CoursDU Randomisation 20120210 EMT · 2012-02-16 · 10/02/2010 URC Paris Nord 3 LA RANDOMISATION :...

10/02/2010 URC Paris Nord 1

Estelle Marcault


Pourquoi randomiser la participation des patients ?

Etudes non randomisées (avant/après)� Amélioration spontanée de la maladie� Régression vers la moyenne� Effet Hawthorne (amélioration de la maladie liée à la participation)

� Effet placebo� Effet du traitement


LA RANDOMISATION : Définition

Randomisation (ou tirage au sort):Procédé selon lequel l’attribution d’un traitement à une personne se prêtant à la recherche est réalisée de façon aléatoire, en vue de réduire les biais dans la réalisation de la recherche en ayant des groupes homogènes.

Nécessité d’un tirage au sort :La randomisation est un moyen utilisé pour éviter les biais de sélection et permettre la comparaison de 2 groupes strictement identiques pour des facteurs connus et inconnus. La seule différence entre les 2 groupes est liée à l’administration du traitement


LA RANDOMISATION : quand ?

à quel moment : La phase de randomisation doit se faire obligatoirement après :

� Vérification des critères de sélection� Signature du consentement (sauf Zelenrandomisation avant signature du consentement)

On randomise le patient le plus tard possible juste avant l’intervention afin d’éviter les perdus de vue entre la randomisation et le début de l’intervention.


LA RANDOMISATION : quand ?

évènement

décès

retrait de consentement

non confirmation de diagnostic

A B

Délai le plus court

possible

R


LA RANDOMISATION : dans quels cas ?

Les différents types de recherche :

� La Recherche Biomédicale

� La Recherche en « Soins Courants » décret 2006-477 (article R 1121-3)

� La Recherche Non Interventionnelle (rando interdite)�« Art. R. 1121-2. - Les recherches définies au 1°de l ’article L. 1121-1 appelées “recherches non interventionnelles” sont des recherches pour lesquelles la stratégie médicale destinée à une personne qui se prête à la recherche n’est pas fixée àl’avance par un protocole et relève de la pratique courante.


LA RANDOMISATION : dans quels cas ?

Si Randomisation

Recherche Biomédicale Soins Courants


LA RANDOMISATION

La randomisation attribue une intervention au patient inclus :

N°de traitement (si possible N°de patient)

Bras (études en ouvert)


LA LISTE DE RANDOMISATION

� Liste de randomisation est établie selon le protocole par un biostatisticien représentant du promoteur . Cette personne doit idéalement être différente de la personne en charge de l’analyse statistique.

� Conservation (15 ans) dans une enveloppe inviolable avec mentions obligatoires : signature du responsable de la liste, date et numéro de version, titre complet et code du protocole de recherche



� La liste de randomisation doit être établie pour un nombre supérieur au nombre total de personnes participant à la recherche mentionnée (en prévention des perdus de vue, remplacement de personnes participant…)

� Cette liste est émise avant le démarrage de la recherche et le début des inclusions.



� Randomisation par blocs :� taille des blocs = multiple du nombre de bras

� avantage : limite les déséquilibres

� inconvénient : potentielle connaissance du prochain traitement (si essai en ouvert)

� aspects pratiques : la taille des blocs doit être inconnue des investigateurs et doit être la plus importante possible (elle peut être modifiée en cours d’essai)



� Randomisation par bloc de 4 : exemple

1 A2 A3 B4 B5 A6 B7 A8 B9 B10 B11 A12 A13 B14 A15 B16 A



� La stratification :Permet de contrôler la distribution aléatoire des traitements dans un essai thérapeutique, de façon à équilibrer le tirage au sort dans des sous-groupes.

Ex : sur le centre (de cette façon, on évite ainsi le risque qu'un centre ne procède à l'inclusion des patients appartenant à un seul groupe de traitement)

sur des facteurs pronostiques majeurs mesurés àl'entrée dans l'essai (sévérité de la maladie, âge, sexe...)



� Transmise à qui ?

