Conseils cliniques sur le traitement des EI immuno-médiés affectant le système endocrinienwww.medscape.org/commentary/endocrine-adverse-events

Conseils pratiques sur le traitement des EI immuno-médiés affectant le système endocrinien

Dr Elizabeth R. Plimack, MS : Bonjour, Je suis le Dr Elizabeth Plimack, professeure associée et responsable de la Division d’oncologie médicale génito-urinaire du Fox Chase Cancer Center de Philadelphie.

Bienvenue dans ce programme intitulé « Conseils cliniques sur le traitement des EI immuno-médiés affectant le système endocrinien ».

Je suis accompagnée aujourd’hui du Dr Colleen Veloski, professeure associée et responsable de la Section d’endocrinologie du Fox Chase Cancer Centre. Bienvenue.

Dr Colleen Veloski : Merci.

Introduction[1]

Dr Plimack : L’émergence du blocage des points de contrôle immunitaire a véritablement changé la pratique pour de nombreux cancers que nous traitons en tant qu’oncologues médicaux. Bien que ces inhibiteurs des points de contrôle soient généralement bien tolérés, des effets indésirables immuno-médiés (EI immuno-médiés) se produisent. Une conversation que nous avons avec nos patients à l’avance est que de nombreux patients ne subiront aucun effet secondaire de ces traitements. Lorsque des effets secondaires se produisent, s’ils sont de nature auto-immune, ils peuvent être sévères, mettre la vie en danger et nécessiter une attention immédiate.

Les inhibiteurs de la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), par exemple, sont associés à un taux d’environ 10 à 30 % d’EI immuno-médiés sévères de niveau 3/4, tandis que les inhibiteurs de la protéine PD-1 (récepteur de mort cellulaire programmée) et du ligand PD-L1 sont associés à un taux légèrement plus faible, de 7 à 20 %, de ces EI immuno-médiés de haut grade. Le taux le plus élévé que nous constatons se produit avec le traitement combiné, l’inhibition de CTLA-4 et de PD-1. Ce taux peut atteindre 55 % dans certaines études.

ConseilspratiquessurletraitementdesEIimmuno-médiésaffectantlesystèmeendocrinien

ModérateurDrElizabethR.Plimack,MSProfesseureassociéeDépartementdʼhématologie-oncologieTempleUniversityResponsableDivisiondʼoncologiemédicalegénito-urinaireFoxChaseCancerCenterPhiladelphie,Pennsylvanie,États-Unis

IntervenantDrColleenVeloskiProfesseureassociéedemédecineTempleUniversityResponsableSectiondʼendocrinologieFoxChaseCancerCenterPhiladelphie,Pennsylvanie,États-Unis

HaanenJB,etal.AnnOncol.2017;28(suppl4):iv119-iv141.

Introduction

• Lesinhibiteursdespointsdecontrôlesontgénéralementbientolérés,maisdeseffetsindésirablesimmuno-médiés(EIimmuno-médiés)seproduisent.– InhibiteursdeCTLA-4 :10à27 %d'EIimmuno-médiésdegrade

3/4– InhibiteursdePD-1/PD-L1 :7à20 %d'EIimmuno-médiésde

grade3/4– CombinaisondʼinhibiteursdeCTLA-4/PD-1 :55 %d'EIimmuno-

médiésdegrade3/4• LedysfonctionnementendocrinienestlʼundesEIimmuno-médiéslespluscourants.– Lessymptômessontsubtilsetnonspécifiques– Lespluscourants :hypothyroïdie,hypophysite– Rares :hyperthyroïdie,insuffisancesurrénalienneprimaire,

diabèteauto-immun

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L’un des effets les plus courants est le dysfonctionnement endocrinien. Nous le constatons souvent et nous en débattrons aujourd’hui. Le diagnostic peut être délicat, surtout pour les oncologues, car les symptômes initiaux sont souvent subtils et non spécifiques. L’hypothyroïdie et l’hypophysite sont les effets indésirables (EI) endocriniens les plus fréquents que nous constatons dans les essais. Le spectre est cependant très large et comprend d’autres EI endocriniens rares, tels que l’hyperthyroïdie, l’insuffisance surrénalienne primaire et le diabète auto-immun.

Dr Veloski, parlons d’abord des troubles de la thyroïde. Comment se présentent-ils initialement ?

Troubles de la thyroïde[1]

Dr Veloski : Généralement, les troubles de la thyroïde sont un syndrome bénin. Habituellement, les patients présentent des symptômes légers, mais ils peuvent présenter des symptômes plus sévères. L’incidence est d’environ 5 à 10 % avec l’inhibition de CTLA-4 ou de PD-1/PD-L1 en monothérapie et, là encore, elle est la plus élevée avec un traitement combiné. En termes de troubles de la thyroïde, les patients peuvent présenter des symptômes de thyrotoxicose car, bien que l’hypothyroïdie soit l’effet secondaire le plus courant, elle est souvent précédée d’hyperthyroïdie. Vous devez rechercher attentivement ces deux types de symptômes. Les patients doivent participer à cet effort. En d’autres termes, ils doivent être éduqués pour rechercher les signes et les symptômes qui seraient associés à des inhibiteurs des points de contrôle immunitaire.

Nous recherchons ces symptômes dans le cas de thyréotoxicose ou d’hyperthyroïdie. Les patients peuvent présenter des palpitations, une perte de poids, une intolérance à la chaleur et/ou une tachycardie. Nous recherchons également des changements dans le test de la fonction thyroïdienne. Au fur et à mesure de l’évolution vers l’hypothyroïdie, les patients peuvent présenter les symptômes opposés, tels qu’une intolérance au froid, une prise de poids et de la constipation.

Dr Plimack : Nous recherchons tous ces éléments en plus de surveiller les tests de laboratoire, dont nous parlerons dans une minute.

Dr Veloski : Oui.

HaanenJB,etal.AnnOncol.2017;28(suppl4):iv119-iv141.

Troublesdelathyroïde

• Typiquementasymptomatiqueouseulementlégèrementsymptomatique(grade1-2)• Incidence

– 5à10 %avecunseulagentdʼinhibitiondePD-1oudePD-L1– 1à5 %avecinhibitiondeCTLA-4– 20 %avecunecombinaisondʼinhibitiondeCTLA-4/PD-1

• Lʼhyperthyroïdieprécèdesouventlʼhypothyroïdie

Symptômesdelʼhypothyroïdie :intoléranceaufroid,prisedepoids,constipation

Symptômesdelʼhyperthyroïdie :palpitations,pertedepoids,intoléranceàlachaleur,tachycardie

Hypophysite[1,2]

Dr Plimack : Qu’en est-il de l’hypophysite ? C’est une entité totalement différente, bien que liée, que nous constatons relativement fréquemment.

