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sur 12 Ronéo 8 – UE6 – cours 3

UE 6 – Immunologie

Pr Jean-Luc Taupin

Jeudi 15 mars – 13h30 à 15h30

Ronéotypeuse : Rébecca Zribi

Ronéoficheur : Gaspard de Moustier

Cours 3 :

Physiopathologie de l’auto-immunité

Le prof a sauté de nombreuses diapos et a été peu clair sur certaines notions de la fin du cours. J’ai

donc essayé de retranscrire au mieux ce qu’il a dit en m’inspirant aussi de la ronéo de l’année dernière.

Voici son mail : jean-luc. [email protected].


I) Définitions fondamentales

A) La tolérance

B) L’autoréactivé

II) Mécanismes de tolérance

A) Mécanisme de la tolérance centrale des LT

B) Mécanismes de la tolérance périphérique des LT

1) L’ignorance

2) L’anergie

3) L’apoptose induite par l’activation

4) La suppression par les LT régulateurs

C) Tolérance centrale des LB

D) Tolérance périphérique des LB

III) Auto-immunité

A) physiologique

B) Maladies auto-immunes

C) Modèles expérimentaux

1) Leurs intérêts

2) Les différents modèles expérimentaux

D) Facteurs de prédisposition génétiques

E) Facteurs déclenchant environnementaux

F) Mécanismes de l’auto-immunité

1) Rôle des auto-anticorps

2) Rôle pathogène des LT


I) Définitions fondamentales

A) La tolérance

C’est la capacité du SI à ne pas s’activer vis-à-vis des antigènes (Ag) du soi (= auto-antigènes). Cela

permet d’éviter les réactions d’auto-immunité.

Parfois, la rupture de tolérance conduit à l’action pathogène du système immunitaire (SI) vis-à-vis des

constituants naturels de l’organisme et donc à l’apparition de maladies auto-immunes (MAI).

Il y a 2 grands groupes de MAI selon la nature et la localisation de l’auto-antigène :

Les MAI spécifiques d’organes (ex : Les cellules pancréatiques dans le cas du diabète de type

1).

Les MAI systémiques (ex : La maladie lupique).

B) L’autoréactivité

L’autoréactivité (et donc l’auto-immunité) est inhérente à l’extrême diversité du répertoire des

récepteurs d’Ag des LT (TCR) et des LB (BCR), et donc au mécanisme central de la réponse adaptative.

Les mécanismes de sélection positive des LT qui ont lieu dans le thymus, impliquent une reconnaissance

des molécules présentatrices (CMH).

Les mécanismes de sélection négative des LT qui ont lieu dans le thymus, impliquent une reconnaissance

des Ag du soi.

Les mécanismes de tolérance au soi concernent avant tout les LT CD4+.

II) Mécanismes de tolérance

Pour éviter les MAI, il existe au sein de l’organisme plusieurs points de contrôle successifs et surtout

indépendants. En effet, si ces mécanismes dépendaient d’un seul gène, une seule mutation de ce gène

entrainerait une perte de ces points de contrôle et donc l’apparition de MAI.

Il existe 2 mécanismes de tolérance :

- La tolérance centrale dans le thymus.

- La tolérance périphérique qui comprend : l’ignorance, l’anergie, la délétion clonale, la

régulation/suppression et la déviation immune.

A) Mécanisme de la tolérance centrale des LT.

Ce mécanisme comprend :

Une sélection positive où seuls les TCR

capables de reconnaître le CMH sont

conservés. Elle a lieu dans le cortex thymique.

Les gènes du TCR se réarrangent de manière aléatoire

lors de la différenciation thymique. Cela entraîne un

risque d’apparition de TCR autoréactifs. D’où :


Une sélection négative, qui a lieu dans la médullaire thymique, et qui entraîne une mort par

apoptose des LT qui reconnaissent avec une forte affinité un Ag du soi, présent sous forme d’un

peptide lié à une molécule du CMH.

Les Ag du soi qui induisent une sélection négative sont présents à concentration élevée. Ils existent sous

forme de protéines plasmatiques, protéines cellulaires courantes et de protéines spécifiques tissulaires.

C’est là qu’intervient le gène AIRE (Autoimmune regulator), exprimé par les cellules épithéliales

thymiques médullaires, régulateur de la sélection négative thymique. C’est un facteur de transcription

qui permet l’expression dans le thymus de gènes qui ne sont à priori pas exprimés dans les cellules

thymiques, mais fortement exprimés dans les différents tissus. Ces gènes codent pour des peptides.

