Contexte Constatations Objectifsgénéral, la présentation de produit biologique doit comprendre...

Produits biologiques ultérieurs — Tendances émergentes dans la réglementation et les cadres d’évaluation technologique 1

La présente analyse de l’environnement ne constitue pas un examen complet du sujet. Ses constatations sont issues de l’examen de la documentation publiée et de la littérature grise répertoriée et d’autres renseignements du domaine public provenant du site Web d’organismes d’évaluation des technologies de la santé (ETS) et d’organismes de règlementation des médicaments. L’information qu’elle renferme est d’actualité en octobre 2013.

Contexte

Le produit biologique ultérieur (PBU), désigné par les termes de « biomédicament similaire (biosimilaire) » ou de « produit protéique ultérieur » dans certains pays, est un biomédicament qui fait son entrée sur le marché après une première version déjà autorisée et qui présente une similitude établie avec le biomédicament novateur dit biomédicament de référence

1. Le produit biologique est dérivé de

l’activité métabolique d’organismes vivants2. Le cout

élevé des produits biologiques stimule la demande de PBU en tant que solutions de rechange économiques

3. La majorité de ces médicaments sont

utilisés dans le traitement de maladies chroniques comme le cancer, la polyarthrite rhumatoïde et le diabète. L’Association canadienne du médicament générique estime que les biomédicaments occupaient 14 % du marché du médicament au Canada en 2010 et coutaient trois milliards de dollars au système de soins de santé canadien

4.

Selon les prévisions, les biomédicaments représenteront 20 % du marché pharmaceutique dans la prochaine décennie, et la demande pour ces produits aura un impact économique de taille sur les budgets en santé. L’échéance imminente du brevet de nombre de produits biologiques stimule grandement le développement de PBU

3.

En 2010, Santé Canada a publié des lignes directrices quant à la règlementation de l’entrée de PBU sur le marché canadien

5. L’offre de PBU au Canada

représente une possibilité de réduction des dépenses liées aux soins de santé et d’accès à des options thérapeutiques supplémentaires pour les patients. Cependant, elle pose des défis sur les plans de la règlementation et de l’assurance médicaments. Contrairement aux médicaments d’usage courant constitués de petites molécules, les produits biologiques ont une structure moléculaire complexe, et les modifications du procédé de fabrication

peuvent en changer les propriétés2. En outre, le

produit biologique ultérieur n’est pas identique au produit biologique novateur de référence, en raison de l’impossibilité de reproduire exactement les mêmes caractéristiques chimiques dans la fabrication. Par conséquent, le PBU peut différer du biomédicament de référence sur les plans de l’efficacité, de l’immunogénicité et de l’innocuité

1.

Constatations

La présente analyse de l’environnement a pour but d’offrir une vue d’ensemble des PBU afin d’en cerner la place et l’importance au Canada et dans le monde. Cette information pourra être utile aux décideurs et aux intervenants du secteur du médicament dans l’examen des grands enjeux ayant trait à l’évaluation et à la couverture des PBU.

Objectifs

L’analyse de l’environnement entend répondre aux questions ci-dessous, regroupées dans trois catégories thématiques :

A. Les tendances réglementaires dans les organismes de règlementation majeurs (Santé Canada, Agence européenne des médicaments [EMA], Medicines and Healthcare products Regulatory Agency [MHRA] et Food and Drug Administration [FDA])

Que préconisent les organismes de règlementation dans le monde quant aux PBU?

Quelles sont les exigences relatives à l’autorisation des PBU par Santé Canada à l’heure actuelle?

Quelles sont les tendances quant à l’autorisation de commercialisation des PBU et aux recommandations en matière d’assurance médicaments sur la scène internationale?

Analyse de l’environnement


B. Projets de développement de PBU de l’industrie biopharmaceutique

Quels sont les projets de développement de PBU de l’industrie?

Quelle est la part de marché des PBU, actuelle et escomptée à l’avenir, et quelles sont leurs répercussions économiques?

Quels éléments entrent en jeu dans l’établissement du prix des PBU?

C. Cadre d’ETS des PBU aux fins d’assurance

Quel est le mode d’évaluation des PBU aux fins d’assurance médicaments des organismes d’ETS et des régimes d’assurance médicaments dans le monde?

En quoi les exigences relatives à l’évaluation des PBU évoluent-elles?

Quelles sont les tendances dans la nature des recommandations et des conseils à propos des PBU provenant des organismes d’ETS dans le monde?

A. Les tendances réglementaires en matière de PBU des principaux organismes de règlementation (Santé Canada, EMA, MHRA, FDA)

Nous passons en revue ici les lignes directrices quant à la règlementation des PBU de l’EMA dans l’Union européenne, de la MHRA au Royaume-Uni, de la FDA aux États-Unis et de Santé Canada. Les quatre autorités réglementaires s’en remettent sensiblement aux mêmes principes scientifiques dans leurs lignes directrices sur l’évaluation des PBU. L’essentiel consiste à démontrer la similarité du PBU au produit de référence, étant donné que la valeur thérapeutique de ce produit de référence est déjà établi

6. Les exigences quant à la nature et à la

quantité des données cliniques nécessaires aux fins de l’évaluation varient selon le cas et sont déterminées en fonction du degré d’incertitude entourant la similarité du PBU et du produit de référence. En général, ces exigences sont réduites pour ce qui est des études non cliniques et des essais cliniques, et les organismes de règlementation insistent plutôt sur les comparaisons analytiques et biologiques entre le PBU et le produit de référence. Le tableau 1 présente les principaux aspects des lignes directrices de chacun des organismes de règlementation, notamment les exigences relatives aux essais cliniques et la possibilité le cas échéant

d’extrapoler les résultats des essais dans plusieurs indications.

1) Cadre de règlementation de l’EMA L’EMA est le chef de file mondial dans la règlementation sur les PBU, la première à se doter d’un cadre d’autorisation des PBU. En 2006, l’Agence a publié des lignes directrices d’application générale précisant les exigences de qualité ayant trait aux données cliniques et aux données non cliniques nécessaires dans la présentation de PBU dans les pays de l’Union européenne

7. À ces lignes directrices

viennent s’ajouter des directives particulières dans certaines classes de produits biologiques : anticorps monoclonaux, hormone folliculostimuline recombinante, interféron bêta, érythropoïétine recombinante, héparines de faible poids moléculaire, interféron alpha recombinant, facteur de croissance hématopoïétique G-CSF recombinant, somatropine, insuline humaine recombinante et analogues de l’insuline

7. L’Agence a publié

également des directives scientifiques à propos de l’évaluation de l’immunogénicité et de la comparabilité des PBU

7. Elle évalue les présentations

de PBU individuellement dans le cadre d’un programme de développement fait sur mesure. Le principe directeur du cadre de règlementation consiste à établir la similarité du PBU et du produit de référence en s’assurant que les caractéristiques du PBU sur les plans de l’innocuité et de l’efficacité sont comparables à celles du produit de référence, déjà démontrées

8. Cette vérification s’inscrit dans le

cadre d’un exercice de comparabilité par étapes commençant par une caractérisation physicochimique et biologique exhaustive. La quantité et la nature des données non cliniques et cliniques nécessaires pour étayer la présentation varient selon le niveau et la solidité des données probantes issues des analyses physicochimique et biologique et des études non cliniques. L’Agence revoit actuellement ses lignes directrices générales sur l’évaluation non clinique et l’évaluation clinique des PBU

8,9. La période de consultation à propos de la

version préliminaire des lignes directrices révisées se terminera à la fin de 2013

7.