Dr Veloski : L’hypophysite peut être plus grave. Beaucoup de cas sont sévères, de grade 3 ou 4, présents dans près d’un tiers des cas. Son incidence est la plus élevée avec l’inhibition de CTLA-4, à environ 13 %, moins de 1 % avec l’inhibition de PD-1 et de PD-L1, et environ 9 % avec le traitement combiné. Vous devez avoir un indice élevé de suspicion. En ce qui concerne les symptômes de l’hypophysite, ce sont typiquement des maux de tête et de la fatigue. Les patients ressentent souvent des maux de tête et de la fatigue, donc ce n’est pas spécifique, et cela signifie que vous devez avoir un seuil bas et un indice élevé de suspicion.

En outre, le problème le plus important associé à l’hypophysite est l’insuffisance surrénalienne. Avec l’hypophysite, vous avez une déficience des hormones antéhypophysaires. L’hormone la plus importante est l’hormone adrénocorticotrope (ACTH). C’est ce qui contrôle la sécrétion de cortisol. Sans cela, les patients développent une insuffisance surrénalienne. Cela peut être une urgence endocrinienne, donc les patients doivent être identifiés et traités rapidement. Les patients atteints d’insuffisance surrénalienne peuvent présenter de l’hypotension, une syncope, une fatigue profonde et de la faiblesse. Les patients peuvent présenter tous ces symptômes quand ils sont juste traités pour leur cancer. Il est vraiment important d’avoir un seuil bas pour tester ces patients. En général, il n’y a pas de recommandation pour l’évaluation en laboratoire, car les résultats sont difficiles à interpréter.

Dr Plimack : Pour l’hypophysite ?

Dr Veloski : Oui, pour l’hypophysite.

Recommandations de surveillance des troubles de la thyroïde[1,3,4]

Dr Plimack : Existe-t-il des évaluations de routine en laboratoire que vous recommandez pour surveiller les autres endocrinopathies ?

Dr Veloski : Oui. La plupart des directives des sociétés professionnelles recommandent de surveiller la thyréostimuline (TSH) et la T4 libre pour l’hypothyroïdie, ainsi que l’hyperthyroïdie toutes les 4 à 6 semaines. Cela coïncide généralement avec le cycle de traitement. Nous recommandons aux patients d’effectuer une TSH de référence et une T4 libre, ainsi que des TSH et des T4 libres toutes les 4 à 6 semaines.

Barroso-SousaR,etal.JAMAOncol.2018;4(2):173-182;b.HaanenJB,etal.AnnOncol.2017;28(suppl4):iv119-iv141.

Hypophysite

• Lʼhypophysitepeutêtredegrade3/4dansuntiersdescas[a]• Incidence[b]

– 1à16 %avecl'inhibitiondeCTLA-4– TrèsrareaveclʼinhibitiondePD-1etdePD-L1– 8 %avecunecombinaisondʼinhibitiondeCTLA-4/PD-1

• Symptômesnonspécifiques– Mauxdetête– Fatigue

• Leproblèmeleplusimportantestlʼinsuffisancesurrénalienne– Symptômes :hypotension,syncope,fatigueprofonde,faiblesse

Lescliniciensdevraientavoirunseuilbasetunindiceélevédesuspicion

a.BrahmerJ,etal.JClinOncol.2018.[Publicationenligneavantimpression].b.PuzanovI,etal.JImmunotherCanc.2017;5:95.c.HaanenJB,etal.AnnOncol.2017;28(suppl4):iv119-iv141.

Recommandationsdesurveillancedestroublesdelathyroïde

• LesdirectivesrecommandentlasurveillancesystématiquedelaTSHetdelathyroxinelibre(FT4)[a,b,c]– Niveauxderéférenceettoutesles4à6 semaines,oupourla

détectiondescaschezlespatientssymptomatiques– Ilestimportantdeprescrirelestestsensemble– Ilesttypiquequelesrésultatsmontrentunehyperthyroïdie

puisunetransitionverslʼhypothyroïdie2à4 semainesplustard

Dr Plimack : Et vous interprétez ces deux tests de laboratoire ensemble pour déterminer la présence d’hyperthyroïdie ou d’hypothyroïdie ?

Dr Veloski : Oui, il est très important qu’ils soient prescrits ensemble car ces patients, en tant que population particulière de patients, peuvent développer une hypothyroïdie centrale dans laquelle la TSH peut ne pas être anormale. Bien que la TSH soit un excellent test de dépistage chez les patients asymptomatiques, elle n’est pas un bon test de dépistage dans cette population. TSH et T4 libre sont ce que vous devriez prescrire. Vous devriez vous éloignez des panels et des profils car vous obtiendrez des résultats confus. Vous devriez vous éloignez de la TSH pour privilégier la T4 libre parce que, comme je l’ai dit, la TSH peut ne pas être anormale et vous pouvez la manquer.

Dr Plimack : Ainsi, en plus de rechercher les symptômes et les signes cliniques, et d’éduquer les patients, nous prescrivons fréquemment ces analyses sanguines et informons les patients. C’est la meilleure approche initiale lorsque nous commençons les traitements des patients.

Dr Veloski : Oui. C’est un peu difficile parce que les patients peuvent présenter deux types de troubles de la thyroïde. C’est typique et c’est ce que nous constatons en tant qu’endocrinologues chez les patients atteints de thyroïdite. C’est ce qui se passe réellement avec ces patients. Il y a une inflammation immunitaire de la glande thyroïde. Il y a une fuite d’hormone thyroïdienne préformée dans la circulation. Cela provoque l’hyperthyroïdie. La TSH est réprimée et la T4 libre est élevée. Les patients présentent tous les symptômes de l’hyperthyroïdie. Vous pensez avoir cerné votre diagnostic puis, 2 à 4 semaines plus tard, il se transforme en hypothyroïdie. Le taux de TSH augmente et celui de T4 libre diminue. À ce stade, le patient peut présenter des symptômes d’hypothyroïdie et doit être traité avec de l’hormone thyroïdienne.

Dr Plimack : Cela couvre la surveillance des troubles de la thyroïde. Qu’en est-il de l’hypophysite ? Comment la surveillons-nous ?

Surveillance de l’hypophysite[3]

Dr Veloski : En termes de surveillance par test de laboratoire, l’hypophysite est un peu plus délicate. Comme indiqué, vous devez avoir un seuil bas et un indice élevé de suspicion. Si vous pensez avoir un patient atteint d’insuffisance surrénalienne, vous devez vérifier le taux de cortisol et d’ACTH tôt le matin. Vous aurez souvent besoin de l’aide d’un endocrinologue pour interpréter ces résultats. Vous recherchez un taux de cortisol bas et une ACTH étrangement normale ou faible.

L’ACTH ne vous aide pas dans votre diagnostic immédiat. Vous n’aurez pas ce résultat avant une semaine. Vous obtiendrez le cortisol tout de suite. Donc, avec le patient en face de vous, vous devez penser à : quel est le niveau de cortisol ? Est-ce un patient qui est surrénalement insuffisant ? Si les symptômes du patient sont sévères, vous devez les traiter avec des stéroïdes. Vous pouvez obtenir un cortisol aléatoire au besoin. Obtenez un cortisol aléatoire, une ACTH aléatoire, et traitez-les empiriquement avec des stéroïdes.