Toutes les cellules qui reconnaissent ces peptides sont éliminées.

Quand le gène AIRE ne fonctionne pas, cela induit une rupture de tolérance, donc des LT autoréactifs

en périphérie, entraînant une MAI rare, l’APECED (= polyendocrinopathie auto-immune de type 1) avec

des pathologies auto-immunes cumulées : candidose chronique, hypoparathyroïdisme et insuffisance

surrénalienne.

Certains thymocytes arrivent donc quand même à passer cette barrière avec une capacité à reconnaître

le soi. C’est pour cela qu’on a besoin de mécanismes en périphérie.

B) Mécanismes de la tolérance périphérique des LT

1) L’ignorance

En situation normale, les LT autoréactifs ignorent (ne voient pas) leur Ag spécifique. L’ignorance

fonctionne grâce à 2 mécanismes :

- une barrière tissulaire = pas d’accès au site anatomique, avec des sites immuns privilégiés où il

n’y a pas d’infiltration par les LT. Avec en particulier le cerveau (barrière hémato-

encéphalique), l’œil et les testicules.

- Une concentration faible d’Ag (myocarde).

L’ignorance peut être levée, entraînant une activation des LT si il y a une effraction du site (traumatisme

de l’œil) ou libération d’une grande quantité d’Ag (infarctus).

2) L’anergie

Dans ce cas là, le TCR reconnaît son complexe CMH-peptide, mais il

y a absence de signaux de co-stimulation (signal 2) sur les CPA

immatures. Donc le LT n’est pas activé.

L’anergie peut être levée si il y a une forte concentration d’IL-2 (ex :

lors d’une réponse infectieuse).

3) L’apoptose induite par l’activation

Ce mécanisme est nécessaire pour limiter la prolifération des LT activés. Cela implique des protéines

pro-apoptotiques (Fas).


Il peut y avoir des réactions d’auto-immunité si les protéines pro-apoptotiques (Fas) ou anti-apoptotiques

(Bcl-2) sont mutées. Entraînant une accumulation des LT. Certains pouvant muter et entraîner un

lymphome.

Une autre façon de déléter les LT, c’est la diminution de la concentration des IL-2.

4) La suppression par les LT régulateurs

Lors de la réponse immunitaire, en parallèle de la production de LT effecteurs, il y a également

production de LT régulateurs (Treg) qui vont réguler négativement l’activité des LT effecteurs et qui

prédominent quand la quantité d’Ag diminue.

Il y aura défaut de production des Treg si mutation de Foxp3 (= facteur de transcription des Treg). Cela

entraîne le syndrome IPEX, une MAI.

C) Tolérance centrale des LB

Elle a lieu dans la moelle osseuse par 2 mécanismes :

La sélection négative = le LB qui reconnaît trop fortement un auto-antigène est éliminé.

Le réceptor editing = le LB a une deuxième chance, son BCR est muté afin de ne plus reconnaître

d’auto-antigènes et il peut passer en périphérie (c’est un mécanisme qui n’existe pas pour les

LT).

D) Tolérance périphérique des LB

Il existe là encore 2 processus :

L’anergie : il y a reconnaissance de l’Ag du soi mais pas de coopération avec les LT. Les LB ne

sont pas activés.

L’exclusion des LB des follicules lymphoïdes : ils ne peuvent pas maturer en plasmocytes et

meurent par apoptose.

III) Auto-immunité

A) physiologique

La présence de LT ou LB autoréactifs est une caractéristique de tout organisme normal et c’est non

dommageable pour l’organisme.

LT autoréactifs :

- Ils sont présents chez tous les individus.

- TCR de faible affinité ayant échappé à la sélection négative.

- Ils sont tolérants en périphérie (ignorants, anergisés, supprimés).

- Ils peuvent être activés dans certaines circonstances, entraînant des MAI.

LB autoréactifs :

- Ils sécrètent des auto-anticorps naturels qui sont polyspécifiques, de faible affinité et d’isotype

IgM.


Les auto-anticorps naturels :

- Ils représentent une part importante des Ig circulantes.

- Ils sont polyréactifs et ne dépendent pas d’une immunisation préalable.