2) Lignes directrices préliminaires de la FDA En mars 2010, les États-Unis ont adopté la loi Biologics Price Competition and Innovation Act (loi BPCI), volet de la loi Affordable Care Act, afin de mettre en place un mécanisme d’homologation rapide des produits biologiques

3. Selon la loi BPCI, le



produit biologique est jugé « biosimilaire » au produit de référence si les données démontrent qu’il est « très semblable » au produit biologique de commercialisation autorisée par la FDA. En février 2012, la FDA a publié des lignes directrices préliminaires précisant les aspects scientifiques et les normes de qualité dont il est question dans la démonstration de la similitude avec le produit de référence

10. Le devis de l’essai clinique et le choix du

produit de référence figurent parmi les principaux sujets abordés dans ces lignes directrices. En général, la présentation de produit biologique doit comprendre une ou des études cliniques (évaluation de l’immunogénicité, caractéristiques pharmacocinétiques, caractéristiques pharmacodynamiques, entre autres) qui permettent d’établir l’innocuité, la pureté et l’efficacité dans une ou des indications du produit de référence

11. Les

lignes directrices indiquent que la portée et le nombre d’essais cliniques nécessaires seront déterminés au cas par cas en fonction notamment du degré d’incertitude à propos de la similarité entre le PBU et le produit de référence une fois les données précliniques évaluées. À l’instar de l’EMA, la FDA recommande aux promoteurs l’adoption d’une méthode progressive dans la production des données probantes qui illustreront la similarité. Lorsque la grande similitude avec le produit de référence est établie, le promoteur a accès au programme de développement abrégé. La FDA prendra en considération toutes les données probantes transmises par le promoteur avant de conclure à l’absence de différences d’importance clinique entre le PBU et le produit de référence. Lorsque la FDA aura finalisé ses lignes directrices, il se pourrait que le processus d’autorisation s’étire sur deux ans. Il est donc probable que l’arrivée de PBU sur le marché américain doive attendre jusqu’en 2015 à tout le moins

3.

3) Lignes directrices de Santé Canada C’est en 2010 que Santé Canada a publié ses lignes directrices à propos des exigences quant à la présentation et à l’autorisation des PBU

5. Le ministère a

harmonisé son processus d’autorisation avec celui de l’EMA. Les lignes directrices font écho au cadre de règlementation des médicaments que constituent la Loi et le Règlement sur les aliments et drogues. Les lignes directrices représentent donc un outil administratif qui n’a pas force de loi, mais permet une certaine souplesse d’approche dans l’autorisation de la commercialisation des PBU. Pour obtenir cette autorisation, le fabricant du PBU doit faire parvenir une

présentation de drogue nouvelle qui sera examinée par la Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques de Santé Canada. Il doit faire la preuve de la similarité du PBU et du biomédicament de référence, c’est-à-dire que les différences sur le plan de la qualité entre les deux médicaments n’altèrent en rien l’innocuité ou l’efficacité du PBU. La détermination de la similarité repose sur l’examen d’analyses, d’épreuves biologiques, de données non cliniques et de données cliniques. Néanmoins, le gros des données probantes devrait provenir de la caractérisation analytique et biologique du PBU

5. Les promoteurs doivent se

conformer aux directives de l’EMA concernant la classe de produits en question, car les principes scientifiques qui fondent ces lignes directrices sont les mêmes que ceux de Santé Canada

1. Lorsque des PBU auront été

autorisés et utilisés durant un certain temps, Santé Canada évaluera la mise en œuvre de ses lignes directrices

1.

4) Tendance mondiale dans l’autorisation de commercialisation des PBU et les recommandations en matière d’assurance médicaments

Le tableau 2 présente les PBU dont la vente est autorisée au Canada, dans les pays de l’Union européenne et aux États-Unis en septembre 2013. Santé Canada a autorisé la commercialisation du premier PBU avant même de finaliser ses lignes directrices

13. En effet, le ministère a donné son aval à la

commercialisation d’Omnitrope (Sandoz) sur la foi des renseignements établissant sa similarité à Genotropin (Pfizer), biomédicament indiqué dans le traitement de la déficience en hormone de croissance, non commercialisé au Canada à l’époque

14. Fait à noter,

l’indication d’Omnitrope à son entrée sur le marché a été limitée au traitement de la déficience en hormone de croissance chez l’enfant ou l’adulte. D’autres hormones de croissance présentes sur le marché canadien, dont Humatrope (Eli Lilly), Nutropin (Hoffman-La Roche) et Saizen (EMD Serono), sont indiquées dans le traitement de troubles de croissance d’étiologie diverse, notamment le syndrome de Turner et l’insuffisance rénale chronique

15-17. En mai 2012, la

pharmaceutique Teva a présenté une demande d’avis de conformité d’un PBU du filgrastim

18. Le fabricant

compare son PBU à Neupogen (Amgen). Amgen a alors entrepris des démarches afin d’obtenir une injonction en vertu du Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité) qui empêcherait le ministère de la Santé de délivrer un avis de conformité à Teva avant l’expiration du brevet de Neupogen en 2024. Il s’agit de la première poursuite en vue d’interdire la commercialisation d’un PBU au Canada portée devant



la Cour fédérale. L’audience de cinq jours devrait commencer en février 2014. L’EMA a autorisé l’utilisation de 16 PBU dans les pays de l’Union européenne dans les classes de la somatropine (3), du filgrastim (7), de l’époétine alpha (5) et de la folliculostimuline (1)

19,20. Ils sont tous

d’usage autorisé dans plusieurs indications. Depuis lors, des autorisations ont été annulées : une pour le filgrastim en avril 2011 et une pour la somatotrophine en mai 2012. En juin 2006, l’Agence a refusé d’accorder son aval à la commercialisation d’Alpheon (BioPartners), PBU composé d’interféron alpha 2a destiné au traitement de l’hépatite C

21, dénotant des

problèmes de qualité, de procédé de fabrication, d’efficacité et d’innocuité par rapport au produit de référence, Roferon-A (Laboratoires Roche). En septembre 2013, l’EMA a pris une décision marquante en autorisant la vente des premiers PBU faits d’anticorps monoclonaux

22. Ainsi, deux PBU de

l’infliximab (anticorps monoclonal qui se fixe sur le facteur de nécrose tumorale), soit Inflectra (Hospira) et Remsima (Celtrion), ont obtenu le feu vert de l’Agence dans les mêmes indications que Remicade (Janssen) (polyarthrite rhumatoïde, maladie de Crohn, colite ulcéreuse, spondylite ankylosante, polyarthrite psoriasique et psoriasis); toutefois, les études cliniques se limitent à des groupes d’adultes atteints de spondylite ankylosante (études de phase I) ou de

polyarthrite rhumatoïde (études de phase III)23

. L’arrivée sur le marché d’Inflectra et de Remsima devra attendre l’échéance des brevets de Remicade en février 2015. La FDA a entrepris des discussions avec des fabricants de PBU au sujet de 17 présentations de drogue nouvelle expérimentale, mais l’organisme n’a pas encore reçu de demandes d’autorisation de PBU dans le cadre de son nouveau mécanisme abrégé d’homologation de biomédicaments

24. Omnitrope

(Sandoz) a obtenu le feu vert en vertu de l’article 505(b)(2) du règlement de la FDA permettant l’autorisation de médicaments génériques selon un processus abrégé d’autorisation de nouvelle drogue

3.

Ce processus, qui tient compte des données présentées pour étayer la demande d’autorisation de vente de Genotropin (Pfizer), s’est révélé problématique en raison de la période de consultation qui s’est échelonnée sur des années et de la poursuite judiciaire opposant Sandoz et la FDA. Aucun autre fabricant de PBU n’a emprunté depuis lors la voie de l’article 505(b)(2) du règlement. Teva a obtenu l’autorisation de commercialiser Neutroval dans le cadre du mécanisme habituel d’autorisation des produits biologiques

25. Dans ce processus, le fabricant

est tenu de transmettre un grand nombre de données précliniques et cliniques à l’appui de l’efficacité, de l’innocuité et de la qualité de son biomédicament.



