75. Rahman-Atta-Ur, G., Ghazala, M., Sultana, N., Bashir, M. & Ensari, A.A. (1982) J. Chem. Soc. Pak., 4, 91.

76. Atta-Ur-Rahman, G.M. & Waheed, N. (1979) Tet. Lett., 19, 1715.

77. Morrison, G.C., Cetenko, W. & Shavel, Jr. J. (1967) J. Org. Chem., 32, 4089.

78. Wenkert, E. & Wickberg, B. (1962) J. amer. chem. Soc., 84, 4914.

79. Johansen, J.E., Christie, B.D. & Rapoport, H. (1981) J. Org. Chem., 46, 4914.

80. Biraeugl, H., Plemp, R., Hiemstra, H.C. & Pandit, U.K. (1979) Heterocycles. 13, 221.

81. Biraeugl, H., Plemp, R. & Pandit, U.K. (1980) Heterocycles, 14, 947.

82. MacLaren, J.A. (1977) Aust. J. Chem., 30, 2045. 83. Kogan, N.A. (1980) Khim. Geterotsikl. Soedin., 1,

59. 84. Kogan, N.A. & Vekshina, L.I. (1978) Khim. Pharm.

Zh., 12, 62. 85. Mashelkar, U.C. & Usgaonkar, R.N. (1978) Chem.

Ind. (London), 1, 35. 86. Mashelkar, U.C. & Usgaonkar, R.N. (1978) Ind. J.

Chem. Sect B, 16B, 782. 87. Nagasaka, T., Yuge, T. & Ohki S. (I977) Hetero-

cycles, 8, 371. 88. Curness, K. & Dyke, S. (1979) Heterocycles, 12,

1133. 89. Moody, C.J. & Word, J.G. (1982) J.C.S., Chem.

Commun., 20, 1148. 90. Nakagawa, M., Matsuki, K. & Hino, T. (1983) Tet.

Lett., 24, 2171. 91. Braitman, M.O., Ablov, A.V. & Kuchkova, K.I.

(1977) Kinet. Katal., 18, 642. 92. Atta-Ur-Rahman, G.M. & Ghazala, M. (1980) Syn-

thesis, 5, 372. 93. Sankyo Co: Ltd. Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP

8204,987 (CI. C07D471/04) 11 Jan 1982.

94. Previero, A., Barry, L., Torreilles, J., Fleury, B., Le Tellier, S. & Maupas, B. (1984) Tetrahedron, 40, 221.

95. Marino, J.P. & Jr Larsen, R.D. (1981) J. amer. chem. Soc., 103, 4642.

96. Campos, O., Di Pierro, M., Cain, M., Mantel, R., Gawish, A. & Cook, J.M. (1980) Heterocycles, 14, 975.

97. Cain, M., Campos, O., Guzman, F. & Cook, J.M. (1983) J. amer. chem. Soc., 105, 907.

98. Veeraraghavan, S. & Popp, F.D. (1981) J. Hetero- cycl. Chem., 18, 909.

99. Cain, M., Mantei, R. & Cook, J.M. (1982) J. Org. Chem., 47, 4933.

100. Willis, J.P. (1978) Diss..4bstr. Int. B, 39, 760. 101. Doepke, W. & Sen'in, E. (1980) Z. Chem., 20, 374. 102. Beringer, K. (1928) Der Nervenarzt, 1, 265. 103. Beringer, K. (1929) Der Nervenarzt, 2, 548. 104. El Rifaie & El Saad, M. (1980) Int. J. Dermatol,,

19, 22I. 105. Airaksinen, H. & Karl, I. (1981) Med. Biol., 59,

190. 106. Deitrich, R. (1980) Ann. Rev. Pharmacol, Toxicol.,

20, 55. 107. Nimit, Y., Schulze, I., Casham, J.L., Ruchirawat,

S. & Davis, V.E. (1982) Prog. Clin. Biol. Res., 90, 311.

108. Skolnick, P., Williams, E., Cook, J.M., Cain, M., Rice, K.C., Mendelson, W.B., Crawley, J.N. & Paul, S.M. (1982) Prog. Clin. Biol. Res., 90, 233.

109. Gerardy, J. (1982) J. Pharm. Belg., 37, 435. 110. Rommelspacher, H. (1981) Pharrnacopsychiat., 14,

117. 111. Udenfriend, S., Wikop, B., Redfield, B.G. &

Weissbach, H. (1958) Biochem. Pharmacol,, 1, 160.

112. Ho, B., Fritchie, G., Kralik, P., Tansey, L., Walker, K. & Mclsaack, W. (1969) Pharm. Sci., 58, 1423.

113. Ho,.B. (1977) Psychopharmacol,, 4, 152. 114. Buckholtz, N. & Boggan, W. (1977) Biochem.

Pharmacol,, 26, 1991. 115. Squires, R. in : Monoamine Oxidases-New Vistas,

p. 355-370, Costa, E. & Sandier, M. edit., Adv. Biochem. Psychopharmacol., Raven Press New York 1972.

116. Glover, V., Liebowitz, J., Armando, I. & Sandier, M. (1982) J. Neural. Transm., 54, 3.

117. Tomas, F. & Aullo, J. (1979) J. Pharm. Sci., 68, 772.

118. Messiha, F., Larson, J. & Geller, I. (1975) Pharma- cology, 6, 285.

119. Oderfeld-Nowak, B., Skup, M., Uilas, J. & Rom- melspacher, H. in : Synaptic Constituents in Health and Disease p. 158, Brzin, M., Skit, D., Bachllard, M. & Knijka M., Pergamon Press, Ljubljana-Oxford 1980.