- Isotype IgM, faible affinité, les gènes sont en configuration germinale.

- Ils ont un rôle dans les défenses contre les infections, élimination des globules rouges

sénescents.

- Ils ont un répertoire limité à un nombre restreint d’auto-antigènes dominants.

- Ils sont produits par une sous-population de LB CD5+.

B) Maladies auto-immunes

Elles ont une prévalence globale de 5% et représentent la 3 eme cause de mortalité dans les pays

industrialisés.

Elles ont un déterminisme multifactoriel avec des facteurs génétiques (gènes de prédisposition) et des

facteurs environnementaux.

Les MAI nécessitent une rupture de tolérance aux Ag du soi (LT CD4). Elles impliquent l’ensemble de

la réponse immunitaire avec des mécanismes effecteurs : auto-anticorps, LT.

Les MAI sont très hétérogènes et ont une évolution chronique.

Comme indiqué précédemment, il y a 2 grands groupes de MAI : les MAI spécifiques d’organes et les

MAI systémiques.

Les MAI impliquent tous les acteurs de la réponse immunitaire mais pas forcément les mêmes dans

chaque maladie :


Les MAI sont des maladies chroniques car l’auto-antigène ne peut être facilement éliminé, puisqu’il est

physiologiquement présent dans l’organisme. Il y a une libération/exposition de nouveaux auto-

antigènes cryptiques c’est-à-dire normalement non vus par le SI, due à l’inflammation chronique. Cela

entraîne une diversification de la réponse avec le temps. C’est ce que l’on appelle « l’épitope

spreading ».

C) Modèles expérimentaux

1) Leurs intérêts :

Ils permettent d’étudier différents facteurs prédisposant aux MAI :

- les facteurs génétiques

- les facteurs environnementaux

Ils permettent :

- la caractérisation des auto-anticorps circulants

- l’étude des LT autoréactifs

- l’étude de la production de facteurs pro-inflammatoires (cytokines)

Ils permettent d’étudier la contribution relatives des :

- LT autoréactifs

- auto-anticorps

par des expériences de transfert d’individu malade à individu sain.

2) Les différents modèles expérimentaux.

Il existe des modèles de MAI spontanés :

- Pour le syndrome lupique, on utilise des souris NZB/W (F1) et des souris MRL/lpr.

- Pour le diabète, on utilise des souris NOD.

Il existe des modèles de MAI induites :

- Pour la thyroïdite auto-immune expérimentale, on injecte à des souris de la thyroglobuline

associée à l’adjuvant de Freund.

- Pour l’encéphalomyélite aiguë expérimentale (EAE), on injecte à des souris un broyat de

cerveau ou de protéines basiques de la myéline (MBP) associé à l’adjuvant de Freund. Elles

vont développer la maladie. Une souris saine développe l’ EAE si on lui transfère les LT d’une

souris malade. Cela permet de mettre en évidence le rôle pathogène des LT autoréactifs.

On peut se servir de ces modèles de souris pour regarder l’impact des facteurs génétiques ou

environnementaux.


D) Facteurs de prédisposition génétiques.

On observe des cas familiaux de MAI avec des taux de concordance entre jumeaux monozygotes ou

dans une fratrie.

Il existe une diversité de MAI dans certaines familles ce qui indique la présence de gènes de

prédisposition.

Le plus souvent, ce sont des maladies multigéniques, mais on observe aussi très rarement des MAI

monogéniques (mutation dans un seul gène) :

gène AIRE

gène Foxp3

gène Fas

Certaines MAI surviennent plus fréquemment lorsque l’individu exprime certains allèles HLA.

Les molécules HLA présentent des peptides antigéniques aux LT. Elles ont donc un rôle dans la sélection

positive et négative des clones autoréactifs. Les différents allèles HLA sont nécessaires mais non

suffisants dans l’apparition des MAI.

Il existe d’autres gènes de prédisposition. Ils correspondent à une combinaison de plusieurs variants

normaux de gènes polymorphes. Ils codent pour des molécules impliquées dans la réponse immune

(cytokines, molécules de co-stimulation et d’adhésion...).

Leur contribution individuelle est moins claire que pour les gènes du CMH.