Tableau 1 : Principaux éléments des lignes directrices des organismes de règlementation clés

Santé Canada5 EMA (Union européenne)

8,9 FDA (États-Unis)

11

Définition

Le produit biologique ultérieur est « un médicament biologique faisant son entrée sur le marché après une version dont la vente est autorisée au Canada, et dont la similarité a été établie avec un médicament biologique de référence. L’autorisation d’un PBU se fonde en partie sur des données d’innocuité et d’efficacité préexistantes que l’on jugerait pertinentes en raison d’une similarité établie avec un médicament biologique de référence et qui exerceraient une influence sur la quantité et le genre de données originales requises. »

« Un médicament biosimilaire est un médicament biologique renfermant une version de la substance active d’un biomédicament d’origine déjà autorisé en Europe (médicament biologique dit de référence). Le médicament biosimilaire présente une similarité avec le médicament de référence sur les plans de la qualité, de l’activité biologique, de l’innocuité et de l’efficacité comme en témoigne une analyse comparative exhaustive. »

La « biosimilarité » ou le qualificatif « biosimilaire » s’applique « au produit biologique similaire dans une très grande mesure au produit biologique de référence, sans égard aux différences mineures entre eux sur le plan des ingrédients inactifs pourvu qu’il n’y ait pas de différences d’importance clinique entre eux sous les angles de la sécurité, de la pureté et de l’efficacité. »

Produit de référence

Il est préférable que la commercialisation du produit de référence soit autorisée au Canada. Si le produit de référence n’est pas un médicament dont la vente est autorisée au Canada, le promoteur doit démontrer que son produit est représentatif d’une version d’un produit commercialisé au Canada.

Le produit biologique de référence doit être homologué dans l’Espace économique européen. Le produit de référence provenant de l’extérieur de l’Espace économique européen qui a fait l’objet d’études précliniques et cliniques est acceptable dans certaines circonstances examinées au cas par cas. Le demandeur est tenu d’établir par des analyses comparatives exhaustives que le produit provenant d’ailleurs est représentatif du médicament de référence dont la vente est autorisée en Europe.

Le produit de référence doit être un produit biologique homologué par la FDA. Dans le cas de la comparaison avec un produit qui n’est pas homologué par la FDA, le promoteur doit transmettre l’information nécessaire pour établir la justification scientifique de la pertinence des données comparatives dans l’évaluation de la similarité et du lien entre ce produit et un produit de référence homologué par la FDA.

Pharmacodynamie

Les études de la pharmacodynamie devraient faire appel à des marqueurs substitutifs validés et de pertinence clinique.

S’il est impossible d’établir une relation dose effet claire, il est recommandé de procéder à une étude de la réponse à diverses doses pour vérifier que le médicament biosimilaire et le médicament de référence peuvent être comparés dans la partie linéaire de la courbe dose effet. Le marqueur ou biomarqueur choisi aux fins de l’étude pharmacodynamique devrait être un marqueur substitutif établi, indicateur de l’issue clinique.

Les études pharmacodynamiques comparatives devraient reposer sur l’évaluation de paramètres :

pertinents sous l’angle clinique (ayant trait au mécanisme d’action ou à la physiopathologie, à l’efficacité ou à l’innocuité, par exemple);

pouvant être mesurés un certain temps après l’administration du médicament et avec suffisamment de précision;

suffisamment sensibles pour détecter des différences d’importance clinique.






11

Le promoteur devrait justifier le choix de la population à l’étude (des malades plutôt que des personnes bien portantes ou l’inverse). S’il s’agit d’un médicament de courte demi-vie (moins de cinq jours) et de faible immunogénicité, l’essai croisé est recommandé. Si le médicament a une demi-vie de plus de cinq jours, l’essai en parallèle est préconisé.

Pharmacocinétique

Le choix de l’étude comparative des caractéristiques pharmacocinétiques (essai croisé contre essai en parallèle) devrait reposer sur la demi-vie du biomédicament, la linéarité des paramètres pharmacocinétiques, les indications, la voie d’administration, la maladie à traiter et, le cas échéant, le taux endogène et la variation diurne de la protéine à l’étude. On recommande d’évaluer le médicament dans un groupe pertinent de patients (les plus sensibles), non pas dans un groupe de personnes en santé.

L’Agence recommande l’essai croisé d’une seule dose. L’essai en parallèle peut s’avérer nécessaire si le produit a une longue demi-vie et comporte un haut degré d’immunogénicité. L’Agence conseille d’opter pour la modélisation ou la population la plus sensible (le moins de facteurs susceptibles de provoquer de grandes variations interindividuelles ou des fluctuations majeures avec le temps).

La FDA préconise l’étude comparative des caractéristiques pharmacocinétiques dans le cadre d’une période d’exposition semblable (concentration sérique au fil du temps, par exemple) au PBU et au produit de référence. Le promoteur devrait justifier la composition de la population à l’étude (patients ou personnes bien portantes). L’organisme recommande l’essai croisé si le produit a une brève demi-vie (moins de cinq jours) et un faible degré d’immunogénicité, et l’essai en parallèle si la demi-vie du produit biologique est plus longue que cinq jours.

Immunogénicité

Dans l’étude de l’innocuité et de l’efficacité du PBU, le recours à des méthodes validées pour caractériser le contenu en anticorps (concentration ou taux) et le type d’anticorps (neutralisants ou à réaction antigénique croisée).

L’immunogénicité du médicament biosimilaire et du médicament de référence chez l’humain devrait être examinée dans le cadre d’un essai en parallèle et à l’insu en mesurant la réponse immunitaire (incidence et taux d’anticorps) au produit administré à tous les patients. Si le produit biologique est destiné à plusieurs indications, l’immunogénicité du produit devrait être évaluée dans toutes ces indications.

La FDA recommande l’étude comparative en parallèle (comparaison directe) faisant appel à des paramètres pertinents et à des techniques validées, et prévoyant une période de suivi suffisamment longue pour déceler les anticorps bloquants et les anticorps neutralisants. L’extrapolation de l’immunogénicité d’une indication à une autre devrait être étayée par des données sur les patients les plus susceptibles de manifester une réaction immunitaire.

Essais cliniques

Choix minutieux et justification clinique du devis d’étude et des marges de comparabilité clinique. L’essai d’équivalence est préférable. Si le promoteur envisage l’essai de non-infériorité, il doit le justifier clairement. Santé Canada conseille au promoteur de consulter la Direction des produits biologiques avant d’amorcer l’étude.

L’Agence recommande l’essai comparatif de puissance suffisante, à double insu, randomisé et en parallèle, et la structure de l’essai d’équivalence. L’essai de non-infériorité peut être acceptable seulement si la possibilité d’une efficacité accrue peut être écartée sur des motifs d’ordre scientifique et mécaniste. L’Agence a publié des directives particulières selon les classes de produits en ce qui concerne le choix des critères de

L’essai d’équivalence et l’essai de non-infériorité sont acceptables dans l’examen de l’efficacité et de l’innocuité comparatives. Les marges de l’essai d’équivalence sont justifiées par des motifs scientifiques et sont déterminées de façon à pouvoir détecter des différences d’efficacité et de sécurité d’importance clinique entre le produit proposé et le produit de référence. L’essai de non-infériorité devrait démontrer






11

Le médicament ne sera plus considéré comme un PBU si l’essai de non-infériorité constate :

une supériorité d’importance clinique

ou des effets indésirables accrus par rapport à ceux associés au produit de référence

Les patients, en nombre suffisant, doivent être traités pendant une période acceptable pour être en mesure de déceler des différences notables entre le PBU et le produit de référence sur le plan de l’innocuité.

jugement de l’efficacité. En l’absence de telles directives, le promoteur doit choisir les critères d’évaluation les plus sensibles. Les marges de comparabilité clinique sont établies au préalable et justifiées sur les plans clinique et statistique à l’aide de données sur le produit de référence.

l’absence de différences d’importance clinique quant à l’efficacité ou le fait que le produit biologique proposé ne comporte pas plus de risque que le produit de référence quant à l’innocuité et à l’immunogénicité. La marge de non-infériorité est déterminée au préalable selon des motifs scientifiques. Les critères d’évaluation sont pertinents en pratique clinique et suffisamment sensibles pour déceler des différences d’efficacité et d’innocuité d’importance clinique entre les produits. Le promoteur peut choisir d’autres critères d’évaluation que ceux utilisés dans la mise au point du produit de référence pour autant que son choix soit justifié par des motifs scientifiques. La taille de l’échantillon et la durée de l’essai se justifient scientifiquement en fonction de l’exposition au produit à l’étude et au produit de référence et de la nécessité de détecter des manifestations pertinentes des risques que comporte le produit, notamment la réaction immunogène.