Dr Plimack : N’attendez pas le matin s’ils sont symptomatiques.

Dr Veloski : Correct, n’attendez pas le matin. N’attendez même pas de parler à un endocrinologue. Si vous avez une forte suspicion d’insuffisance surrénalienne, c’est une urgence. Traitez le patient avec des stéroïdes. Vous effectuez vos tests. Vous obtiendrez les résultats plus tard. Si le patient souffre de maux de tête ou de symptômes neurologiques, vous devriez effectuer une imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau, avec et sans contraste, particulièrement au niveau de l’hypophyse, car vous recherchez un gonflement de l’hypophyse. Hypophysite -- c’est ce que vous recherchez. Plus tard, vous pouvez envisager de vérifier les autres hormones de l’antéhypophyse telles que l’hormone folliculo-stimulante (FSH), l’hormone lutéinisante (LH), la testostérone, l’estradiol, puis les hormones thyroïdiennes.

Dr Plimack : En général, l’hypophysite est plus souvent détectée en fonction des symptômes cliniques alors qu’en cas de troubles de la thyroïde, les tests de laboratoire nous en avertissent par avance.

Dr Veloski : Oui.

BrahmerJ,etal.JClinOncol.2018.[Publicationenligneavantimpression]

Surveillancedelʼhypophysite

• Lasurveillancedépenddessymptômes• Nécessiteunseuilbasetunindiceélevédesuspicion• Siuneinsuffisancesurrénalienneestsuspectée :

– VérifiezlestauxdʼACTHetdecortisolà8h– Vousaurezbesoindelʼaidedʼunendocrinologuepourinterpréterlesrésultats

• Silessymptômessontsévères :– Nepasattendrelesniveauxtôtlematinnilʼendocrinologue– VérifiezlestauxdʼACTHetdecortisoldemanièrealéatoireettraitezavecdes

stéroïdes• Silepatientprésentedesmauxdetête,deschangementsdelavisionoudesendocrinopathiesmultiples,uneIRMdoitêtreeffectuée– Gonflementdelʼhypophyseavecinsuffisancesurrénalienne

• DʼautrestestsdelaboratoirepeuventêtreenvisagéspourmesurerlaFSH,laLH,latestostéroneoulʼestradiol

Cas 1 : Hypophysite

Dr Plimack : Passons à quelques cas. Ce sont des situations réelles auxquelles nous sommes confrontés en clinique. Le premier cas est un homme de 77 ans présentant une hypothyroïdie préexistante et un mélanome métastatique de stade 4, qui suit un traitement combiné par anti-PD-1 et anti-CTLA-4. Il a reçu 2 doses au moment où nous le voyons en clinique. Ses médicaments comprennent de la lévothyroxine à 125 microgrammes et du lisinopril. Le collègue oncologue contacte l’endocrinologie concernant un changement dans certains tests de la thyroïde ainsi qu’une nouvelle découverte de faible teneur en sodium.

Cliniquement, il signale que le patient se sent fatigué et a des maux de tête mais ne souffre pas de nausées ni de vomissements ou de diarrhée, ne présente pas d’orthostase et a une pression artérielle et une fréquence cardiaque normales.

Résultats de laboratoire

Ce sont les résultats de laboratoire que vous affichez sur votre écran lorsque vous parlez à l’oncologue. Décrivez-nous ces résultats.

Dr Veloski : Nous sommes très chanceux avec ces tests, car nous pouvons constater une tendance au fil du temps. C’est très utile. Premièrement, nous recherchons le cortisol. L’insuffisance surrénalienne est ce qu’il est important de diagnostiquer. Nous avons ici un cortisol aléatoire parce que le confrère était inquiet. C’était l’heure du déjeuner et ils ont obtenu un cortisol aléatoire. Un cortisol aléatoire de 8,8 ne nous aide cependant pas vraiment. Il est difficile de dire s’il s’agit d’une insuffisance surrénalienne. Le cortisol tôt le matin est plus utile. Si ce cortisol aléatoire était vraiment faible, moins de 3 ou 5, nous dirions que nous avons probablement un élément. Mais nous n’avions pas l’ACTH à l’époque.

L’hyponatrémie est l’un des symptômes principaux : le taux de sodium du patient est de 127 et il est euvolémique, mais il ne souffre pas de nausées, ni de vomissements ou de diarrhée. Pourquoi ce résultat ? C’est quelque chose que vous pouvez constater avec l’insuffisance surrénalienne. Il est également intéressant d’observer la tendance de la TSH au fil du temps. Dans ce cas, la TSH est passée de 1,47 à 0,3. La T4 libre n’a pas changé. Elle est normale tout le temps en raison de la prise d’hormone thyroïdienne.

Cas1 :Hypophysite

• Unhommede77 anssouffrantdecoronaropathieetdʼhypothyroïdieetrecevantuntraitementpourunmélanomemétastatiquedestadeIVareçu2 dosesdʼunecombinaisondʼinhibitiondeCTLA-4/PD-1.

• Sesmédicamentscomprennentdelalévothyroxineà125 mcgetdulisinopril

• Leconfrèreoncologuecontactelʼendocrinienconcernantunchangementdanslestestsdelathyroïdeetunefaibleteneurensodium

• Lepatientestfatiguéavecdesmauxdetêtemaisnʼapasdenausées/vomissements/diarrhée ;pasdʼorthostase

• Pressionartériellede130/80mmHg ;fréquencecardiaquede72 bpm

AveclapermissionduDrColleenVeloski

Résultatsdelaboratoire

31/10 16/11 7/12TSH(0,45-4,5uIU/mL) 1,47 0,61 0,3

FT4(0,82-1,77ng/dL)(souslévothyroxine)

1,1 1,3 1,0

Na(134-144mmol/L) 136 137 127

K(3,5-5,2mmol/L) 4,7 4,8 4,9

ACTH(7-69pg/mL) 26 20 36

Cortisolaléatoire(4,3-22,4µg/dL) 8,8

Cas 1

Dr Veloski : Je pensais que nous avions une hypothyroïdie centrale évolutive dans ce cas. Je pensais que le risque d’une insuffisance surrénalienne possible était élevé. Nous leur avons dit d’amener le patient le lendemain pour répéter les tests avec un cortisol tôt le matin. En fait, nous n’avons pas eu à le leur dire car le patient a téléphoné plus tard pour nous dire que son mal de tête avait empiré. Il était très souffrant. Il avait fermement prévu de venir le lendemain, ce qu’il a fait, et nous avons alors effectué les tests.

Résultats de laboratoire

Que font 24 heures de différence dans ces tests ? Regardez le cortisol. Je n’ai désormais plus du tout d’incertitudes, puisqu’il est passé de 8,8 à 2,3. Un cortisol de moins de 3 dans le cas où le patient est malade signifie clairement une insuffisance surrénalienne. Nous n’avions pas l’ACTH avant la semaine suivante, mais vous pouvez constater qu’elle est dans la plage normale basse. Cela est inapproprié dans le cadre d’un faible niveau de cortisol. Le patient présentait une insuffisance surrénale. Il présentait également une aggravation de son hyponatrémie. Nous avons pu obtenir des tests d’urine, de sodium urinaire et d’osmolalité urinaire. Cela nous a fondamentalement dirigé vers le syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH), qui est dû à la perte de l’effet basal inhibiteur du cortisol sur la sécrétion d’hormone antidiurétique. Sans cortisol, vous avez trop d’hormone antidiurétique et ensuite vous avez une hyponatrémie.