Par exemple dans le syndrome lupique, il existe différents polymorphismes dans les gènes du :

- complément (C1q, C2, C4)

- mannose-binding lectine

- récepteurs du fragment Fc

- cytokines (TNFalpha)

E) Facteurs déclenchant environnementaux

Il y a une augmentation de l’incidence des MAI dans les pays industrialisés. Il y a donc un impact

environnemental. Il y a une théorie liée à la vaccination : le SI réagit sur des mécanismes non

physiologiques, donc il est moins capable de s’adapter à des antigènes non pathogènes d’où une

recrudescence de MAI et d’allergies.

D’autres facteurs environnementaux interviennent :

- Les microorganismes : rôle négatif avec les entérovirus dans le diabète et rôle protecteur de

certaines infections.


- Les agents physico-chimiques : association UV et lupus, et médicaments.

- Les œstrogènes.

- Traumatisme : entraîne une rupture d’un site immun privilégié d’où une réaction auto-immune.

- Mimétisme moléculaire : cela représente un autre

élément important pour déclencher une MAI. Si un Ag

microbien présente une proximité structurale avec un Ag

du soi, il y a une réaction croisée, les LT peuvent du

coup se retourner contre les Ag du soi et déclencher une

MAI. Ce processus est favorisé par le contexte

inflammatoire de l’infection.

Exemples de MAI dues à un mimétisme moléculaire :

- Les super antigènes : ce sont des molécules qui vont activer des familles entières de TCR du LT

sans agir directement avec un peptide.

le prof n’a pas évoqué les autres facteurs.

F) Mécanismes de l’auto-immunité

1) Rôle des auto-anticorps

Ils peuvent agir par :

action directe sur la cellule cible :

- Liaison directe sur l’Ag à la membrane cellulaire (ex : anémie hémolytique auto-immune).

- Destruction par cytotoxicité cellulaire dépendante des Ac (ADCC) : Les anticorps (Ac) IgG

forment un pont entre la cellule cible (Fab) et la cellule effectrice (Fc). Il y a des lésions

tissulaires induites par ADCC.

Ex 1: Thyroïdite de Hashimoto.

Ex 2: Syndrome de Goodpasture : Ac dirigés contre la chaîne alpha3 du collagène de type IV

présent sur la membrane des glomérules rénaux et des capillaires pulmonaires. Activation des


phagocytes via le récepteur Fc, entraînant des lésions tissulaires sévères amplifiées par

l’activation locale du complément.

action directe sur l’Ag cible :

- Blocage de la fonction : cas de la myasthénie = les auto-anticorps bloquent les récepteurs de

l’Acétylcholine d’où inhibition de la contraction musculaire = auto-anticorps antagonistes.

- Stimulation de l’activité : cas de l’hyperthyroïdie de Basedow = les auto-anticorps stimulent les

récepteurs de la thyroïde = auto-anticorps agonistes.

action des complexes immuns circulants (CIC) (Ag extracellulaires) :

- formation de CIC avec l’Ag

- activation du complément

- réaction inflammatoire

- dépôts de CIC sur la cellule cible

- cytolyse par activation du complément in situ

➡ Elimination des CIC par les érythrocytes exprimant CR1 : l’un des mécanismes d’élimination des

CIC se fait via le complément. Les globules rouges possèdent des récepteurs CR1 (complément

récepteur de type 1) qui captent le C3b qui facilite la phagocytose.

Si il y a un défaut d’élimination ou une production accrue de CIC, il y a accumulation des CIC ce qui

entraîne des lésions tissulaires (vascularites).

Ex : Lupus érythémateux disséminé : C’est une MAI caractérisée par la production d’auto-anticorps

anti-ADN natifs. Les cibles des auto-anticorps (ADN, histones, RNP) sont normalement intracellulaires

mais peuvent être exposées à la surface des cellules apoptotiques ou en cas de lésion tissulaire/cellulaire.

Cela entraîne une formation chronique de CIC qui se déposent dans les tissus (rein, peau, articulations),

activent le complément et les macrophages, ce qui induit des lésions tissulaires.

2) Rôle pathogène des LT

Les LT CD4+ jouent un rôle central dans les réponses auto-immunes.

Il existe un rôle direct avec une production de cytokines inflammatoires, et un rôle indirect car ils sont

indispensables à la production d’auto-anticorps (par coopération LT et LB).

Leur analyse est beaucoup plus complexe que pour les auto-anticorps car il y a contribution de

différentes sous-populations de LT (Th1/Th7/Treg) avec une spécificité de l’Ag difficile à caractériser.