Extrapolation d’une indication à d’autres

Il est possible que le PBU se voie accorder d’autres indications établies du biomédicament de référence en l’absence de données cliniques. Dans certains cas, des données comparatives sur la pharmacodynamie ou la pharmacocinétique permettant d’extrapoler d’une indication à une autre peuvent être suffisantes. Il est également possible d’extrapoler des données cliniques à d’autres indications quand la justification est convaincante. Cette justification se fonde sur le mécanisme d’action, la physiopathologie, l’innocuité et l’expérience clinique. La démonstration de la non-infériorité du PBU par rapport au produit de référence ne constitue pas un solide fondement à l’extrapolation d’une indication à une autre, particulièrement si la dose dans les autres indications est différence de celle mise à l’épreuve

L’extrapolation d’une indication à une autre est possible pourvu que l’exercice de comparabilité révèle la similarité des biomédicaments et que l’extrapolation repose sur une justification scientifique et clinique solide. Des motifs suffisants doivent étayer l’efficacité et l’innocuité du médicament biosimilaire et, s’il y a lieu, son efficacité et son innocuité doivent être démontrées dans chacune des indications à établir. La justification se fonde sur l’expérience clinique, la documentation publiée, le mécanisme d’action du médicament de référence et les récepteurs ciblés. Pour ce qui est de l’extrapolation des données sur l’innocuité, le promoteur devrait tenir compte de facteurs relatifs au patient, dont la médication, les affections concomitantes, l’état immunologique, et de facteurs liés à la maladie.

Il est possible que le produit à l’étude soit homologué dans d’autres indications attribuées au produit biologique de référence en extrapolant les données cliniques. Le promoteur doit justifier la similarité de son produit dans chacune de ces indications, et sa justification repose sur :

le mécanisme d’action, la pharmacocinétique et la biodistribution dans divers groupes de patients

les différences quant à la toxicité prévue dans chacune des indications

le groupe de patients

tout autre facteur pouvant influer sur l’innocuité ou l’efficacité du produit dans chacune des indications






11

dans l’essai clinique. Quant à l’approbation d’une indication qui n’en est pas une du produit biologique de référence, le promoteur doit transmettre les données issues d’un essai clinique en bonne et due forme évaluant le médicament dans cette indication.

La prudence est de mise dans l’extrapolation de données sur l’innocuité d’une indication à une autre en raison de certains aspects différents d’une indication à une autre, telles la comorbidité et la médication.

Interchangeabilité et possibilité de substitution

Comme le PBU n’est pas considéré comme un équivalent thérapeutique ou pharmaceutique du biomédicament de référence, Santé Canada n’est pas favorable à la substitution d’un produit de référence par un PBU.

L’Agence européenne des médicaments ne s’est pas prononcée sur ce sujet étant donné que la question relève de chacun des pays de l’Union. Au Royaume-Uni, l’organisme MHRA a recommandé en 2008 de prescrire le produit biologique en indiquant sa marque de commerce plutôt que sa dénomination commune afin d’empêcher la substitution à la pharmacie

12.

La FDA peut décréter qu’un PBU et son produit biologique de référence sont « interchangeables ». Le produit qualifié d’interchangeable « devrait être en mesure d’exercer le même effet clinique que le produit de référence chez n’importe quel patient. » En outre, pour ce qui est du biomédicament administré à plus d’une reprise à quelqu’un, « le risque quant à la sécurité ou à l’efficacité moindre de l’alternance ou de la substitution entre le produit biologique ultérieur et le produit de référence n’est pas plus grand que le risque que comporte le produit de référence. »

EMA = European Medicines Agency (Agence européenne des medicaments); FDA = Food and Drug Administration; MHRA = Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency.



Tableau 2 : Produits biologiques ultérieurs d’usage autorisé dans divers pays

Médicament Produit de référence

(Fabricant)

PBU (Fabricant)

Année d’autorisation / produit de référence présent sur le

marché en question (oui/non)

Indication

Canada14

Somatropine Genotropin (Pfizer)

Omnitrope (Sandoz)

2009 (non)

Traitement de la déficience en hormone de croissance chez l’enfant (toute autre cause de petite taille est exclue) Traitement de la déficience en hormone de croissance chez l’adulte

Union européenne19,20

Somatropine Genotropin (Pfizer)

Omnitrope (Sandoz GmbH)

2006 (oui)

Traitement de la déficience en hormone de croissance, du syndrome de Turner, du syndrome de Prader-Labhart-Willi et du retard de croissance dû à l’insuffisance rénale chronique Traitement de l’enfant de petite taille à la naissance par rapport à son âge gestationnel Hormonothérapie substitutive chez l’adulte présentant une déficience en hormone de croissance

Humatrope (Eli Lilly)

Valtropin (BioPartners GmbH)

2006a

(oui) Traitement de la déficience en hormone de croissance, du syndrome de Turner, du retard de croissance dû à l’insuffisance rénale chronique chez l’enfant Somatropin BioPartners

(BioPartners GmbH) 2013 (oui)

Époétine Eprex (Janssen-Cilag)

Binocrit (Sandoz GmbH)

2007 (oui)

Traitement de l’anémie des insuffisants rénaux chroniques, de l’adulte en chimiothérapie et du patient subissant une intervention chirurgicale orthopédique non urgente Utilisation dans la transfusion sanguine autologue

Epoetin Alfa Hexal (Hexal AG)

2007 (oui)

Abseamed (Medice Arzneimittel)

2007 (oui)

Retacrit (Hospira UK Ltd)

2007 (oui)

Silapo (Stada Arzneimittel AG)

2007 (oui)

Filgrastim Neupogen (Amgen)

Biograstim (CT Arzneimittel)

2008 (oui)

Traitement de la neutropénie chez le patient soumis à une chimiothérapie ou en cas de greffe de moelle osseuse, et chez le porteur du VIH aux prises avec des infections graves à répétition Utilisation dans la greffe de cellules souches hématopoïétiques

Filgrastim Ratiopharm (Ratiopharm GmbH)

2008a

(oui)

Ratiograstim (Ratiopharm GmbH)

2008 (oui)



Tableau 2 : Produits biologiques ultérieurs d’usage autorisé dans divers pays

Médicament Produit de référence

(Fabricant)

PBU (Fabricant)

Année d’autorisation / produit de référence présent sur le

marché en question (oui/non)

Indication

Tevagrastim (Teva Generics GmbH)

2008 (oui)

Zarzio (Sandoz GmbH)

2009 (oui)

Filgrastim Hexal (Hexal AG)

2009 (oui)

Nivestim (Hospira UK Ltd)

2010 (oui)

Infliximab

Remicade (Johnson & Johnson)

Inflectra (Hospira)

2013 (oui)

Traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de la maladie de Crohn, de la colite ulcéreuse, de la spondylite ankylosante, de la polyarthrite psoriasique et du psoriasis Remsima

(Celltrion)

Folliculostimuline alpha

Gonal-F (Merck Serono)

Ovaleap (Teva)

2013 (oui)

Traitement de l’infertilité

États-Unis26,27

Somatropine Genotropin (Pfizer) Autorisation selon l’article 505(b)(2)

Omnitrope (Sandoz)

2006 (oui)

Traitement du retard de croissance chez l’enfant en raison de la sécrétion insuffisante d’hormone de croissance Hormonothérapie substitutive chez l’adulte présentant une déficience en hormone de croissance (apparue à l’enfance ou à l’âge adulte)

Filgrastim Aucun Autorisation selon le mécanisme habituel d’homologation de produits biologiques

Neutroval (tbo-filgrastim) (Teva)

2012 (s.o.)

