UE 2 - Cancérologie Pr. Calvo Le 03/11/17 de 13h30 à 15h30 Ronéotypeuse : Feriel MEHANI Ronéoficheuse : Fayna BELKEBIR

Cours 4 - Les médicaments du cancer

Les points les plus important sont les grands principes et les médicaments utilisés, leurs classes ainsi que leurs caractéristiques.

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Sommaire

Introduction

I - Les médicaments anti-cancéreux

A) La chimiothérapie B) Les agents alkylants C) Les ATB anticancéreux D) Les antimétabolites E) Les alacloïdes des plantes F) Les effets secondaires des anticancéreux

II - Les thérapies ciblées

A) Cancer du sein B) Cancer bronchique C) Mélanome métastatique

III - L’immunothérapie

A) Principes généraux de l’immunité envers les tumeurs B) Réponse cellulaire T envers les tumeurs C) Réponse immune régulatrice des Treg

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Introduction

Le traitement des cancers à été très progressif. Depuis les années 1950, il y a eu une très longue période au cours de laquelle les premiers médicaments anti-cancéreux sont apparus. Ceux-ci étaient testés de manière empirique et ciblaient essentiellement la multiplication cellulaire mais sans spécificité pour les cellules cancéreuses. Dans les années 2000 de nouvelles approches plus rationnelles et efficaces se développent : on cherche à cibler les cellules cancéreuses.

I - Les médicaments anticancéreux

Il existe différents types d’anticancéreux, chacun avec des buts spécifiques : - curatifs Ceux-ci peuvent être de différents types : le TT adjuvant qui consiste à prévenir des récidives une fois la tumeur retirée, le TT néoadjuvant administré avant l’exérèse chirurgicale de manière a réduire la masse tumorale et le TT métastatique) - maintient de la qualité et de la durée de vie - palliatif : soulagement des symptômes - essais cliniques de nouveaux traitements (à discuter avec le patient et sa famille)

Au cours de toute prise en charge thérapeutique d’un malade, le médecin se doit d’évaluer la réponse individuelle au traitement. On distinguera alors (++) :

° Réponse complète (CR): disparition complète de toutes les manifestations tumorales ° Réponse partielle (PR) : diminution supérieure à 50% de la taille tumorale sans progression vers d’autres localisations, ni de nouvelle tumeur ° Maladie stable: pas d’augmentation de la masse tumorale ou diminution inférieure à 25% ° Progression : augmentation de la masse tumorale supérieure à 25%, nouvelles lésions ou décès lié à la maladie NB : si augmentation mais inférieure à 25%, on considère que c’est une maladie stable.

L’efficacité globale du traitement dans des groupes de patients se mesure de différentes manières :

• Durée de survie –semaines mois années

• Taux de réponse (% de CR+PR)

• Durée de réponse jusqu’à la progression

• Toxicités

• Qualité de vie requise pour toutes les nouvelles molécules

A ) La chimiothérapie

Elle intervient par différents mécanismes d’actions également responsables de sa cytotoxicité que sont :

1- blocage de la synthèse des précurseurs de l’ADN 2- Interaction directe avec l’ADN 3- Inhibition de la synthèse de l’ADN 4- Interférence, blocage de la transcription 5- Inhibition de la synthèse des protéines Pour tous ces mécanismes, l’effet global est la mort cellulaire par apopotose ou nécrose.

Ces TT cytotoxiques ne distinguent pas les cellules normales des cellules tumorales. Néanmoins, les cellules cancéreuses sont généralement plus sensibles à ces effets, de par l’absence de réparation cellulaire ainsi que leur multiplication cellulaire rapide. En effet, plus les cellules se divisent vite, plus elles seront sensibles à la toxicité médicamenteuse.

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La moelle osseuse, la peau, l’épithélium digestif ainsi que les phanères sont les tissus se développant le plus vite, et par conséquent les plus sensibles à la cytotoxicité de la chimiothérapie. Il est important de noter que seules les cellules engagées dans des voies de différentiation seront touchées par ce mécanisme. De ce fait les cellules souches, par définition quiescentes, sont peu sensibles à ces traitements. C’est pour cette raison par exemple que le tissu sanguin arrive à se remettre d’une aplasie cellulaire post-chimio.