Le prof est passé très brièvement sur les 3 diapos suivantes. Il a juste indiqué qu’il y a un grand nombre

de gènes qui ont un rôle dans la susceptibilité au déclenchement du diabète de type 1 : gènes HLA, gènes

de cytokines et de molécules de régulation de la réponse immunitaire, des gènes de TLR, et donc c’est

multifactoriel.

Le prof a été flou sur cette dernière partie.


Une autre relation entre infection et auto-immunité : (2 exemples)

1) HLA et VIH

Les patients résistent mieux à la progression vers le stade SIDA, si ils sont hétérozygotes pour tous les

gènes HLA. (Ils le sont beaucoup moins si ils sont homozygotes).

En effet, le HLA présentant les peptides viraux, plus on a de HLA différents plus on a de chance de

présenter des peptides viraux nombreux et différents et donc plus on a de chance de faire une réponse

immunitaire qui va mieux contrôler l’infection.

Les gènes HLA-B35 et HLA-CDW4 sont mauvais pour lutter contre l’infection à VIH.

Les patients homozygotes HLA-B35 sont ceux qui progressent le plus vite vers le stade SIDA. Par

contre, les patients HLA-B57 ou HLA-B27 perdent moins vite leurs LT CD4, car il y a une région de la

molécule HLA qui est porteuse du caractère BW4 qui a un effet protecteur.

HLA-B57 est un allèle protecteur. Il présente plusieurs peptides de la protéine gag du virus. Si le virus

mute pour échapper à B57, du coup il perd en puissance car il ne peut plus se répliquer (perte de la

fitness virale). Donc, HLA-B57 impose une contrainte au virus qui est obligé pour survivre de conserver

les peptides présentés par B57. Le patient conserve ainsi une réponse immunitaire.

Enfin, HLA-B57 a l’épitope pour les NK.

Il existe donc bien des associations entre HLA et infection virale.

On sait qu’un HLA particulier ne présente pas n’importe quel peptide car cela dépend de sa poche à

peptide. On peut modéliser cela et dénombrer dans un protéome, le nombre de peptides présentables

pour chaque HLA (70000 pour B57 et 180000 pour B7).

Si on a un HLA qui présente peu de peptides cela veut dire que dans le thymus on a éliminé moins de

LT. Si il en présente plus, là on va reconnaître du soi en plus grand nombre donc on va déléter plus de

clones lymphocytaires T.

Si on a éliminé plus de thymocytes dans le thymus alors en périphérie on a un répertoire plus étroit donc

on a moins de chance d’avoir de l’auto-immunité puisqu’on a moins de TCR différents, mais aussi moins

de chance de bien se défendre face aux infections virales puisqu’on a moins de TCR différents.

Si on en élimine peu dans le thymus, on a une capacité plus importante de s’adapter au monde microbien

car on a un répertoire plus large, mais du coup comme la sélection clonale est très imparfaite, il y a plus

de risque d’avoir de l’auto-immunité.

2) Abacavir et hypersensibilité médicamenteuse.

Ce médicament est un anti-rétroviral (anti-vih) qui est associé à une hypersensibilité médicamenteuse

liée au HLA-B57 :01.

D’une façon générale, les médicaments qui favorisent l’immunopathologie et l’auto-immunité ce sont

aussi ceux qui favorisent une meilleure réponse à l’infection virale.

L’abacavir intéragit avec HLA-B57 :01 comme si c’était son propre récepteur. Il modifie les protéines

cellulaires qui fournissent des peptides qui ne peuvent être présentés qu’au niveau du HLA-B57. Cela

déforme la poche du B57 :01. Elle n’est donc plus capable de présenter les peptides que le HLA-B57 :01


présentait avant. L’abacavir va intéragir avec des protéines cellulaires du soi et créer un néo-antigène.

Ce néo-antigène déclenche une réaction auto-immune.

La réponse immune ne se fait pas contre le médicament directement mais contre des peptides qui ne

sont normalement pas présentés par le patient en l’absence du médicament. Ce sont des peptides du soi

(codés par le génome du patient) donc peptides « auto », mais aussi peptides « allo » (car ne font pas

parti du soi pour le HLA du patient). C’est donc une réaction allo-immune car tout se passe comme si

on avait changé le HLA du patient.

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