Abréger la période de neutropénie grave chez le patient atteint d’un cancer non myéloïde soumis à une chimiothérapie de myélosuppression qui présente une neutropénie fébrile d’importance clinique

PBU = produit biologique ultérieur aRetiré du marché.



B. Projets de développement de PBU de l’industrie biopharmaceutique

Le marché des biomédicaments connait une croissance rapide. Les sommes consacrées à ce secteur à l’échelle mondiale sont passées de 93 milliards de dollars US en 2006 à 157 milliards de dollars en 2011

28. On prévoit que ces dépenses

seront de l’ordre de 200 milliards de dollars US à 210 milliards de dollars en 2016

28. Pour le moment,

les États-Unis sont le pays qui investit le plus dans les produits biologiques. Le brevet de plusieurs des biomédicaments les plus vendus expirera dans la prochaine décennie, ouvrant les vannes des possibilités d’entrer sur le marché pour les fabricants de PBU. Bien que les PBU puissent se traduire par des économies par rapport aux produits biologiques d’origine, le débat fait rage quant à leur utilisation

par les bailleurs de fonds et les professionnels de la santé. Nous examinons ici la diffusion et l’utilisation des PBU commercialisés dans les pays de l’Union européenne ainsi que des indicateurs prévisionnels de l’évolution du marché mondial des PBU et des répercussions économiques des PBU en développement.

1) Expiration des brevets de biomédicaments Les brevets dont l’échéance est prévue d’ici 2020 concernent des produits biologiques d’origine aux ventes annuelles évaluées à près de 67 milliards de dollars US

29. Le tableau 3 présente certains

biomédicaments dont le brevet arrivera à échéance avant 2020 au Canada, et la figure 1 illustre les dates d’expiration des principaux brevets aux États-Unis et dans l’Union européenne.

Tableau 3 : Produits biologiques dont le brevet expirera avant 2020 au Canada30

Médicament

Marque de commerce (fabricant)

Date d’échéance du brevet

Indications précisées au brevet

Ibritumomab tiuxetan

Zevalin (Bayer Inc.)

12 novembre 2013 Lymphome non hodgkinien

Époétine alpha Eprex (Janssen Inc.)

27 mai 2014 Anémie

Darbépoétine alpha

Aranesp (Amgen Canada Inc.)

16 aout 2014 Anémie

Insuline détémir

Levemir (Novo Nordisk Canada Inc.)

16 septembre 2014 Diabète

Adalimumab Humira (AbbVie Corporation)

10 février 2017 Maladie de Crohn Polyarthrite rhumatoïde Polyarthrite psoriasique Spondylite ankylosante Psoriasis vulgaire chronique Polyarthrite juvénile idiopathique

Infliximab Remicade (Janssen Inc.)

1er

aout 2017 Maladie de Crohn Polyarthrite rhumatoïde Colite ulcéreuse Polyarthrite psoriasique Spondylite ankylosante Psoriasis vulgaire chronique

Bévacizumab Avastin (Hoffmann-La Roche Limited)

3 avril 2018 Cancer colorectal métastatique Cancer du poumon non à petites cellules récurrent ou métastatique Glioblastome Carcinome ovarien, des trompes de Fallope ou cancer péritonéal primitif



Tableau 3 : Produits biologiques dont le brevet expirera avant 2020 au Canada30

Médicament

Marque de commerce (fabricant)

Date d’échéance du brevet

Indications précisées au brevet

Ranibizumab Lucentis (Novartis Pharmaceuticals)

3 avril 2018 Dégénérescence maculaire liée à l’âge Œdème maculaire d’origine diabétique Œdème maculaire dû à l’occlusion de la veine rétinienne

Folliculostimuli-ne alpha

Gonal-F (EMD Serono)

15 juillet 2019 Infertilité

Rituximab Rituxan (Hoffmann-La Roche Limited)

2 aout 2020 Lymphome non hodgkinien Leucémie lymphoïde chronique Polyarthrite rhumatoïde Granulomatose avec polyangéite

Trastuzumab Herceptin (Hoffmann-La Roche Limited)

18 mai 2021

Cancer du sein Cancer gastrique métastatique

Insuline glargine

Lantus (Sanofi-Aventis Canada Inc.)

5 juin 2023

Diabète

Étanercept

Enbrel (Immunex Corporation)

27 février 2023 Polyarthrite rhumatoïde Polyarthrite juvénile idiopathique Polyarthrite psoriasique Spondylite ankylosante Psoriasis vulgaire chronique

Filgrastim Neupogen (Amgen Canada Inc.)

31 juillet 2024 Neutropénie

Pegfilgrastim Neulasta (Amgen Canada Inc.)

31 juillet 2024 Neutropénie

2) PBU émergents De nombreux PBU en sont au développement préclinique ou clinique. Le tableau 4 offre un aperçu des PBU émergents et des ventes mondiales de leur produit biologique de référence respectif en 2012. La majorité de ces produits biologiques ultérieurs en sont à l’étape du développement préclinique

31. Le

tableau 5 présente les PBU au stade de développement clinique et ceux qui pourront être homologués dans un avenir proche au Royaume-Uni. Les anticorps monoclonaux forment le plus vaste groupe de PBU en développement préclinique ou clinique.



Figure 1 : Expiration des principaux brevets de produits biologiques aux États-Unis et dans l’Union européenne

Reproduit avec l’autorisation de Generics and Biosimilars Initiative29



Tableau 4 : Biomédicaments pour lesquels des PBU sont en développement31,32

Médicament (marque de commerce) Ventes mondiales en 2012

(milliards $US) Nombre de PBU en développement

Adalimumab (Humira) 8,4 13

Étanercept (Enbrel) 7,5 21

Infliximab (Remicade) 7,3 9

Insuline glargine (Lantus) 6,6 5

Rituximab (Rituxan/MabThera) 6,0 30

Bévacizumab (Avastin) 5,4 14

Trastuzumab (Herceptin) 5,0 24

Pegfilgrastim (Neulasta) 4,3 14

Ranibizumab (Lucentis) 4,1 2

Époétine alpha (Epogen/Procrit) 3,7 69

Darbépoétine alpha (Aranesp) 3,0 4

Filgrastim (Neupogen) 1,4 52

PBU = produit biologique ultérieur

Tableau 5 : Gamme des produits biologiques ultérieurs émergents23,29,30,33-41

Médicament de référence (marque)

Expiration du brevet

PBU (fabricant)

Maladie ou Indication

État actuel

PBU en voie d’homologation dans les pays de l’Union européenne

Filgrastim (Neupogen)

2024 (CAN) Expiré (UE) 2013 (US)

Grastofil (Apotex)

Neutropénie Recommandation d’autorisation dans l’UE en juillet 2013. Arrivée sur le marché du R-U prévue en 2013.

Folliculostimuline alpha (Gonal-F)

2019 (CAN) Expiré (UE) 2015 (US)

Bemfola (AFOLIA) (Finox)

Infertilité Demande d’autorisation de commercialisation présentée à l’EMA en décembre 2012. Arrivée sur le marché du R.-U. prévue en 2014.

Insuline glargine (Lantus)

2023 (CAN) 2014 (UE) 2014 (US)

LY 2963016 (Eli Lilly/ Boehringer Ingelheim)

Diabète (types 1 et 2)

Demande d’autorisation de commercialisation présentée à l’EMA en juillet 2013. Arrivée sur le marché du R.-U. prévue en 2014-2015.