B) Les agents alkylants

Ils sont responsables de la production d’ions très réactifs chargés positivement. Ces ions forment des liaisons covalentes avec des régions électrophiles sur des molécules biologiques notamment entre des bases de l’ADN : soit entre deux bases adjacentes, on parle alors de liaison intra-brin, soit entre des bases et des acides aminés de protéines. Ces modifications aboutissent à une reconnaissance par l’organisme d’une altération de l’ADN enclenchant les mécanismes de réparation. La liaison de ces alkylants fonctionnels à l’ADN est la cause de la mort cellulaire (mutagénèse, apoptose). Quelques agents alkylants : cyclophosphamide, cisplatine (tumeurs bronchiques, testiculaires, ovariennes), procarbazine, busulfan, mechlorethamine

Utilisation clinique

Ces traitement sont principalement utilisés pour traiter le cancer du sein, de l’ovaire, le neuroblastome chez l’enfant ainsi que les lymphomes non Hodgkiniens.

Toxicité associée aux alkylants

La toxicité de cette classe médicamenteuse est assez stéréotypée

- Nausées vomissements - Myélosuppression - Alopécie (perte des cheveux) - Stérilité infertilité - Second cancer (car ces médicaments entrainent des mutations) - Cystite hémorragique - Neurotoxicité - Nephrotoxicité - Déficit immunitaire - SIADH

C) Les antibiotiques (ATB) anticancéreux

Ils sont représentés majoritairement par les anthracyclines : Doxorubicine (adriamycine) et Daunorubicine mais aussi Bleomycine (K des testicules), Dactinomycine (tumeurs pédiatriques) et Mitomycine (peu utilisé).

Toxicité associée

La toxicité cardiaque des anthracyclines est très importante. C’est une toxicité cumulative il est donc primordial de ne jamais dépasser les doses limite, cela pouvant entrainer des cardiomyopathies dilatées. En outre, ces ATB provoquent aussi des troubles hématologiques : thrombopénie, aplasie, anémie .. Enfin, l’alopécie est systématique.

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D) Les antimétabolites

Les antimétabolites (ATM) sont des analogues structuraux de substances biologiquement impliquées dans la fonction cellulaire. Ils interfèrent avec la synthèse des acides nucléiques en s’incorporant frauduleusement ou en inhibant de manière spécifique des enzymes critiques de la synthèse des acides nucléiques. Ces ATM sont cycle spécifiques, c’est-à-dire qu’ils sont tous dépendants du cycle cellulaire et agissent essentiellement durant la phase S.

Le méthotréxate (MTX) est un analogue de l’acide folique se liant à la dihydrofolate réducase DHFR. Il entre dans la cellule et forme des polymères de MTX qui ne pourront plus ressortir de la cellule. Ils auront donc des effets à long terme. Ainsi, pour éviter une toxicité importante liée au MTX, on le donne à forte dose avant d’administrer un antagoniste de ce médicament. Le MTX est essentiellement utilisé dans les cancers du sein.

La Cytarabine est un anti-pyrimidines dont l’utilisation essentielle est lors de leucémie aiguë myéloblastique.

Le Fluorouracil est un médicament principalement utilisé contre des cancers digestifs, qui va inhiber la thymidylate synthase. Il s’administre en perfusion continue, ce qui peut être particulièrement handicapant. C’est pour cela que depuis quelques années est utilisé un précurseur du Fluorouracil, administré par voie orale : la Fludarabine.

E) Les alcaloïdes des plantes

Les alcaloïdes des plantes se regroupent en 4 classes : - Les alcaloïdes de la Vinca avec comme chef de file la Vinblastine - Les podophyllotoxines avec le Teniposide - Les camptothecines avec le Topotecan utilisé principalement dans les cancers digestifs - Les taxanes avec le Docitaxel ainsi que le Paclitaxel comme TT du cancer du sein

F) Effets secondaires des médicaments anti-cancéreux

Les problèmes généraux des médicaments anti-cancéreux sont liés à leur action principale sur la prolifération cellulaire. Ils partagent donc de nombreux effets toxiques quels que soient leurs types : ° Moelle osseuse : leucopénie, immunosuppression et accidents infectieux, thrombopénie, anémie ° Tube digestif : ulcérations (d’abord orales), diarrhées ° Follicule pileux : alopécie ° Gonades : aménorrhées, infertilité, tératogénécité

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Ce schéma représente le panel de possibilités thérapeutiques contre les cancers.