Vous pouvez constater ce qui s’est passé avec sa TSH. Elle est descendue à pratiquement 0. Vous pouvez constater que son niveau de testostérone est faible. Sa LH est étrangement normale. Nous avons droit à la totalité. Chaque hormone antéhypophysaire était impliquée dans ce cas.

Dr Plimack : Cela nous montre à quel point l’hypophyse antérieure est importante.

Cas 1

• Lepatientsemblaitprésenterunehypothyroïdiecentraleévolutiveainsiquʼunrisqueélevédʼinsuffisancesurrénaliennepossible• Illuiaétéconseillédevenirlelendemainmatinpouruntestdecortisoltôtlematinetderépéterlestests• Pendantcetemps,sesmauxdetêteontempiré

AveclapermissionduDrColleenVeloski

Résultatsdelaboratoire

31/10 16/11 7/12 8/12TSH(0,45-4,5uIU/mL) 1,47 0,61 0,3 0,06FT4(0,82-1,77ng/dL) 1,1 1,3 1,0 1,0Na(134-144mmol/L) 136 137 127 124K(3,5-5,2mmol/L) 4,7 4,8 4,9 4,9ACTH (7-69pg/mL) 26 20 36 15Cortisol(4,3-22,4µg/dL) 8,8 2,3Testostérone(250-1100ng/dL) 127LH(1,2-8,6IU/L) 4,4Prolactine(3-15ng/mL) 1Sodiumurinaire(< 40 mmol/L) 86Osmolalitéurinaire (< 300 mosmol/kg) 449

IRM du cerveau

Dr Veloski : Oui. Le patient a subi une IRM en raison de ses maux de tête. Nous avons eu la chance d’avoir effectué une IRM d’environ 6 semaines auparavant. Chose importante, nous avons été en mesure de dire à la radiologie que nous cherchions une hypophysite. Cela est important car il peut s’agir de symptômes très, très subtils, et de résultats très, très subtils en IRM. C’est l’élargissement de l’hypophyse, l’épaississement de la tige : vous ne pouvez presque pas noter d’élargissement dans cette IRM à moins de comparer avec une IRM antérieure.

Dans de nombreux cas, vous ne pouvez pas voir cet élargissement hypophysaire. Il précède souvent l’apparition des déficits hormonaux, et vous risquez de le manquer. Il réagit à un traitement aux corticostéroïdes et se résout très rapidement. Vous n’en avez pas besoin pour diagnostiquer une insuffisance surrénalienne due à une hypophysite. Il a été indiqué d’effectuer cette IRM chez ce patient parce qu’il souffrait de maux de tête. Les maux de tête pourraient être dus à une métastase au cerveau ou à d’autres choses, nous avons donc dû rechercher cela.

Débat concernant le cas

Dr Plimack : Vous avez mentionné que nous n’attendions pas les résultats des tests si un patient était vraiment malade et que nous le traitions avec des stéroïdes. Quand souhaitez-vous être impliqué dans ces cas ? Quand introduisons-nous l’endocrinologie lorsque nous pensons qu’il s’agit d’une hypophysite ?

Dr Veloski : Contrairement à certains dysfonctionnements thyroïdiens que nous observons avec ces inhibiteurs des points de contrôle immunitaire, l’insuffisance surrénalienne est une urgence. Par conséquent, un endocrinologue devrait être consulté tôt. Vous devriez consulter l’endocrinologie dans tous les cas, même pour quelqu’un présentant des symptômes légers ou modérés, parce que vous allez au final en avoir besoin de toute façon. Pour quelqu’un présentant des symptômes sévères, vous pouvez avoir besoin de l’aide de l’endocrinologue immédiatement. Cette consultation ne devrait cependant pas retarder votre décision de traiter ce patient avec des stéroïdes. Personne n’a besoin d’avoir la permission de traiter un patient avec des stéroïdes à forte dose parce qu’il est malade.

UtilisationdesimagesaveclapermissionduDrColleenVeloski

IRMducerveau

6semainesavantlʼapparitiondessymptômes

Aumomentdudiagnostic

HypophyseHypophyse

Débatconcernantlecas

• Lʼinsuffisancesurrénalienneestuneurgence• Lʼendocrinologuedevraitêtreconsultétôtdanstouslescas– Mêmelespatientsprésentantdessymptômeslégersà

modérésaurontbesoindʼunendocrinologue– Pourlespatientsprésentantdessymptômessévères,

lʼendocrinologueestnécessaireimmédiatement• Cependant,laconsultationaveclʼendocrinologuenedevraitpasretarderletraitementavecdesstéroïdes,silepatientabesoindestéroïdesàhautedosetoutdesuite

Recommandations pour le traitement[1,3]

Lorsqu’un patient présente des symptômes légers, il se peut qu’il lui suffise d’une dose physiologique de stéroïdes. Il peut continuer ses activités normalement. Il n’a pas besoin d’être hospitalisé. Vous lui administrez de l’hydrocortisone, peut-être 20 mg le matin, 10 mg l’après-midi, ou la prednisone, 5 à 7,5 milligrammes par jour. C’est parfait. Pour les symptômes sévères, les patients ont besoin de stéroïdes à forte dose, 1 à 2 milligrammes de prednisone ou son équivalent par kilogramme et par jour, par voie intraveineuse (IV) ou orale. Si le patient présente des maux de tête, il doit subir une IRM.

Dr Plimack : Il semble qu’il soit utile d’avoir un endocrinologue à vos côtés lorsque vous prenez ces décisions sur l’utilisation de stéroïdes à faible ou à forte dose. Poser ces questions tôt serait utile.

Qu’en est-il de l’inhibiteur des points de contrôle ? Nos patients suivent un traitement contre le cancer et, souvent, ces traitements sont efficaces pour eux. Pouvons-nous continuer l’inhibiteur des points de contrôle du patient pendant ou après ces événements ?

Dr Veloski : Oui. Une fois que le patient est stable sous son traitement de remplacement hormonal, vous pouvez poursuivre le traitement. En ce qui concerne l’insuffisance surrénalienne, elle est généralement irréversible. Certains des autres déficits hormonaux antéhypophysaires, tels que l’hypogonadisme ou l’hypothyroïdie, peuvent s’inverser dans environ 59 % des cas.

Dr Plimack : Est-ce que la poursuite de l’inhibiteur des points de contrôle compromet la normalisation, par exemple, de la testostérone ou de l’hypogonadisme ?

Dr Veloski : Ce n’est pas vraiment clair. D’après les données que nous avons, nous ne savons pas vraiment si l’inhibiteur des points de contrôle a été maintenu pendant ces études ou non.