PBU en développement clinique

Rituximab (Rituxan/ MabThera)

2020 (CAN) 2013 (UE) 2016 (US)

BI 695500 (Boehringer Ingelheim)

Polyarthrite rhumatoïde

Phase III


Lymphome non hodgkinien

Phase III

SAIT-101 (Samsung)


Phase III

MK-8808 (Merck)

Lymphome nodulaire

Phase III

GP 2013 (Sandoz)

Lymphome nodulaire

Phase III

GP 2013 (Sandoz)


Phase II



Tableau 5 : Gamme des produits biologiques ultérieurs émergents23,29,30,33-41

Médicament de référence (marque)

Expiration du brevet

PBU (fabricant)

Maladie ou Indication

État actuel

BCD-020 (CJSC Biocad)


Phase III

PF-05280586 (Pfizer)


Phase II

Trastuzumab (Herceptin)

2021 (CAN) 2015 (UE) 2019 (US)

ABP-980 (Amgen)

Cancer du sein Phase III

CT P06 (CT-P6) (Celltrion/ Hospira)

Cancer du sein Cancer gastrique

Phase III


Cancer du sein Phase III

Bévacizumab (Avastin)

2018 (CAN) 2022 (UE) 2019 (US)


Cancer Phase I


Cancer du poumon

Phase III

Étanercept (Enbrel)

2023 (CAN) 2015 (UE) 2028 (US)

SB4 (Samsung Bioepis)


Phase III

GP 2015 (Sandoz)

Psoriasis vulgaire Phase III

Infliximab (Remicade)

2017 (CAN) 2015 (UE) 2018 (US)

BOW-015 (Epirus)


Phase III

SB2 (Samsung Bioepis)


Phase III

Adalimumab (Humira)

2017 (CAN) 2018 (UE) 2016 (US)

ABP 501 (Amgen)

Psoriasis vulgaire Phase III

ABP 501 (Amgen)


Phase III

CAN = Canada; EMA = European Medicines Agency (Agence européenne des médicaments); PBU = produit biologique ultérieur; R.-U. = Royaume-Uni; UE = Union européenne; US = États-Unis.

3) Fixation du prix, part de marché et impact financier des PBU

En raison des exigences réglementaires et de la complexité du développement, de la fabrication et de la surveillance des biomédicaments, l’écart de prix en pourcentage entre les PBU et leur biomédicament de référence ne sera probablement pas aussi grand que l’écart de prix entre le médicament générique et le médicament d’origine

6; néanmoins, les économies

seront considérables au vu du cout élevé des biomédicaments novateurs. En ce moment, les PBU commercialisés dans les pays de l’Union européenne sont de 20 % à 30 % moins chers que leur produit biologique de référence respectif

42. Celtrion a déclaré

que Remsima coutera 30 % de moins que Remicade43

.

Ce rabais sur le cout ne semble pas sensible au nombre de PBU offerts à l’heure actuelle, à la date d’arrivée sur le marché ou au domaine thérapeutique, ce qui donne à penser que les couts de développement et de fabrication sont les principaux déterminants du prix

42. Au Canada, le cout du

traitement par Omnitrope chez l’enfant va de 15 $ à 22 $ par jour, alors que celui du traitement par d’autres hormones de croissance varie de 25 $ à 43 $ par jour

44. Pour ce qui est de l’adulte, Omnitrope à la

dose initiale est moins cher que d’autres hormones de croissance (de 5 $ à 9 $ par jour contre 14 $ à 44 $ par jour), mais, à la dose maximale, il est plus cher que Saizen et Nutropin (environ 44 $ par jour comparativement à 28 $ à 35 $ par jour)

44.



Les PBU ne représentaient qu’un petit segment du marché pharmaceutique de l’Union européenne en 2011, soit environ 10 % du marché accessible

1 (des

ventes évaluées à 240 millions d’euros sur un total de 2,3 milliards d’euros)

45. L’étendue de la part de marché

des PBU varie dans l’Union européenne en raison des différences entre les pays en ce qui a trait à l’établissement des prix, aux politiques d’assurance médicaments, aux dépenses liées aux soins de santé, à la législation sur la substitution et à l’attitude des médecins et des patients à l’égard des PBU

45-47.

Quoique l’Union européenne n’autorise pas la substitution entre le PBU et son biomédicament de référence, les données sur l’époétine alpha, le filgrastim et la somatropine indiquent une hausse constante de la croissance annuelle dans la période de 2007 à 2011 (voir la figure 2), illustrant que la question de la substitution n’entrave pas l’évolution du marché. Dans les 12 mois allant de juillet 2010 à juin 2011, les PBU ont compté pour 19 millions des 175 millions de doses thérapeutiques quotidiennes

2, ou près de 11 % du

volume de patients total48

.

Figure 2 : Croissance de la part de marché des produits biologiques ultérieurs dans l’Union européenne* (UE) (marché accessible) 2007–2011

Reproduit avec l’autorisation de Generics and Biosimilars Initiative

48

1Ces données ne tiennent pas compte d’autres classes de produits, tels les produits biologiques protégés par un brevet, qui ne font pas concurrence comme telle aux PBU. 2 La dose thérapeutique quotidienne est un paramètre substitutif de la dose journalière du médicament administré à un adulte dans l’indication principale du PBU.



Le marché mondial des PBU connaitra vraisemblablement une croissance importante à l’avenir. La figure 3 représente la croissance prévue des dépenses mondiales à ce titre de 2010 à 2015, comparativement à celles liées aux biomédicaments novateurs, selon la classe de médicaments. La part du marché mondial accaparée par les PBU rattachés à l’époétine alpha, à l’hormone de croissance et au filgrastim, grâce aux ventes en Europe surtout, se chiffrait à 311 millions de dollars US en 2010

49.

L’époétine alpha compte pour le plus grand

pourcentage des ventes mondiales, puis viennent le filgrastim et l’hormone de croissance. IMS Health (IMS) prévoit que les ventes mondiales de PBU grimperont en flèche d’ici 2015, pour se chiffrer de 2 milliards à 2,5 milliards de dollars US

49. La plus

grande partie de cette hausse sera attribuable aux nouvelles classes de PBU, notamment les anticorps monoclonaux, particulièrement dans le marché américain.

Figure 3 : Croissance des dépenses mondiales relatives aux produits biologiques (2010-2015)

Bn = milliard (billion); CAGR = taux de croissance annuel composé (Compound annual growth rate); Mn = million. Reproduit avec l’autorisation de l’IMS Institute for Healthcare Informatics49

En 2016, environ 17 % des dépenses mondiales totales liées aux médicaments auront trait aux biomédicaments

50. La figure 4 présente la croissance

prévue des PBU au sein du marché des biomédicaments jusqu’en 2016. Les prévisions veulent que l’adoption des PBU demeure relativement modeste en raison de la protection conférée par les brevets ou de l’exclusivité accordée aux biomédicaments novateurs. IMS prévoit que les dépenses mondiales au titre des PBU passeront de

693 millions de dollars US en 2011 à 4 à 6 milliards de dollars US en 2016 pour représenter 2 % du marché global des biomédicaments

28. Selon la

dynamique de l’établissement des prix, la demande des payeurs et la mesure dans laquelle le PBU et son produit de référence sont interchangeables, le marché américain des PBU pourrait être de l’ordre de 11 milliards à 25 milliards de dollars US en 2020 et représenter de 4 % à 10 % du marché des biomédicaments dans l’ensemble

47.



Figure 4 : Croissance prévue des produits biologiques ultérieurs au sein du marché mondial des biomédicaments (2006–2016)

Bn = milliard (billion); Mn = million. Reproduit avec l’autorisation de l’IMS Institute for Healthcare Informatics

28

Le recours aux PBU dans les pays de l’Union européenne devrait se traduire par des économies allant de 11,8 milliards € à 33,4 milliards € en 2020

51.

L’arrivée des PBU à anticorps monoclonaux sera à l’origine de la majorité de ces économies, dans une mesure de près de 20,4 milliards €

51. Pour la plupart,

ces économies se produiront en France, en Allemagne et au Royaume-Uni. Le Congressional Budget Office aux États-Unis estime que l’offre de PBU s’accompagnerait d’une réduction des dépenses totales du pays au chapitre des biomédicaments dans une proportion de 25 milliards de dollars US en une décennie, permettant au gouvernement d’épargner près de 6 milliards de dollars US

52. La

règlementation du pays et des états sur l’établissement des prix et l’assurance médicaments et la question de l’interchangeabilité du PBU et de son produit de référence figurent parmi les

principaux facteurs qui détermineront l’étendue des économies futures

47.