II - Les thérapies ciblées

Pour illustrer l’évolution de cette approche nous allons étudier 3 types de cancers.

A) Cancer du sein

Femme de 55 ans, ménopausée depuis 2ans, mammographie de dépistage

La mammographie révèle une opacité de 3cm de diamètre aux caractéristiques assez typiques d’un cancer : lésion spiculée avec rétraction du parenchyme dans tous les sens et vers tous les cadrans. Après exérèse et biopsie de la tumeur on conclut à un adénocarcinome invasif de grade 2. (grade 1 = + différencié, grade 3 = + indifférencié)

Quelles analyses complémentaires et quelles proposition thérapeutiques peut-on présenter à cette patiente ?

Jusque dans années 2010, la thérapeutique concernant le cancer du sein se fondait sur l’anatomopathologie qui définit le type histologique en fonction de l’origine présumée de la tumeur, soit au niveau des canaux, soit au niveau du lobule mammaire.

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Les bilans d’extension ainsi qu’exérèse et biopsie d’un éventuel ganglion sentinelle permettent de déterminer le stade TNM indispensable au pronostic. L’étude histologique se poursuit par la recherche d’un envahissement vasculaire ou cutané. Une analyse immunohistochimique est également réalisée afin de rechercher les récepteurs hormonaux : - oestrogènes et progestérone (récepteurs nucléaires) - HER2 (récepteur membranaire de facteurs de croissance)

A gauche on observe un marquage nucléaire des récepteurs hormonaux, et à droite un marquage membranaire pour HER2. Ils permettent de sous-classifier les différents types de K du sein et d’orienter ainsi le choix thérapeutique.

C’est cela, ainsi que l’existence ou non d’une maladie évolutive (PE pour poussée évolutive) qui permettait de décider du traitement. Celui-ci consistait principalement en de l’hormonothérapie et/ou chimiothérapie complémentaires à la chirurgie.

Depuis 2010, les modes de prise en charge ont évolué. Il y a eu l’émergence d’analyses génétiques beaucoup plus poussées permettant la recherche de différentes anomalies ou d’ADN tumoral circulant dans le but de dépister d’éventuelles rechutes (encore dans le domaine de la recherche). Les TT se sont donc enrichis et agissent de manière beaucoup plus ciblée. (ex inhibiteurs enzymatiques) L’approche est ainsi plus centrée sur la biologie et l’on cherche à agir sur les biomarqueurs que sont les récepteurs de membrane HER 2 par le biais d’anticorps monoclonaux.

Selon la présence ou non de récepteurs aux oestrogènes, progestérone ou HER2, on peut alors définir des tumeurs hormonodépendantes. On distinguera par défaut, c’est-à-dire par l’absence de ces trois types de récepteurs, une sous classe à très mauvais pronostic : les cancers triple négatifs. (immunothérapie dans ce cas)

Fonctionnement des Ac monoclonaux HER2 Ils permettent de :

- bloquer la fixation du ligand au récepteur - bloquer l’activation de voies de signalisation - bloquer la dimérisation des récepteurs, les rendant ainsi moins efficients - déclencher une réponse immunitaire via le système ADCC (Antibody-Dependent Cell-Cytotoxicity) : la

fixation de l’Ac sur l’Ag active le système immunitaire et entraîne la lyse de la cellule. Ces Ac monoclonaux, parfois couplés à des toxines ont permis de faire du cancer du sein HER2 positif une forme curable, ce qui n’était pas le cas au début des années 2010, celui-ci étant une des formes les plus graves.

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B) Cancer bonchique

Homme de 62 ans, fumeur 45 PA, toux et crachats hémoptoïques. Le scanner révèle une tumeur obstruant les bronches. Après biopsie o n c o n c l u t à u n a d é n o c a r c i n o m e bronchique et on note également la présence de métastases osseuses.

Quels tests biologiques pratiquer dans ce cadre là ?