Dr Plimack : Nous en tirons encore des leçons.

Dr Veloski : Oui.

BrahmerJ,etal. JClinOncol.2018.[Publicationenligneavantimpression].HaanenJB,etal. AnnOncol.2017;28(suppl4):iv119-iv141.

Recommandationspourletraitement

• Administrerdescorticostéroïdes– Asymptomatique/symptômeslégers :dosephysiologique

oraledʼhydrocortisoneoudeprednisone– Symptômessévères :1à2mg/kg/jdeprednisoneou

équivalentparvoieoraleouenIVetréductionprogressivesur2à4 semaines

– Mauxdetête,autressymptômesneurologiques :IRMcérébrale

• Lʼendocrinologuepeutvousaideraveclaposologie• Danslaplupartdescas,lʼinhibitiondespointsdecontrôleimmunitairepeutêtrepoursuivieunefoisquelepatienteststabiliséavecleshormones

Conclusion concernant le cas

Dr Plimack : Ce patient a été admis pour de fortes doses de stéroïdes, compte tenu des symptômes observés. On dirait qu’il va mieux, c’est exact ?

Dr Veloski : Oui, il va mieux. Son taux de sodium s’est amélioré. Ses maux de tête ont disparu. Il se sentait bien. Il a été renvoyé chez lui avec une dose de prednisone à réduction progressive. Nous l’avons amené à une dose physiologique au bout de 4 semaines.

Dr Plimack : 4 semaines.

Dr Veloski : Nous lui avons administré un traitement à diminution progressive en raison de ses maux de tête accompagnant l’hypophysite et l’hyponatrémie. Ce n’était pas un patient à qui nous pouvions administrer une dose physiologique directement de toute façon. Il a été en mesure de poursuivre le traitement avec l’inhibiteur des points de contrôle immunitaire. Il est cependant resté surrénalement insuffisant. Il a bénéficié de la meilleure résolution possible de l’hypothyroïdie centrale, car sa TSH s’est normalisée pendant qu’il prenait de la lévothyroxine. Son hypogonadisme à été résolu. Il a repris son traitement et a obtenu de bons résultats.

Notes supplémentaires sur l’hypophysite[5]

Dr Plimack : Cela différencie cet EI endocrinien sévère de certains des autres que nous constatons avec les inhibiteurs des points de contrôle, en ce sens que, si vous utilisez un traitement de remplacement et que les patients sont surveillés sur le plan endocrinien, vous pouvez poursuivre le traitement. C’est important à savoir.

Dr Veloski : Un conseil clinique dans ce cas est qu’une fois que les patients sont surrénalement insuffisants, ils le sont à vie. Ils devraient effectuer un suivi auprès de l’endocrinologue afin d’apprendre à gérer leurs doses de stéroïdes pendant les périodes de maladie, avant la chirurgie. Nous leur fournissons également une trousse de perfusion intraveineuse ou intramusculaire d’urgence de corticostéroïdes pour les événements pouvant survenir chez eux. Nous leur conseillons de porter un bracelet d’alerte médicale. Il est très important qu’ils consultent un endocrinologue, qu’ils s’informent et qu’ils surveillent également d’autres déficiences de l’hypophyse antérieure afin de déterminer si elles se résorbent ou si un traitement est nécessaire.

Conclusionconcernantlecas

• LepatientaétéadmispourtraitementdelʼhypophysiteavecdesstéroïdesenIVàfortedose

• Leniveaudesodiumsʼestgraduellementnormaliséetsesmauxdetêteontétérésolus

• Ilapuréintégrersondomicileavecunediminutionprogressivedeladosedeprednisoneà7,5 mgparjourpendant4 semaines

• Lepatientestrestésurrénalementinsuffisant• Résolutiondelʼhypothyroïdiecentrale(normalisationdelaTSHsouslévothyroxine)

• Résolutiondelʼhypogonadisme• Reprisedutraitementconformémentauxprotocole

a.CukierP,etal.Cancerliéausystèmeendocrinien.2017;24:T331-T347.

Notessupplémentairessurlʼhypophysite

• Lʼinsuffisancesurrénalienneestuneaffectionàvie• Ilestimportantdʼimpliquerlʼendocrinologueàlongtermecarlespatientssontdépendantsdesstéroïdespourlerestedeleurvie• Lʼéducationdespatientsestvitale

– Commentadministrerdesstéroïdespendantlesjoursdemaladie

– KitdecorticostéroïdesenintramusculaireouenIVdʼurgence– Braceletdʼalertemédicale

• Implicationdʼautresaxes– Lʼhypogonadismeetlʼhypothyroïdiepeuventdisparaître

dans59 %descas[a]

Cas 2 : Troubles de la thyroïde

Dr Plimack : Passons au cas 2. Nous allons nous concentrer ici sur l’hypothyroïdie. Il s’agit d’une femme de 66 ans atteinte d’un cancer bronchique non à petites cellules récidivant. Elle prend un inhibiteur de PD-1, le nivolumab. Elle se présente à la clinique avec de la tachypnée et de la tachycardie. En tant qu’oncologues, notre première pensée est que cela doit être une embolie pulmonaire (EP), nous avons donc effectué une angiographie par tomodensitométrie (CT). Cela a permis d’exclure l’EP. Nous l’avons ensuite interrogée plus en détail. Elle présentait une perte de poids, une augmentation de l’appétit, de la fatigue, de l’insomnie, des sueurs, une intolérance à la chaleur et de l’irritabilité. Dr Veloski, qu’en pensez-vous ?

Débat concernant le cas

Dr Veloski : C’est un cas où la suspicion d’hyperthyroïdie était élevée parce que la patiente était traitée avec un inhibiteur de PD-1. Elle présentait tous les symptômes classiques. Je pense que l’équipe d’oncologie a eu les résultats de la TSH pendant qu’elle était à la clinique. Nous savions que la TSH était basse et la T4 libre était élevée. L’équipe a pris la décision en fonction de son expertise clinique : cette patiente est symptomatique de sa tachycardie. Ils lui ont administré du métoprolol, ce qui a réduit ses symptômes. La tachycardie a été résolue. Après cela, elle a été suivie et dirigée en endocrinologie.

Cas2 :Troublesdelathyroïde

• Unefemmede66 ansprésentantunCBNPCrécidivanttraitéparuninhibiteurdePD-1souffraitégalementdetachypnéeetdetachycardie• LʼangiographieparTDMexcluaitlʼemboliepulmonaire• Symptômesassociés :pertedepoids,augmentationdelʼappétit,fatigue,insomnie,diaphorèse,intoléranceàlachaleur,irritabilité

Débatconcernantlecas

• LasuspiciondʼhyperthyroïdieétaitélevéeenraisondesontraitementparuninhibiteurdePD-1• LestestsdelaboratoiremontraientunfaibleniveaudeTSHetunniveauélevédeFT4• Elleétaitsymptomatiquedesatachycardie,doncletraitementacommencéparunbêta-bloquant• Sessymptômesontdisparuetelleaétéredirigéeversunendocrinologue

Résultats de laboratoire : phase thyrotoxique

Les tests illustrent ce qui se passe en cas de troubles de la thyroïde avec un inhibiteur des points de contrôle immunitaire. Si vous regardez la tendance de la TSH chez cette patiente, la TSH est fondamentalement indétectable, comme vous pouvez vous y attendre. Les hormones thyroïdiennes libres sont élevées. Au fil du temps, pendant environ un mois, comme on pouvait s’y attendre, la T4 libre ou le taux de thyroxine libre passe de 3,2 à 0,7 ; 0,7 étant réellement faible.