C. Cadre d’ETS pour les PBU aux fins

d’assurance

Dans le monde, les organismes d’ETS évaluent les PBU selon diverses méthodes

53. Certains pays font

preuve de rigueur, la demande d’évaluation devant se plier aux exigences de l’ETS en bonne et due forme. D’autres organismes d’ETS se sont dotés de lignes directrices générales, applicables à tous les PBU. Par ailleurs, les exigences quant à la nécessité de l’évaluation économique ou à la nature de cette évaluation s’il y a lieu d’en effectuer une ne sont pas uniformes d’un organisme d’ETS à un autre, et aucun régime d’assurance médicaments n’offre d’encadrement à ce propos

54. Bien qu’il n’y ait pas



de processus normalisé d’évaluation des PBU, la majorité des organismes d’ETS conviennent de l’innocuité et de l’efficacité comparables du PBU et de son produit de référence

53.

1) Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé (ACMTS)

En 2009, l’ACMTS a entrepris un projet pilote destiné à faciliter la mise sur pied d’un processus normalisé d’évaluation des PBU

55. À l’heure actuelle, les lignes

directrices orientant la présentation de médicament au Programme commun d’évaluation des médicaments (PCEM) de l’ACMTS sont les mêmes pour les fabricants de PBU que pour les fabricants d’autres médicaments. Depuis l’entrée en vigueur du processus pilote (après l’autorisation accordée à Omnitrope), Santé Canada n’a reçu qu’une présentation de produit biologique ultérieur. Le Comité consultatif canadien d’expertise sur les médicaments

c a déterminé que l’évaluation de la

similarité d’Omnitrope et de Genotropin sur le plan de l’efficacité reposait sur des critères de jugement appropriés. En décembre 2009, il a conseillé aux « régimes d’assurance médicaments de couvrir Omnitrope selon les mêmes modalités que d’autres dérivés de l’hormone de croissance

44. » À

l’automne 2013, l’ACMTS a consulté des intervenants pour connaitre leur opinion avant d’entreprendre d’autres examens de PBU

56. Du

nombre des sujets d’importance abordés figurent les questions du processus d’examen adapté par rapport au processus d’examen exhaustif du PCEM, des exigences en matière de données et de la procédure de présentation dans le cas du PBU d’usage autorisé dans plusieurs indications

56. La

consultation sera utile pour établir le processus, déterminer les exigences de la présentation de PBU et faciliter l’évaluation de ces produits dans l’optique de leur couverture par les régimes d’assurance médicaments publics.

2) National Institute for Health and Care Excellence

Le National Institute for Health and Care Excellence (NICE), qui formule des recommandations sur les médicaments au Royaume-Uni, traite les PBU sur le même pied que les autres médicaments. Cependant, il a examiné activement la question de la mise sur

cNouvelle appellation : Comité canadien d'expertise sur les

médicaments (CCEM)

pied d’un groupe interne qui veillerait à l’évaluation des PBU. À l’heure actuelle le Horizon Scanning Centre du National Institute for Health Research informe l’institut NICE des nouvelles indications de PBU dans le cadre de la procédure habituelle de sélection des sujets d’évaluation

57. En 2010, NICE a

publié une recommandation selon laquelle il incluait Omnitrope dans le groupe des somatropines indiquées dans le traitement du retard de croissance de l’enfant

58.

Pour le moment, l’évaluation des médicaments selon le processus de NICE se fonde sur l’estimation du rapport cout-utilité, étant donné que, en principe, les nouveaux médicaments procurent des avantages supplémentaires à un prix accru par rapport aux médicaments anciens. Toutefois, comme le PBU est homologué en vertu de l’hypothèse de son efficacité comparable à celle du produit de référence, d’aucuns proposent de s’en remettre à l’analyse de minimisation des couts (qui postule que les résultats cliniques seront les mêmes pour le PBU et son médicament de référence), jugeant cette méthode analytique plus appropriée

54,60.

3) Pharmaceutical Benefits Advisory Committee

En Australie, l’organisme Therapeutic Goods Administration (TGA) examine les présentations de PBU au cas par cas

61. Sa méthode d’évaluation des

PBU est essentiellement la même que celle de l’EMA. L’organisme peut formuler une recommandation d’inscription du PBU sur la liste des médicaments assurés Pharmaceutical Benefits Scheme à la lumière d’un ensemble de données cliniques réduit pourvu qu’il y ait suffisamment d’information pour étayer la similarité du PBU et de son produit de référence sur les plans de la qualité, de la sécurité et de l’efficacité dans au moins une indication d’un biomédicament d’usage autorisé en Australie. En ce moment, les promoteurs de PBU n’ont à soumettre qu’une présentation abrégée (portant sur une nouvelle forme d’un produit déjà inscrit sur la liste des médicaments assurés) pour que leur produit soit examiné en vue d’une inscription au Pharmaceutical Benefits Scheme

62. La

présentation n’est pas aussi exhaustive que la présentation de drogue nouvelle et elle n’a pas à englober d’évaluation économique habituellement. À ce jour, le Pharmaceutical Benefits Advisory Committee a recommandé la couverture de quatre PBU : Novicrit (2010), Nivestim (2010), Tevagrastim



(2011) et Zarzio (2013)63-66

. La recommandation favorable à Novicrit se fonde sur une analyse de minimisation des couts le comparant à l’époétine alpha. Le Comité a recommandé l’inscription des trois autres PBU selon les mêmes modalités et prix que les produits de référence contenant le filgrastim couverts actuellement, sans examiner d’analyses économiques. Chaque année, l’organisme TGA reverra la question de la nécessité de l’évaluation économique des PBU.

4) L’ETS dans l’Union européenne Une étude présentée au 18

e congrès annuel de

l’International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR) en mai 2013 offre un aperçu des pratiques d’ETS relatives aux PBU dans les pays de l’Union européenne à l’heure actuelle

53.

L’étude recense les rapports d’évaluation de PBU parus sur le site Web de 60 organismes d’ETS; elle en dénombre 47, dont 38 portant sur un produit biologique et 9 examinant une classe de médicaments ou renfermant des lignes directrices cliniques. L’évaluation d’une technologie examine toutes les données disponibles selon le processus d’ETS en bonne et due forme. À l’exception de deux

évaluations du groupe All Wales Medicines Strategy, les recommandations sont positives; les organismes n’établissent pas de différences notables d’efficacité clinique ou d’innocuité entre le PBU et son produit biologique de référence. Dans leurs décisions, nombre d’organismes d’ETS européens s’inspirent grandement des lignes directrices de l’EMA au sujet de la similarité des PBU et de leur biomédicament de référence respectif sous les angles de la qualité, de l’efficacité et de l’innocuité

67. Les principaux facteurs

motivant les recommandations défavorables du groupe All Wales Medicines Strategy sont l’absence de données probantes appuyant l’utilisation d’Omnitrope chez l’adulte et les limites des modélisations économiques du promoteur ayant soumis la présentation de Retacrit. De son côté, le Scottish Medicines Consortium (SMC) s’est montré favorable aux six PBU commercialisés au Royaume-Uni sur la foi d’analyses de minimisation des couts postulant que les résultats cliniques seraient les mêmes pour le PBU et son médicament de référence

68. Le tableau 6 résume les

recommandations formulées au terme d’évaluations technologiques de certains organismes d’ETS.