Avant les années 2000, la thérapeutique chez ces patients était standardisée (chimio puis radiothérapie) et fondée uniquement sur la classification anatomopathologie et le bilan d’extension tumoral. L’espérance de vie était alors très limitée. (moins de 15% de survivants à 5ans). Depuis, on a découvert que ces cancers présentaient des modifications génétiques diverses : mutations de gènes du cycle cellulaire, de kinases, gènes de réponse au stress oxydatif, réarrangements génétiques … L’exploration approfondie de la génétique tumorale a permis le développement de l’immunothérapie et de médicaments ciblants chacune de ces entités pour ainsi proposer des TT plus adaptés. —> Médecine de précision.

On est passé d’une conception assez large des cancers bronchique à quelque chose de plus précis car on est capable d’identifier un certain nombre de biomarqueurs. Un peu plus de 10% ont une mutation sur le récepteur EGF. 30% des patients ont eux une mutation sur les gènes KRAS. On a également 5% de mutation sur le gène ALK, 2% de mutations sur le gène BRAF ainsi que PI3K et 1% pour HER2. Pour toutes ces mutations on a développé des médicaments qui sont essentiellement des inhibiteurs des kinases. Il y a donc là une étendue des capacités thérapeutiques liées à l’expansion des connaissances en biologie moléculaire.

* Lors d’une mutation de l’EGFr les patients sont très sensibles au TT. Plus de 70 % y répondent positivement, mais il y a très peu de réponses complètes et la réponse n’a qu’une durée limitée, (qq semaines,mois). Cela est dû à l’installation d’un phénomène de résistance lié à des mutations surnuméraires.. La maladie échappe ainsi au TT initial par la création de nouvelles mutations. Le corollaire à cette situation est le développement de seconde, troisième et quatrième générations de médicaments permettant de pallier ces résistances. Chacune des générations correspondant à un ciblage particulier des nouvelles mutations.

* Dans les mutations ALK, on a également un taux élevé de réponses aux TT et quelques % qui répondent de manière complète. Là encore le risque de rechute existe, et donc on crée des médicaments de 2nde, 3e et 4e génération qui rattrapent les résistances. Outre les mutations surnuméraires, ces résistances peuvent provenir de la création de voies de contournement de la signalisation, en passant par d’autre molécules. Des voies différentes permettent d’activer des éléments métaboliques en aval de la mutation primaire.

Les médicaments des immunothérapies sont assez toxiques avec une variabilité en fonction de la cellules : hémorragies, dépigmentation des phanères, HTA, troubles digestifs …

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C) Mélanome métastatique

Quels test moléculaire peut-on pratiquer sur cette tumeur ?

On recherche une mutation du gène BRAF, impliqué dans la signalisation cellulaire. Auparavant on ne possédait qu’un médicament pour ce type de cancer : le DTIC, aux effets particulièrement médiocres. (5% de survie à 5ans).

On a donc identifié des mutations de BRAF dans 40% des cas de mélanome. Celles-ci très stéréotypées, toujours au même endroit ont permis d’expliquer ce type de cancer. En effet, la mutation provoque l’accélération de la croissance cellulaire. Lorsque l’on utilise un seul médicament ciblant BRAF (Vémuracimib), on n’obtient que 5% de réponse. Mais si l’on combine celui-ci à la molécule située juste en aval de cette voie de signalisation, on a alors une réponse nettement meilleure, avec une augmentation de la survie sans progression puisque l’on compense ainsi les tentatives d’échappement de la cellule aux TT.

Il ne faut pas oublier qu’une mutation donnée peut être retrouvée dans différents tissus et donc dans différents cancer. Par exemple des mutations de BRAF existent aussi dans certains cancers hépatiques.

Le graphique de gauche permet de constater que les thérapies ciblées entrainent une amélioration de la survie mais à court terme.

L’arrivée de l’immunothérapie (à droite), entraine un plateau de survie, donc une action sur plus long terme qui témoigne d’une guérison plus ou moins totale.