120. Oderfeld-Nowak, B. & Rommelspacher, H. (.1983) J. Neurochem., 41, 62.

121. Squires, R. & Braestrup, C. (1977) Nature, 732. 122. Mohler, H. & Okada, T. (1977) Science, 198, 849.

J. Torreilles, M.-C. Gudrin et A. Prdviero 947

123. Nielsen, M., Gredal, O. & Braestrup, C. (1979) Life Sci., 25, 679.

124. Braestrup, C., Nielsen, M. & Olsen, C. (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77, 2288.

125. Squires, R. in : GABA and Benzodiazepine Recep- tors edit. Costa, Di Chiara, Gessa, New York Raven Press p. 129.

126. Rommelspacher, H., Nanz, C., Borbe, H., Fehske, H., M011er, W. & Wollert, U. (1981) J. Pharma- col., 70, 409.

127. Bidet, D. & Gaignault, J.-C. (1984) L'actualitd chimique, 116, 1234.

128. O'Brien, R.A., Schlosser, W., Spirt, N.M., Franco, S., Horst, W.D. & Bonetti, E.P. (1981) Life Sci., 29~ 75.

129. Davis, P., Baird-Lambert, J., Taylor, K. & MacLa- ren, J. (1979) Biochem. Pharmacol., 28, 1803.

130. Buckholtz, N. & Ondo, J. (1980) Endocr. Res. Commun., 7, 221.

131. Glennon, R. (1981) Life Sci., 29, 861. 132. Holtz, P., Stock, K. & Westermann, E. (1964)

Nature, 20, 656. 133. Holtz, P., Stock, K. & Westermann, E. (1964) Arch.

PharmacoL Exp. Pathol., 248, 387. 134. Tuomisto, L. & Tuomisto, J. (1973) Naunyn-

Schmiedeberg's. Arch. PharmacoL, 279, 371. 135. Kellar, K., Elliot, G., Holman, R., Vernikos-

Danellis, J. & Barchas, J. (1976) J. PharmacoL Exp. Ther., 198, 619.

136. Rommelspacher, H. & Subramanian, N. (1979) Fur. J. Pharmacol., 56, 81.

137. Rommelspacher, H., Strauss, S. & Cohnitz, C.H. (1978) Naunya-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 303, 229.

138. Buckholtz, N.S. (1980) Life Sci., 27, 893. 139. Snook, M.E. & Chortyk, O.T. (1982) ./. Chroma-

togr., 245, 33 I. 140. Wakabayashi, K., Yamamota, T., Tsuji, K., Zenda,

H. & Kosuge, T. (1978) Yakugaku ZasshL 98, 904. 141. Nishigata, H., Yoshida, D. & Matsumoto, T.

(1980) Agric. Biol. Chem., 44, 209.

142. Wakabayashi, K., Ochial, M., Saito, H., Suwa, Y. & Sugimura, T. (1983) Proe. Natl. Acad. Sci. USA, 80, 2916.

143. Sugimura, T., Nagao, M. & Wakabayashi, K. (1982) Adv. Exp. Med. BioL, 136B, I011.

144. Riebe, M., Westp.hal, K. & Keller, H. (1982) Mutat. Res., 104, 9.

145. Tada, M., Saeki, H. & Oikawa, A. (1983) Mutat. Res., 121, 81.

146. Tohda, H., Tada, M., Sugawara, R. & Oikawa, A. (1983) Mutat. Res., 116, 137.

147. Hayashi, K., Nagao, M. & Sugimura, T. (1977) Nucleic Acids Res.. 4, 3679.

148. Duportail, G. (1981) Int. J. Biol. MacromoL, 3, 188. 149. Beljanski, M. & Beljanski, M.S. (1982) Exp. Cell.

Biol., 50, 79. 150. Guzman, F., Cain, M., Larscheid, P., Hagen, T. &

Cook, J.M. (1984) J. Med. Chem., 27, 564. 151. Biggio, G. (1983) Adv. Biochem. PsychopharmaeoL,

38, 105. 152. Corda, M.G., Costa, E. & Guidotti, A. (1983) Adv.

Biochem. Psychopharmacol., 38, 121. 153. Meidrum, S.B., Evans, C.M. & Braestrup, C.

(1983) Eur. J. PharmacoL, 91, 255. 154. Pannier, L. & Rommelspacher (1981) Neurophar-

macology, 20, 1. 155. Martin, M., Sanz, F., Campillo, M., Pordo, L.,

Perez, J., Turmo, J. & Aullo, J.M. (1983) Int. J. Quantum Chem., 23, 1643.

156. Smythe, G.A., Duncan, M.W., Bradshaw, J.E. & Nicholson, M.V. (1983) Aust. J. Biol. Sci., 36, 379.

157. Rommelspacher, H., Honecker, H., Barbey, M. & Meinke, B. (1979) N. Sch. Arch. PharmacoL, 310, 35.

158. Kantor, R.E., Dudlettes, S.D. & Shulgin, A.T. (1980) Biol. Psychiat., 15, 349.

159. Rommelspacher, H., Barbey, M., Strauss, S., Greiner, B. & Faehndrich, E. (1982) Prog. Clin. Biol. Res., 90, 41.

160. Sandier, M., Glover, V., Armando, I. & Clow, A. (1982) Prog. Clin. Biol. Res., 90, 215.

161. Seegers, J.C., Bell, L., Joubert, W.S. & Boekkooi, S. (1978) S. Afr. J. Sci., 74, 131.