Tableau 6 : Recommandations d’organismes d’ETS européens au terme de l’évaluation technologique du PBU67

Médicament TLV (Suède)

SMC (Écosse)

AWMSG (Pays de Galles)

HASa

(France)

Omnitrope Favorable Favorable Défavorable Favorable

Valtropin - - - -

Retacrit Favorable Favorable Défavorable Favorable

Silapo - - - -

Abseamed - - - Favorable

Binocrit - Favorable Favorable Favorable

Biograstim - - - -

Ratiograstim Favorable Favorable Favorable Favorable

Tevagrastim - Favorable Favorable Favorable

Nivestim Favorable - Favorable Favorable

Zarzio - Favorable Favorable Favorable

AWMSG = All Wales Medicines Strategy Group; ETS = évaluation de technologies de la santé; HAS = Haute Autorité de Santé; SMC = Scottish Medicines Consortium; TLV = Agence de remboursement des produits pharmaceutiques et dentaires. aHAS a déterminé divers degrés de couverture comme suit : hormone de croissance 100 %; filgrastim 100 %; époétine alpha

65 %.



Les organismes néerlandais (College voor zorgverzekeringen) et belge (Centre Fédéral d'Expertise des Soins de Santé) ont examiné les PBU en tant que classe de médicaments. L’autorité néerlandaise a publié une « directive de préférence concernant les biomédicaments » précisant qu’elle considère les biomédicaments comme étant interchangeables sous l’angle thérapeutique pour autant qu’ils sont jugés « similaires » à leur produit biologique de référence une fois homologués par l’EMA

69. L’organisme belge a publié un rapport

cernant les obstacles entravant l’utilisation des PBU en Belgique et proposant des mesures qui la faciliteraient

70.

Résumé

Tendances dans la réglementation

Dans l’établissement d’un cadre d’autorisation de l’usage de PBU, l’EMA fait figure de chef de file mondial. Santé Canada, la FDA et l’EMA souscrivent aux mêmes principes scientifiques dans leurs lignes directrices réglementaires sur l’évaluation des PBU. La détermination de la similarité du PBU à son biomédicament de référence s’inscrit dans le cadre d’un processus par étapes. La quantité et la nature des données cliniques nécessaires pour étayer la présentation de médicament sont évaluées au cas par cas et varient selon le degré d’incertitude à propos de la similitude des produits biologiques en question. Chacune des autorités réglementaires exige une justification scientifique avant d’extrapoler les conclusions à propos de l’efficacité et de l’innocuité du PBU dans une indication du produit de référence à une autre qui n’a pas été étudiée lors du développement du PBU, et chacune prend cette décision au cas par cas.

Autorisation de l’usage du PBU

L’EMA a autorisé l’usage de 18 PBU dans les pays de l’Union européenne, rattachés aux biomédicaments que voici : somatropine, filgrastim, époétine, folliculostimuline alpha et infliximab. Les PBU les plus nombreux se rapportent à l’époétine alpha et au filgrastim. L’autorisation de deux PBU formés d’anticorps monoclonaux en septembre 2013 constitue une décision marquante qui donne le coup d’envoi à l’autorisation de commercialisation d’autres PBU à anticorps monoclonaux dans l’Union européenne. Le Canada a autorisé la vente d’un seul

PBU jusqu’à maintenant, mais Santé Canada en examinera d’autres fort probablement. En février 2012, la FDA a publié des lignes directrices préliminaires précisant les exigences et les paramètres de son nouveau mécanisme d’homologation abrégé destiné aux produits biologiques. Cependant, le mécanisme d’autorisation de la commercialisation de PBU n’est pas enclenché encore, et la FDA n’a pas reçu de demandes d’autorisation de PBU dans le cadre de son nouveau mécanisme d’homologation. Lorsque l’organisme aura finalisé ses lignes directrices à ce sujet, il se pourrait que le processus d’autorisation de commercialisation de PBU s’étire sur deux ans à tout le moins. Par conséquent, il n’y aura pas de PBU sur le marché américain avant 2015 au plus tôt.

Gamme des PBU émergents

De nombreux PBU sont en développement. Les anticorps monoclonaux forment le plus gros groupe de PBU en développement préclinique ou clinique.

Établissement du prix

L’écart de prix en pourcentage entre le PBU et son biomédicament de référence ne sera probablement pas aussi grand que l’écart de prix entre le médicament générique et le médicament d’origine; néanmoins, des économies sont prévues et elles seront importantes au vu du cout élevé des biomédicaments novateurs. À l’heure actuelle, les PBU commercialisés dans les pays de l’Union européenne sont de 20 % à 30 % moins chers que leur produit de référence respectif.

Part de marché actuelle et prévue

Bien que les PBU ne constituent qu’une part relativement petite du marché du médicament dans l’Union européenne, ils connaissent une croissance annuelle constante. En 2011, les PBU représentaient environ 10 % du marché accessible (des ventes évaluées à 240 millions d’euros sur un total de 2,3 milliards d’euros). IMS prévoit que les dépenses mondiales au titre des PBU, qui se chiffraient à 693 millions de dollars US en 2011, seront de l’ordre de 4 à 6 milliards de dollars US en 2016 et compteront pour 2 % des dépenses relatives aux biomédicaments. Pour la plus grande partie, cette hausse sera attribuable aux nouvelles classes de PBU, notamment les anticorps monoclonaux, particulièrement dans le marché américain. Selon la dynamique de l’établissement des prix, la demande



des payeurs et la mesure dans laquelle le PBU et son produit de référence sont interchangeables, le marché américain des PBU pourrait être de l’ordre de 11 milliards à 25 milliards de dollars US en 2020 et représenter de 4 % à 10 % du marché des biomédicaments dans l’ensemble.

Impact financier

Le recours aux PBU dans les pays de l’Union européenne devrait se traduire par des économies allant de 11,8 milliards € à 33,4 milliards € en 2020. L’arrivée des PBU rattachés à des anticorps monoclonaux sera à l’origine du gros de ces économies, dans une mesure de près de 20,4 milliards €. Le Congressional Budget Office aux États-Unis estime que l’offre de PBU s’accompagnerait d’une réduction des dépenses totales du pays au chapitre des biomédicaments dans une proportion de 25 milliards de dollars US en une décennie, permettant au gouvernement d’épargner près de 6 milliards de dollars US.

Cadres d’ETS aux fins d’assurance

Les méthodes d’évaluation des PBU par les organismes d’ETS dans le monde varient. Certains pays font preuve de rigueur, la demande d’évaluation devant se plier aux exigences de l’ETS en bonne et due forme. D’autres organismes d’ETS se sont dotés de lignes directrices générales applicables à tous les PBU. En outre, les exigences quant à la nécessité de l’évaluation économique ou à la nature de cette évaluation s’il y a lieu d’en effectuer une ne sont pas uniformes d’un organisme d’ETS à un autre. Aucune autorité en matière d’assurance médicaments n’offre d’encadrement en ce qui a trait à l’évaluation pharmacoéconomique des PBU. La majorité des évaluations technologiques conviennent de l’innocuité et de l’efficacité comparables du PBU et de son produit de référence.

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Citer comme suit : Ndegwa S, Quansah K. Produits biologiques ultérieurs — Tendances émergentes dans la réglementation et les cadres d’évaluation technologique [Analyse de l’environnement, numéro 43, ES0284]. Ottawa : Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé; 2014.

***************** L'Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé (ACMTS) assume l'entière responsabilité de la forme finale et du contenu de cette analyse prospective. Les énoncés et les conclusions dans ce document sont ceux de l’ACMTS. La production de ce rapport a été rendue possible grâce à l’apport financier de Santé Canada et des gouvernements d’Alberta, de la Colombie-Britannique, du Manitoba, du Nouveau-Brunswick, de Terre-Neuve-et-Labrador, des Territoires du Nord-Ouest, de la Nouvelle-Écosse, du Nunavut, de l’Île-du-Prince-Édouard, de la Saskatchewan et du Yukon. L’ACMTS assume l’entière responsabilité de la forme finale et du contenu de ce rapport. Les opinions exprimées ici ne représentent pas forcément le point de vue de Santé Canada ou des gouvernements provinciaux ou territoriaux.

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Contexte Constatations Objectifsgénéral, la présentation de produit biologique doit comprendre...

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