Le traitement des cancers est ainsi énormément varié avec différents moyens d’action sur de multiples cibles et mécanismes différents : bloquer la résistance à l’apoptose, cibler la réplication cellulaire, action sur l’angiogénèse, blocage de récepteurs EGF, inhibiteur de cyclines, de télomérases…

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III- L’immunothérapie des cancers

On s’est aperçus dans le cas de leucémies, que lors de greffes allogéniques chez un patient, il y avait une réaction du greffon contre la leucémie. C’est-à-dire que les cellules donneur étaient capables de réagir contre les cellules tumorales. Cela à donc fait émerger des pistes de réflexion pour l’immunothérapie.

A) Principes généraux de l’immunité envers les tumeurs

- Définir la réponse immune contre les tumeurs doit permettre de proposer des nouveaux traitements. - Chaque individu a potentiellement la capacité de réagir contre une cellule étrangère grâce au système immunitaire. Les cellules tumorales sont capables de présenter un certain nombre d’antigènes perçus comme étranger par l’organisme. Celui-ci à donc la capacité de se défendre contre elles. - La réponse immune contre les tumeurs est dominée par des cellules régulatrices ou tolérantes Treg qui vont tolérer la présence des cellules tumorales. - Certains effets de l’immunité vont dans le sens de la promotion de la croissance tumorale.

B) Réponses cellulaires T envers les tumeurs

La tumeur est susceptible de présenter des néo-antigènes aux cellules dendritiques. Celles-ci vont endocyter/phagocyter ces néo-Ag, aller dans les ganglions périphériques et interagir avec les cellules T. Ces cellules T retournent dans la tumeurs et seront en mesure de tuer, lyser les cellules tumorales.

La croissance tumorale peut être favorisée par le système immunitaire. Les cellules dendritiques interagissent avec les cellules T et cela aboutit a la sécrétion de cytokines (IL-4, IL-13). Ces mêmes cytokines permettent le relargage par les macrophages de facteurs de croissance potentiellement actif sur la cellule tumorale ou de son micro-environnement : ex facteur de croissance de l’angiogénèse VEGF.

C) Réponse immune régulatrice des Treg

Dans certains cas, on a des cellules immunitaires au contact de la tumeur qui sont des cellules tolérantes. En s’intéressant à ces mécanismes, un certain nombre de cofacteurs identifiés ont été mis en cause et font que le lymphocyte Treg devient anergique face à la tumeur, entrainant ainsi une tolérance.

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En effet, on a constaté que les cellules présentatrices de l’Ag exprimaient des molécules B7 interagissant avec des molécules portées par les cellules T : CTLA-4. C’est cette interaction qui est responsable de l’anergie. Une fois ce mécanisme identifié, on a utilisé des Ac anti CTLA-4 pour empêcher l’interaction tolérogène. En bloquant CTLA-4, le signal inhibiteur est levé. C’est le premier Ac monoclonal développé dans cette catégorie (Ipilimumab), en particulier dans le TT du mélanome métastatique. Après cette première découverte, d’autres facteurs d’inhibition ont été mis en évidence, en particulier PD1 et son ligand PDL1. Ils stimulent également l’anergie. Successivement on a alors créé deux autres Ac : Anti PD1 et anti PDL1.

On a alors 3 classes médicamenteuses contre ces cellules Treg.

Une autre action thérapeutique est de cibler des récepteurs d’activation de la cellule T : CD28, Ox40.. Avec des Ac agonistes on veut avoir un effet positif sur la lyse tumorale.

Ces différentes courbes de survie témoignent de l’efficacité des différents TT par Ac monoclonaux. La courbe de survie avec l’Ipilimumab uniquement révèle un plateau de survie relativement faible. Celle de l’Ac anti pD1 (Nivolumab) a un plateau plus haut, pas loin de 50 % à long terme. Enfin, en associant les deux (Nivo + Ipi) on gagne encore en survie à 21 mois.

On sait maintenant que plus il y a d’anomalie génétiques dans une tumeur, plus il y a de chances qu’elle réponde à l’immunothérapie. Le spectre des tumeurs susceptibles d’être les cibles de l’immunothérapie à donc considérablement augmenté. C’est donc un argument favorable à la croissance de cette thérapeutique.

Conclusion

Bien qu’elle soit toxique, la chimiothérapie classique est toujours utilisée car il n’est pas encore possible de la remplacer de manière intégrale par l’immunothérapie et les thérapeutiques ciblées.

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