Vous pouvez constater que la TSH est inférieure. Elle n’a pas vraiment commencé à augmenter. C’est typique. C’est là que la T4 libre est beaucoup plus utile que la TSH. Fait intéressant, la patiente présentait des anticorps thyroïdiens positifs ; au moins l’anticorps anti-thyroglobuline était positif. C’est exactement ce que vous pouvez constater en cas de troubles de la thyroïde liés à un inhibiteur des points de contrôle immunitaire.

Dr Plimack : Dans ce cas, il semble que l’équipe d’oncologie médicale savait quoi faire. Elle a immédiatement prescrit le β-bloquant. Elle a suivi le test de la fonction thyroïdienne. Elle a suivi votre conseil et vérifié la TSH et la T4 libre, qu’il était important d’utiliser ensemble. Pour ce type de patients, comment pouvons-nous mieux travailler avec l’endocrinologie ? Devrions-nous rediriger les patients immédiatement ? Pouvons-nous nous débrouiller seuls ? Quelle dose de remplacement de lévothyroxine recommandez-vous au début ?

Débat concernant le cas[3]

Dr Veloski : La phase thyréotoxique présente habituellement des symptômes légers à modérés pouvant être facilement traités par un β-bloquant. Si les patients présentent de graves symptômes de thyréotoxicose, vous avez certainement besoin d’un endocrinologue pour vous aider parce que les patients peuvent avoir besoin d’être hospitalisés. Ils pourraient subir une véritable tempête thyroïdienne. La plupart des autres cas n’ont pas besoin d’endocrinologie immédiatement, car il n’y a vraiment rien à faire. Une fois que l’administration du β-bloquant a démarré, il n’y a rien à faire sauf répéter le test de la fonction thyroïdienne toutes les 2 à 3 semaines, ce que nous recommandons, pour surveiller cette transition vers l’hypothyroïdie.

Nous leur conseillons de prendre rendez-vous avec nous dans 6 semaines. Suivez les résultats des tests pour nous. Ensuite, nous pourrons vous aider avec la posologie de lévothyroxine le moment venu. Si les patients ne peuvent nous consulter pour quelque raison que ce soit, l’oncologue peut apprécier la situation et administrer la lévothyroxine au fur et à mesure que la TSH commence à augmenter.

AveclapermissionduDrColleenVeloski

Résultatsdelaboratoire :phasethyrotoxique

Composante 22/3/2017 5/4/2017 19/4/2017 26/4/2017T4Totale(4,5-11,5ug/dL) >20,0(HH)

TSH(0,45-4,5uIU/mL) 0,02(L) <0,00(L) <0,00(L) 0,39(L)

IndicedeT4libre(1,0-4,3 U) 7,2(H)

T4libre(0,82-1,77ng/dL) 3,2(H) 0,7

Anticorpsanti-microsomesthyroïdiens(< 1:100)

< 1:100

Anticorpsanti-thyroglobuline(< 116IU/mL) 378,2(H)

T3libre(2,0-4,4pg/mL)

BrahmerJ,etal.JClinOncol.2018.[Publicationenligneavantimpression].

Débatconcernantlecas

Collaborationaveclʼendocrinologue• Danslaplupartdescas,unrendez-vousdesuiviaveclʼendocrinologuedoitêtre

prisdans6 semaines• Pendantcetemps,lafonctionthyroïdiennedoitêtretestéetoutesles2à

3 semainestoutensurveillantlatransitionverslʼhypothyroïdie.• Lʼendocrinologuepeutaideràlʼadministrationdelévothyroxineaumoment

decommencer

RecommandationsdʼASCO®/duNCCN®pourlaphasethyrotoxique

• Patientssymptomatiquesdegrade2 :envisagerdesbêta-bloquants ;envisageruneconsultationendocrinienne ;considérerTSIencasdesuspiciondeGraves ;envisagerdesuspendrelesICIjusquʼàlʼétatasymptomatique

• Grades3/4 :consultationendocrinienne ;hospitalisation ;traitementavecdesstéroïdes

• Surveillanceétroitedelafonctionthyroïdiennetoutesles2à3 semainespourdétecterlatransitionverslʼhypothyroïdie

Résultats de laboratoire : phase hypothyroïdienne

Voici ce qui s’est passé chez cette patiente. Il n’a pas fallu beaucoup de temps pour que la TSH atteigne 81. C’est clairement élevé. La T4 libre est de 0,5. Nous étions très préoccupés par cette patiente. Elle était âgée. Elle était frêle. Elle présentait des comorbidités. Nous avons conseillé à l’oncologue de commencer par 25 microgrammes de lévothyroxine, ce qui est une approche raisonnable. Si un patient n’est pas âgé ou fragile ou avec un faible poids corporel, vous pouvez commencer par 50 microgrammes et le diriger vers l’endocrinologue pour un titrage ultérieur.

Dr Plimack : Pour affiner.

Dr Veloski : Vous pouvez voir ce qui se passe ici. La T4 libre passe à 1. La TSH est inférieure. 1 est un chiffre normal pour la T4 libre. Vous devez savoir quand arrêter. C’est là que votre endocrinologue peut vous aider avec la posologie.

Conclusion concernant le cas

La patiente a bénéficié de bons résultats. La dose de remplacement a été progressivement augmentée jusqu’à une dose complète avec la résolution de ses symptômes. Elle a pu continuer l’inhibition des points de contrôle immunitaire, qui a finalement été arrêtée en raison de la progression de la maladie.

Dr Plimack : Non pas en raison de ses troubles de la thyroïde ?

Dr Veloski : Exact, pas en raison de ses troubles de la thyroïde.

AveclapermissionduDrColleenVeloski

Résultatsdelaboratoire :phasehypothyroïdienne

Composante 25/5/2017 22/6/2017 7/9/2017

T4libre(0,82-1,77ng/dL) 0,5(L) 1,0 2,0

TSH(0,45-4,5uIU/mL) 81(H) 22(H) 0,35(L)

FT3(2,0-4,4pg/mL) 252(L) 280 319

Conclusionconcernantlecas

• Lepatientacommencéàprendre25 mcgdelévothyroxineparjourenraisondescomorbiditésetdessymptômes• Encollaborationaveclʼendocrinologue,ladoseaétéprogressivementaugmentéejusquʼàunedosederemplacementcomplèteaveclarésolutiondessymptômes.• Lʼinhibiteurdespointsdecontrôleimmunitairepouvaitêtrepoursuivi,mais,danscecas,ilafinalementétéarrêtéenraisondelaprogressiondelamaladie

Mécanismes des EI immuno-médiés affectant le système endocrinien[6]

Dr Plimack : Dr Veloski, pourquoi pensez-vous que ces inhibiteurs des points de contrôle immunitaire affectent le système endocrinien comme ils le font ?