En particulier : investigateurs, stat avant le gel de base

A personne

Sauf … - Pharmacie (si nécessité de préparer les traitements)

- Centre anti-poison

- Celui qui attribue la randomisation



� Dans tous les cas, l’investigateur ne doit pas connaître le bras dans lequel son patient sera randomisé avant de l’inclure (Aveugle)

� Si essai en aveugle, importance du maintien de l’aveugle, donc de ne pas communiquer le bras

� Le « double-aveugle » signifie que ni le patient, ni le médecin investigateur chargé d'évaluer l'effet du traitement ne sont informés du groupe dans lequel le patient a été inclus .


LA RANDOMISATION

L’assignation secrète (clause d’ignorance)• Adéquate

� Randomisation centralisée� Médicaments préparés par la pharmacie� Enveloppe opaque et scellée

• Inadéquate� Administrer chacun des traitements alternativement à un patient sur deux (alternance).

� Donner le traitement A aux sujets nés les années paires et les traitements B aux sujets nés les années impaires (utilisation de l'année de naissance).

� Enveloppe non opaque et scellée


LA RANDOMISATION

Recommandation sur la génération de la liste :

génération aléatoire

assignation secrète : si possible, centraliser la randomisation


RANDOMISATION et QUALITE D’UN ESSAI

� Critères de qualité d’un Essai randomisé� Validité interne: limite des biais

� Randomisation adéquate� Génération de la liste de randomisation� Assignation secrète

� Aveugle� Qui

� Patient� Thérapeute� Évaluateur

� Comment� Analyse en intention de traiter

� Validité externe: applicabilité des résultats


LES OUTILS DE LA RANDOMISATION

= de l’allocation de traitement1/ Randomisation centralisée :

Par téléphone Par internet Par fax Médicaments préparés à la pharmacie selon liste

2/ Enveloppes de randomisation (service)

Le choix de l’outil sera fonction de l’étude elle-même et de ses spécificités


Randomisation centralisée par SERVEUR VOCAL

Appel 24h/24 7j/7

Identification et contrôles d’accès

Saisie de caractéristiques patient utiles(critères d’inclusion ou de stratification)

Randomisation : affectation du traitement(éventuellement rappel d’infos)

Investigateur Centre de gestion (Pharmacie)


LE SERVEUR VOCAL

AvantagesAvantages SimpleAppel 24h/24 7j/7

Identification et contrôles d’accès

Saisie de caractéristiques patient utiles(critères d’inclusion ou de stratification)

Randomisation : affectation du traitement(éventuellement rappel d’infos)

Investigateur Centre de gestion Pharmacie

Sécurisé

Evite certaines incl° à tort

Rappel d’infos logistiques

fax fax fax Traçabilité

Approvisionnements


LE SERVEUR VOCAL

AvantagesAvantages

� Attribution immédiate

� Plusieurs langues possibles

� Bilan des inclusions en temps réel (centre de gestion)

� Gestion des stocks et des réapprovisionnements (études multicentriques)


LE SERVEUR VOCAL

InconvInconv éénientsnients

� Dysfonctionnements

� Onéreux

� Nécessite d’avoir un accès à un téléphone au moment de l’inclusion


Randomisation centralisée par internet

Permet de randomiser un patient sur un site internet dédié à l’étude

Identification de l’utilisateur

Caractéristiques patient utiles(critères d’inclusion ou de stratification)

Randomisation : affectation de l’intervention

Investigateur Centre de gestion (Pharmacie)



AvantagesAvantages� Accès 24h/24 et 7j/7� Sécurisé (accès par un login et mot de passe)� Vérification de critères d’inclusion� Attribution immédiate� Plusieurs langues possibles� Bilan des inclusions en temps réel (reporting)� Gestion des stocks et des réapprovisionnements� Traçabilité (fax et e-mail)




� Dysfonctionnements (pb de réseau)

� Outil informatique pas toujours facile d’accès

� Nécessite un informaticien pour le programmer

� Coût

� Proximité d’un poste informatique

Mais multiplication des supports : PDA, smart phones…



Pour les études monocentriques : mode dégradé

Un logiciel sur un poste, pas sur internet


Randomisation centralisée par fax

Centre de gestion a connaissance de l’inclusion par un fax, vérifie les critères de sélection et retourne ce fax avec l’allocation de traitement.

