D/ Communication intercellulaire

Chapitre III: La membrane plasmique: Fonctions

Dr A. DEKAR

Promo: 2014-2015

Médecine dentaire

•1- Donner la structure des récepteurs couplés aux protéines G (récepteurs métabotropiques).

•2- Indiquer la nature chimique de leurs ligands.

•3- Définir la protéine G et expliquer la notion de transduction du signal.

•4- Indiquer les conditions d’activation de la protéine G.

•5- Enumérer les sous populations de protéines G et leurs effecteurs correspondants.

•6-Comparer, à travers des exemples de ligands et de cellules cibles, les modalités de

signalisation des GPCRs par les voies adényl cyclase et phospholipase C.

•7- Donner la structure des récepteurs enzyme catalytique.

•8- Indiquer la nature chimique de leurs ligands.

•9- Indiquer leurs mécanismes de signalisation possibles.

•10-Expliquer l’effet du signal insuline sur l’hépatocyte.

•11- Donner la structure des récepteurs canal (récepteurs ionotropiques).

•12- Indiquer la nature chimique de leurs ligands.

•13- Décrire leur mode d’activation par le ligand ACh au niveau de la plaque motrice.

Objectifs pédagogiques

Variétés de signaux externes

Réponses cellulaires adaptées à chaque signal

Les acteurs de la communication intercellulaire

Cellule réceptriceCellule émettrice Récepteur

Membranaire Ligand= Signal=

messager

Changement d’état/ d’activité

Molécules signal

La distance émetteur récepteur détermine des modes de communication

Autocrine Paracrine

Le signal est délivré par la circulation

Communication endocrine

Communication interneuronale (synaptique)

Le signal est délivré dans la fente synaptique

Les récepteurs cellulaires: deux localisations

intracellulairesMembranaires

Facteur liposoluble

Facteurhydrosoluble

Nature chimique du signal

Ligand hydrophile

récepteur

Membrane plasmique

Récepteur membranaire

Récepteur intracellulaire

Ligand hydrophobe

Protéine de transport

Noyau Récepteur nucléaire

Contrôle de l’expression du génome

Les récepteurs membranaires

Récepteurs couplés aux protéines G (GPCR)

Classification des récepteurs membranaires

Récepteurs enzymes catalytique

Récepteurs canaux ligands dépendants

Nature chimique Action

Classification des ligands = messager

Acide aminé(Glycine, glutamate …)

Acide aminé modifié(NA, Ad, DA…)

Peptide(VP,OT, Glucagon, Insuline..)Glycoprotéine (FSH, LH, ACTH..)

Neurotransmetteur:(NA, Ad, DA, GABA)

Hormone: (Glucagon, insuline, )

Neurohormone:VP, OT, MLT)

Facteur de croissanceEGF, NGF, FGF….)Cytokine (IL,

Les effets physiologiques possibles d’une signaisation par les GPCRs

L’effet du signal varie en fonction du type cellulaire du type de récepteur

Notion de pluralité

Ach

Cellule cardiaque Cellule musculaire squelettique

Cellule glandulaire

R1 R3R2

Réduit la vitesse de contraction

Induit la contraction

Active la sécrétion

Exemple

Structure chimique du Récepteur couplé à la protéine G (GPCR)

Domaine Trans

membranaire

Domaine

Cytoplasmiquec

Domaine Extra-cellulaire

GPCR= glycoprotéine transmembranaire à 7 domainesT rans membranairesDomaine à N terminal (extracell.) fixe le ligand et le domaine à C terminal (intracell.) interagit avec la proteine G

La taille du domaine extracellulaire du GPCR est adaptée à la taille du ligand

Court :(Ad, ACh)

sucre

Long :(LH, FSH)

Principales classes de Ligands actifs sur les GPCRs et leurs cellules cibles

Lumière OdeursOndes Molécules gustatives

HormonesFSH,LH,Glucagon,Adrenaline

NeurohormonesVp, OT, MLT

NeuroTransmetteurs

ACh, NA,DA,GABA,Glutama

te,serotonine

ChémokinesLeucotriène

histamine

Cellules sensorielles

Cellules endocrines & neuroendocrines Cellules

immunitairesNeurones

Structure fonctionnelle du GPCR

β γα

Récepteur

Transducteur

Effecteur membranaire =Effecteur Ire

Variétés de protéines G

Il existe plusieurs isoformes de la sous unité Gα ce qui correspond à plusieurs effecteurs membranairesTra

nsduc

tion

du

sign

al

Effecteurs

Variétés d’effecteurs membranaires

Les effecteurs Ires activables par les GPCRs sont soit des enzymes soit des canaux ioniques

Canal

enzyme

La fixation du ligand= 1er messager extracellulaireinduit la formation d’un 2ème messager intracellulaire

Sous l’effet de la transduction de ce signal par la protéine G

L’activité de la protéine G est cycliqueCycle de la protéine G: transition entre repos/ activation

( voir schéma 23Page 87)

Effe

cteur

β γα β γα

GDP

état de repos état activé

GDP

α

Effecteur

Hydrolyse du GTP

Le changement conformationnel du récepteur induit son interaction avec la protéine G et l’activation de celle-ci .