Dr Veloski : Nous pensons que c’est le système immunitaire qui provoque l’inflammation de l’organe cible. Dans le cas de la thyroïde, c’est l’inflammation médiée par le système immunitaire qui provoque la fuite de cette hormone préformée. Le fait qu’il existe des anticorps antithyroïdiens chez environ 80 % de ces patients et qu’environ 60 % d’entre eux présentent une phase hyperthyroïdienne conforte cette étiologie.

Fait intéressant, l’hypophysite et la thyroïdite sont observées chez les femmes après un accouchement. C’est le moment où le système immunitaire n’est pas contrôlé. La grossesse est une période de suppression immunitaire comme vous pouvez l’imaginer. Après un accouchement, le système immunitaire rebondit. Jusqu’à récemment, nous constations surtout une hypophysite chez les femmes après un accouchement. C’était rare. Avec l’inhibition des points de contrôle immunitaire, nous la constatons maintenant plus fréquemment et pas seulement chez les femmes. Nous pensons que cela dépend également de l’immunité. En fait, une étude réalisée par Iwama et ses collègues chez la souris a montré la présence de CTLA-4 sur les cellules hypophysaires et que l’inhibition de la CTLA-4 a conduit au dépôt de complément et à l’inflammation.[7] C’est pourquoi ils pensent que cela se produit. Nous ne sommes pas sûrs, mais c’est un excellent modèle.

Dr Plimack : Il est intéressant que cette affection relativement rare qui était observée principalement chez les femmes après un accouchement soit maintenant plus fréquente. Je suis sûr que les endocrinologues dans tout le pays le constatent plus souvent et doivent la traiter plus souvent.

OrlovS,etal.JClinEndocrinolMetab.2015;100:1738-1741.

MécanismesdesEIimmuno-médiésaffectantlesystèmeendocrinien

• Onestimequelathyroïditeetlʼhypophysitesontcauséesparuneinflammationimmuno-médiéedelaglandeliéeàladésinhibitiondusystèmeimmunitaire.• Ilconvientdenoterquelesdeuxaffectionssontsouventobservéeschezlesfemmesaprèsunaccouchement,oùellesseraientduesàunrebonddusystèmeimmunitaireaprèsunesuppressionimmunitaireliéeàlagrossesse.

Anti-PD-1/PD-L1

PD-1PD-L1

LymphocyteT

CMHTCRAntigène

Celluletumorale

Celluletumorale

PD-1 PD-L1

LymphocyteT

CMHTCRAntigène

ActivéInactivé

Diabète de type 1[8]

En plus de l’hypophysite et des troubles de la thyroïde, qui sont relativement fréquents, il existe des affections auto-immunes beaucoup plus rares qui sont parfois observées avec les inhibiteurs des points de contrôle. Pouvez-vous me parler brièvement de certains de ceux que vous avez peut-être vus dans votre pratique ?

Dr Veloski : Nous avons eu un cas de diabète de type 1 ou de diabète auto-immun. Dans ce cas, la patiente était traitée par du nivolumab pour un cancer du poumon métastatique non à petites cellules. C’était une jeune femme et elle présentait une hyperglycémie, une cétose et une acidose. Elle présentait une acidocétose diabétique (ACD) aigüe dès l’apparition. L’ACD est une urgence endocrinienne. Nous avons pu vérifier la présence d’anticorps dirigés contre les cellules des îlots de Langerhans qui sont présents chez les patients atteints de diabète de type 1 et confirmer que 3 des 4 que nous avons testés étaient positifs.

Débat concernant le cas[8]

Dr Veloski : La patiente présentait également une absence totale d’insuline endogène. C’était un niveau de peptide C indétectable, inférieur à 0,1. Elle a dû être hospitalisée. Elle était dans l’unité de soins intensifs et traitée avec de l’insuline en IV. Le diabète est également une affection irréversible. Heureusement, il est très rare, moins de 1 %, et généralement constaté avec l’inhibition de PD-1.

Dr Plimack : La prise en charge de cette patiente incluait une pompe à insuline qui est une nécessité pour toute sa vie. Que faisons-nous en tant qu’oncologues avec l’inhibiteur des points de contrôle, en supposant que le patient en bénéficie ? Devrions-nous continuer dans ce contexte ou devrions-nous l’arrêter ?

Dr Veloski : Encore une fois, lorsque le patient est stable avec son insuline, qu’il s’agisse d’une pompe ou de plusieurs injections quotidiennes, il peut être traité si vous pensez qu’il a besoin d’un traitement supplémentaire. Une fois qu’ils sont sous contrôle, le diabète est une affection permanente, mais cela ne devrait pas constituer une contre-indication à la poursuite du traitement. Dans ce cas, la patiente a eu de la chance. La dernière dose qu’elle a reçue a semblé essentiellement éradiquer le cancer du poumon métastatique. Elle va bien et traite son diabète.

Dr Plimack : Vraisemblablement, pour l’acidocétose diabétique, les patients sont dans l’unité de soins intensifs. J’imagine qu’on vous consulte tout de suite pour ces patients.

Dr Veloski : Oui, cela va sans dire.

Dr Plimack : Nous avons besoin d’aide pour gérer cela.

GodwinJL,etal.JImmunotherCancer.2017;5:40.

Diabètedetype1

• Desaffectionsendocriniennesauto-immunessévèresontégalementétéobservéesdansdetrèsrarescasaveclʼutilisationdublocagedespointsdecontrôleimmunitaire• Dansuncas,unefemmede34 ansatteintedʼunCBNPCmétastatiqueettraitéeparuninhibiteurdePD-1endeuxièmeintentionadéveloppéunehyperglycémiesoudaineetuneacidocétosediabétique.• Ellenʼavaitaucunantécédentfamilialoupersonneldediabète

GodwinJL,etal.JImmunotherCancer.2017;5:40.

Débatconcernantlecas

• Lapatienteadûêtrehospitalisée• Lecontrôleglycémiqueétaitdifficile,maisafinalementétéobtenuavecunepompeàinsuline

• Danslediabètedetype 1,uneconsultationendocrinienneestnécessaireimmédiatement

• Lʼaffectionestirréversible• Commepourlestroublesdelathyroïdeetlʼhypophysite,ilpeutêtrepossibledepoursuivreletraitementunefoislʼaffectionstabilisée

Présentationdudiabète

• ACD• Glucose739mg/dL,cétonesurinaires>80mg/dL,pH7,12,CO2 11,AG30

C-Peptideetglycémie

• <0,1ng/mLavecglycémie377mg/dL

À propos des stéroïdes[3,8]

Pour un grand nombre d’EI immuno-médiés que nous constatons à travers le spectre avec ces inhibiteurs des points de contrôle, notre réaction immédiate est d’utiliser des stéroïdes. Dans le cas de troubles de la thyroïde dont vous avez discuté, vous n’avez pas mentionné les stéroïdes initiaux. Chez un patient diabétique, ce qui est encore plus rare, les stéroïdes peuvent être problématiques. Quelles sont vos recommandations sur les stéroïdes dans ce cas ?