FAX doit permettre la traçabilité des inclusionsMentions conseillées : critères d’inclusion (DDN, signature du consentement)

Mentions obligatoires : Nom + titre du protocole, Initiales patient (anonymisation obligatoire), Date de l’inclusion, N° de patient (si celui-ci n’est pas attribué par la randomisation), Signature de l’investigateur, N°de version, Date

Qui attribue le n° de randomisation ? obligatoirement un représentant du promoteur (différent de la personne en charge du monitoring)


LE FAX DE RANDOMISATION

AvantagesAvantages

� Randomisation centralisée

� Élaboration facile

� Très peu onéreux

� Traçabilité


LE FAX DE RANDOMISATION

� Horaires à respecter (urgence, nuit impossible)

� Pas immédiat

� Problèmes de complicité ARC-investigateur

� Absence imprévue du destinataire

� Fax en panne



FORMULAIRE D’INCLUSION

CAPEDP : « Evaluation de l’impact d’une interventio n visant à développer les compétences parentales et l’attachement dans la p etite enfance : essai

randomisé.»

Je soussigné(e) Docteur _____________________________ déclare inclure, après

vérification de l’ensemble des critères d’inclusion et de non inclusion, la patiente:

Nom : l__l (première lettre)

Prénom : l__l (première lettre)

Date de naissance : l__l__l l1 l9 l__l__l (mois/année)

Date d’inclusion : l__l__l l__l__l l__l__l__l__l (jour/mois/année)

L’inclusion de ce patient a lieu à l’hôpital :

Numéro centre : l__l

Numéro patient dans centre : l__l__l__l

Date : l__l__l l__l__l l__l__l__l__l (jour/mois/année)

Signature de l’investigateur :

Ce document est à envoyer par télécopie à Estelle M arcault au 01.40.25.73.81

Traitement alloué par la randomisation :

Soins comme d’habitude �

Bras intervention �

Date : l__l__l l__l__l l__l__l__l__l Signature de l’ARC :

CAPEDP Nom l__l Prénom l__l Numéro du centre l__l

Numéro du S dans le centre l__l l__l l__l Inclusion- Maternité




randomisé.»



















Thibaud

Ay

05 5408 03 2007

Bichat4

0 1 2

08 03 2007




randomisé.»



















Thibaud

Ay

05 5408 03 2007

Bichat4

0 1 2

08 03 2007

X

08 03 2007


DEMANDE D’ATTRIBUTION D’UN NUMERO DE TRAITEMENT

FAX : 01 40 25 67 73

Protocole d’Etude Clinique KEAT F1 « Essai multicentrique contrôlé randomisé en double aveugle contre placebo évaluant l’efficacité d’une stimulation électrique intra vaginale par un stimulateur autonome et

programmable à domicile dans l’incontinence urinaire féminine d’effort »

Veuillez faxer ces pages complétées ATTENTION : L’inclusion dans l’essai n’est possible que si les critères d’inclusion sont

respectés.

• Date de la demande |__|__|/ |__|__| /|__|__|__|__| • Centre……………………………………….. • Investigateur du centre responsable :

Nom………………………………………………

Tél :……………………. Fax : …………………………..

Initiales de la patiente Nom |__|__| Prénom |__|__|__| N° Centre |__|__| (Paris :01 / Mulhouse : 02) Date de la consultation |__|__|/ |__|__| /|__|__|__|__| Signature de l’investigateur Décision du centre de gestion Le patient est éligible � oui � non Si oui, numéro d’identification attribué à la patiente |__|__|__| Date |__|__|/ |__|__| /|__|__|__|__| Signature du centre de randomisation


Préparation du traitement par la pharmacie

La liste de randomisation est transmise à la pharmacie du centre et c’est la pharmacie qui prépare et délivre le traitement au patient selon la liste de randomisation

Soit préparation extemporanée

Soit en avance et stockage dans pharmacie ou dans le service


Préparation du traitement par la pharmacie


� compliqué si traitement prolongé

� s’assurer de la disponibilité et de l’accord des pharmaciens participants

� prévoir une bonne traçabilité (documents + tube supplémentaire pour éventuelle analyse)


LES ENVELOPPES DE RANDOMISATION

Enveloppes• OPAQUES

• SCELLEES

• NUMEROTEES

Traçabilité des ouvertures :

• Date et heure d’ouverture de l’enveloppe• Nom de la personne ayant ouvert l’enveloppe• Identification abrégée du patient (initiales) etnuméro si différent du numéro de randomisation

Chaque enveloppe détermine le bras de randomisation allouéau patient



Reporter immédiatement le bras de randomisation dans le dossier médical + CRF

Prévoir un fax pour le centre de gestion de l’essai



AvantagesAvantages

� Élaboration facile

� Peu compliqué

� Immédiat (peut être utilisé en urgence)

� Peu onéreux (pas de recours à un prestataire, ni à un matériel sophistiqué)

� Pas de problèmes techniques




� Risque de fraude

� Ordre d’ouverture des enveloppes pas toujours respecté

� Perte des enveloppes

� Aucun contrôle sur l’inclusion elle-même (inclusion à tort ?)