Avant stimulation par le ligand

Échange GDP/GTP dissociation du trimère

Diffusion de Gαaction sur l’effecteur

3

La transduction du signal par la protéine G Induit l’activation de l’effecteur Ire

1 Toxine du choléra se fixe surle site d’hydrolyse du GTP au

niveau de la protéine G

Hydrolyse du GTP

La réponse excessive:Diarrhée

Activation prolongée de l’effecteurmembranaire:Production

excessive du 2ème messager

Infection des entérocytes

Il existe des facteurs qui perturbent le cycle de la protéine G.Ex: l’infection des entérocytes par la bacille cholérique

( maladie du Choléra )

2 Pas de retour àl’état de repos

de la protéine G

3 Ouverture prolongée de canaux sortie d’eau et d’ions de l’entérocyte

Processus d’activation des GPCRs par leurs ligands spécifiques

Récepteur

Protéine Gtrimèrique

Effecteur Ire

membranaire

Effecteurs IIres

intracellulaires

Réponse cellulaire

adaptée

Ligand = 1er messager

2ème messager

MEC

MIC

Membrane plasmique

Voie de signalisation des GPCRs par un effecteur enzyme: l’Adenylate ou Adényl cyclase (AC)

Modification de la perméabilité

Activation d’une voie

de signalisation

Modification du

métabolisme cellulaire

Régulation de la transcription

des gènes

Voies de signalisations intracellulairesactivés par la PKA

Voies de signalisations

ligand Type cellulaire

Réponse spécifiqueadaptée

R- spécifique

Mécanisme général

Mécanisme d’action de l’Ad. sur la cellule musculaireet la cellule hépatique

adrénaline R Gαs + AC +

AMPcPKA +

Enzymes de glycogenogenèse

Enzymes de glycogénolyse

+

Glycogène Glucose

ATP

Phosphorylation

Voie de signalisation des GPCRs par l’effecteur Phospholipase C ( PLC)

Liaison du ligand:

Vasopressine Transduction par Gαq

Activation de

l’effecteur: PLC

Production des 2ème messagers:signaux intracellulaires

12

3

4

Mécanisme d’action de la VP sur les cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire

VP R Gαq+ PLCβ PIP2 DAG

IP3

Protéine KinaseC (PKC)

Activation desProtéines

du cytosquelette

Vasoconstriction

Sortie de Ca++

Canal de libération du Ca++

REL

Ca++

Récepteurs catalytiques

Récepteurs catalytiques (enzymes)

Structure

Dimérisation parliaison du ligand

Site récepteur

Site catalytique

et autophosphorylationActivation de Kinases

Activation de Guanilyl-cyclase

Tyrosine kinase

Serine/thréonine Kinase

La stimulation des récepteurs catalytiques par leurs ligands Induit leur dimérisation et l’activation de leur site

catalytique

Les ligandsspécifiques des R- catalytiques sont les facteurs de croissance et les hormones peptidiques

La dimérisation peut être structurale: cas du (R-insuline) ou induite par la fixation du ligand:cas des R- facteurs de croissance

Domaine cytosolique et activité de phosphorylation

Les voies activables par les Récepteurs enzymes Tyrosine Kinase (TRK)

Insuline

Chaines α

Ponts disulfures

Chaines β

Membrane Plasmique

PPP

P2 ATP

2 ADP

2 ATP

2 ADP

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

B

Sitesd’auto-

phosphorylation

Sites de fixationde l’insuline

Chaines α

Ponts disulfures

Chaines β

Membrane Plasmique

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

A

Structure moléculaire du récepteur à l’insuline

Etat de repos Etat d’activité

Récepteur dimérisé

E1, E2, …EX: enzymes

de la voie de

glycogénogenèse

Autophosphorylationet migration vers un

puits recouvertPP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

endocytose PP

PP

Vésicule recouverte Vésicule

lisse

Endosomeprécoce pH 7

Endosome Tardif pH 6

Vésicules à hydrolases

Lysosome pH 5

Recyclage des récepteurs

Récepteur au repos

Récepteur activé

Dégradation(insulinase)

Bourgeon

E1-Tyr-

E1-Tyr-

P

EX-Tyr

P

EX-Tyr-

P

E2-Tyr

E2-Tyr-

Glucose 6 P Glycogène

Réponse cellulaire : Glycogénogenèse

Découplage hormone –récepteur

Membraneplasmique

Mode d’activation d’un récepteur Tyrosine kinase par son ligand: Cas du récepteur à l’insuline dans la cellule hépatique.

Action hypoglycémiante de l’insuline passe par différentes voies métaboliques

Les différentes cibles de l’hormone Insuline

L’insuline exerce des effets pleiotropiques

Internalisation du complexe R- NGF au niveau de puits recouverts de clathrine / cavéoline

Non compris

Récepteurs canaux ligands dépendants

Structure du récepteur

GABA Cl

pentamère

Chaque monomère= 4 domaines

transmembranaires

Le ligand peut être externe (neurotransmetteur) ou interne (messagers secondaires )

Les ligands externes des Récepteurs canaux sont Généralement des neurotransmetteurs. Ex: Récepteur nicotinique de l’Acetyl choline(Rn ACh) les récepteurs du GABA

Le Rn ACh présente 2 sites de fixation de l’ACh portés chacun par les monomère α

Le récepteur nicotinique de l’Ach est formé de 5 sous unités: pentamère (2α, β, γ ,δ)

La fixation du ligand extracellulaire ouvre le canal et laisse rentrer des cations Na+: Rn-ACh ou Cl- : R- GABA de la membrane

Cas du récepteur nicotinique de l’Acetyl choline (Rn ACh) au niveau de la jonction neuromusculaire

Points d’innervation du muscle strié squelettique forment les plaques motrices

Jonction neuromusculaire = synapse neuromusculaire= plaque motrice

La triade constitue une continuité entre le sarcolemme (tubule T) et 2 citernes de réticulum sarcoplasmique (RS)

La membrane plasmique de la

cellule musculaire striée =

sarcolemme.

Son réticulum endoplasmique

lisse= réticulum

sarcoplasmique .

Son cytoplasme est occupé

par les myofibrilles

Chaque myofibrille est formée

par une succession de bandes

sombres et de bandes claires

correspondant aux filaments

de myosine et d’actine

Libération du neurotransmetteur et activation des canaux ligand-dépendants ( dépolarisation de l a mb post synaptique)

Voir, Pl II (b), page 88

Entrée du Na+ et ouverture des canaux Na+ voltage dépendants (propagation de la dépolarisation)

Propagation de la dépolarisation au tubule T et ouverture des canaux Ca++ voltage dépendants = entré du Ca++

l’entrée du Ca++ extra cell. déclenche l’ouverture d’un canal de libération du Ca++ sur la membrane du RS . Le Ca++ permet

l’interaction actine –myosine: c’est la contraction

1: influx nerveux

2: ions Ca++

3: canaux Ca++ voltage dépendants

4: exocytose des vésicules à Ach

5: canal Na+ ligand dépendant = Rn Ach

6: canal Na+

7 : propagation de la dépolarisation à l’intérieur de la cellule

Les canaux ioniques impliqués dans la propagation de l’influx

nerveux dans la jonction neuromusculaire

Terminaison nerveuse

Sarcolemme

Réticulum

sarcoplasmique

Myofiilaments

Tubule T

Molécule signal Classe Lieu de synthèse Cellule cible Classe du récepteur

membranaire

Effet physiologique

Acétylcholine

(ACh)

Neurotransmette

ur

Neurones -Neurones

-Cell. Musculaire

squelettique

-Cell. du pancréas

exocrine

-Récepteur canal

ligand dépendant

(nicotinique)

-Récepteur GPCR

(muscarinique)

-Contraction

musculaire

-Sécrétion des

enzymes

Glucagon

Hormone

peptidique

Cellules α des

ilots de

Langerhans

pancréatiques

-Hépatocytes

-Cell. musculaire

squelettique

Récepteur GPCR Glycogénolyse

Insuline

Hormone

polypeptidique

Cellules β des

ilots de

Langerhans

pancréatiques

-Hépatocytes

-Cell. musculaire

Squelettique

-Adipocyte

Récepteur

enzyme

-Entrée du

glucose

- contraction

musculaire

-Exocytose des

vésiclules à Glut 4

Vasopressine Neurohormone

peptide

Quelques exemples de molécules signal et mode de signalisation de leurs récepteurs (voir tableau tirage )

Fin