� Nécessite d’organiser le lieu de conservation des enveloppes,par qui etc…



Quand ?Quand ?

� Quand il n’est pas possible d’attendre le résultat d’une randomisation centralisée (chirurgie)

� Quand on n’a pas le budget pour SV ou e-CRF et la randomisation par fax impossible (délai 24h/24, 7j/7) (ex. : patient en consultation qui doit repartir avec son traitement)


LA LEVEE D’INSU

On définit, avant la mise en œuvre de l’étude, les cas de figure pouvant nécessiter une levée d’insu

permet de définir les modalités de levée d’insu

Pas d’urgence : centre de méthodologieUrgence : accessibilité doit être immédiate (centre dédié, exemple centre anti poison)


LA LEVEE D’INSU

Modalités de levée d’insu doivent être simple :

ex : carte de levée d’insu

Nom :.................................Prénom : ...............................

Je participe à l'étude STRATAGEM

Je reçois le traitement suivant :

KARDEGIC ®75 mg ou PLACEBO

N° malade : ..........................................................................

Je suis suivi par le Dr ………………………………………

A l'hôpital …………………………………………………

� …………………………………………………………..

En cas de nécessité, un médecin peut demander la levée d'insu

à l'hôpital Fernand Widal �� 01 40 05 48 48


LA LEVEE D’INSU

Quoi qu’il arrive, on ne sort (ou on n’exclu) jamais un

patient d’étude sauf retrait de consentement ou critère

d’exclusion prévu par le protocole.

limiter les perdus de vue

Si nécessaire, un arrêt de traitement sera effectué,

mais le patient participera toujours à l’étude.


RANDOMISATION : les BPC

Documents devant être établis avant l’inclusion de la 1ère personne dans la recherche :

� Procédures de levée de l’insu. Description de l’attribution des traitements aux personnes et système permettant l’accès à la liste de randomisation en cas d’urgence.Documenter le système qui, en cas d’urgence, doit permettre d’identifier rapidement l’intervention pour une seule personne qui se prête à la recherche à la fois.

Responsables de la conservation : le promoteur, l’investigateur et la pharmacie (le cas échéant)



Documents devant être établis avant l’inclusion de la 1ère personne dans la recherche :

� Original de la liste de randomisation.Documenter la méthode de randomisation et permettre d’identifier le traitement attribué à chaque personne qui se prête à la recherche dans le cadre de la randomisation.

Responsable de la conservation : le promoteur uniquement



Documents devant être établis après la fin ou l’arrêt anticipé de la recherche :

� Documents permettant l’accès à la liste de randomisation en cas d’urgence et documentation de toute levée de l’insu survenue au cours de la recherche.Les documents sont retournés au promoteur pour faire état de toute levée de l’insu survenue.

Importance d’une bonne traçabilité

Responsable de la conservation : le promoteur uniquement


RANDOMISATION : Cas Particuliers

Fraude à la randomisation

1. Remonter l’information au promoteur


D’une manière générale…

1. Remonter l’information au promoteur

3. Documenter au maximum les moyens mis en œuvre pour résoudre le problème, pour obtenir les informations

2. Informer l’investigateur


CAS PRATIQUE

Quelle(s) stratégie(s) de randomisationpeut on envisager pour les exemplessuivants ?− De quelle manière randomise-t- on ?− Quand randomise-t- on ?− Aveugle ? Oui/ non ? Si oui, simple ou double ?

CoursDU Randomisation 20120210 EMT · 2012-02-16 · 10/02/2010 URC Paris Nord 3 LA RANDOMISATION :...

Documents

Transcript of CoursDU Randomisation 20120210 EMT · 2012-02-16 · 10/02/2010 URC Paris Nord 3 LA RANDOMISATION :...