Dr Veloski : Avec la thyroïde, les stéroïdes ne sont généralement pas indiqués. Si les patients présentent une thyrotoxicose grave et qu’ils subissent une tempête thyroïdienne, c’est un autre problème. Nous administrons des stéroïdes, mais ce n’est pas parce que nous essayons d’inverser ou de prévenir la progression. Avec le diabète de type 1 ou auto-immun, les stéroïdes ne se sont pas révélés utiles et, en fait, peuvent compliquer le contrôle de la glycémie. Dans ce contexte, n’utilisez pas de stéroïdes à forte dose.

Dr Plimack : C’est très différent du traitement des auto-immunités typiques. Nous devons garder cela à l’esprit spécifiquement pour les endocrinopathies.

Conclusion

Ce fut une excellente présentation de certaines des endocrinopathies les plus courantes et rares que nous constatons en conséquence de ces inhibiteurs des points de contrôle. Existe-t-il d’autres points ou conseils que vous souhaitez mentionner ?

Dr Veloski : Il est important de savoir que, si vous avez un patient atteint d’hypophysite et que plusieurs hormones antéhypophysaires sont impliquées, vous devez d’abord remplacer les stéroïdes avant de remplacer la lévothyroxine, l’hormone thyroïdienne. Il est dangereux d’augmenter le métabolisme chez un patient qui est surrénalement insuffisant. En règle générale, en présence d’une insuffisance surrénalienne, traitez-la en premier.

Dr Plimack : C’est l’affection d’urgence de toute façon.

Dr Veloski : C’est l’urgence. Ne soyez pas tenté de vous occuper de la thyroïde. Occupez-vous de la thyroïde ou d’autres hormones plus tard. Occupez-vous des stéroïdes en premier.

De plus, l’oncologue n’a pas besoin d’autorisation pour traiter un patient présentant des symptômes qui ne sont qu’une manifestation de thyrotoxicose ou s’il pense que le patient est surrénalement insuffisant. Il devrait simplement effectuer le traitement. Nous pouvons travailler sur la logistique et les détails plus tard. Prenez soin de cette urgence endocrinienne en premier.

a.BrahmerJ,etal.JClinOncol.2018.[Publicationenligneavantimpression].b.GodwinJL,etal.JImmunotherCancer.2017;5:40.

Àproposdesstéroïdes

• LaplupartdesEIimmuno-médiésdanslʼensembleduspectresonttraitéspardescorticostéroïdes

• LesEIimmuno-médiésassociésaudysfonctionnementendocriniensontnotablescarilsnenécessitentsouventpasdestéroïdes.– Troublesdelathyroïde[a]

§ Lesstéroïdesnesontgénéralementpasindiqués§ Ilssontutiliséschezlespatientsatteintsdethyrotoxicosesévère,cequiest

rare– Diabètedetype1[b]

§ Lesstéroïdessontgénéralementévités§ Ilexistepeudedonnéesconcernantleurutilisation,etlesstéroïdesàforte

dosepeuventaggraverlʼhyperglycémieetinterféreravecletraitement

Conclusion

• Danslecasdelʼhypophysite,lesstéroïdesdoiventêtreadministrésenpremier– Lathyroïdeetlesautresremplacementshormonaux

peuventêtreabordésplustard,unefoislʼinsuffisancesurrénaliennepriseencharge

• Demême,lesoncologuesdevraienttraitertoutpatientsouffrantdʼuneurgenceendocrinienne– Lesdétailsdelaposologiepeuventêtreaffinésplustard

aveclʼendocrinologue,maisletraitementnʼapasbesoindʼattendrelʼendocrinologue

Lesurgencesendocriniennesdevraientêtretraitéesimmédiatement

Dr Plimack : Bon conseil. Merci.

Dr Veloski : Je vous en prie.

Dr Plimack : En conclusion, ce fut un excellent débat concernant l’une des manifestations les plus courantes de l’auto-immunité que nous constatons avec ces inhibiteurs des points de contrôle chez les patients atteints de différents types de cancer.

Dr Veloski, merci beaucoup de vous être joint à nous et d’avoir partagé vos connaissances.

Dr Veloski : Ce fut un plaisir.

Merci

Dr Plimack : Merci d’avoir participé à cette activité.

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Références

1. Haanen J, Carbonnel F, Robert C, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017;28(suppl 4):iv119-iv142.

2. Barroso-Sousa R, Barry WT, Garrido-Castro AC, et al. Incidence of endocrine dysfunction following the use of different immune checkpoint inhibitor regimens: a systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol. 2018;4:173-182.

3. Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider B, et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2018. doi:10.1200/JCO.2017.77.6385. [Epub ahead of print].

4. Puzanov I, Diab A, Abdallah K, et al. Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: Consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Toxicity Management Working Group. J Immunother Cancer. 2017;5:95.

5. Cukier P, Santini FC, Scaranti M, et al. Endocrine side effects of cancer immunotherapy. Endocr Relat Cancer. 2017;24:T331-T347.

6. Orlov S, Salari F, Kashat L, et al. Induction of painless thyroiditis in patients receiving programmed death 1 receptor immunotherapy for metastatic malignancies. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:1738-1741.

7. Iwama S, De Remigis A, Callahan MK, et al. Pituitary expression of CTLA-4 mediates hypophysitis secondary to administration of CTLA-4 blocking antibody. Sci Transl Med. 2014;6:230ra245.

8. Godwin JL, Jaggi S, Sirisena I, et al. Nivolumab-induced autoimmune diabetes mellitus presenting as diabetic ketoacidosis in a patient with metastatic lung cancer. J Immunother Cancer. 2017;5:40.

Abréviations

ACD = acidocétose diabétique

ACTH = hormone corticotrope

ASCO® = American Society of Clinical Oncologists (Société américaine des oncologues cliniques)

BG = glycémie (blood glucose)

bpm = battements par minute

CMH = complexe majeur d’histocompatibilité

CO2 = dioxyde de carbone

CPNPC = cancer bronchique non à petites cellules

CTLA-4 = protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4)

EI = événement indésirable

EI immuno-médié = événement indésirable immuno-médié

EP = embolie pulmonaire

FSH = hormone folliculo-stimulante

FT = thyroxine libre

GM = glucose moyen

ICI = inhibiteur des points de contrôle immunitaire

IRM = imagerie par résonance magnétique

IV = intraveineuse

K = potassium

LH = hormone lutéinisante

MC = maladie coronarienne

Na = sodium

NCCN = National Comprehensive Cancer Network (Réseau national de lutte contre le cancer)

Osm = osmolalité

PD-1 = récepteur de mort cellulaire programmée 1 (programmed cell death-1)

PD-L1 = ligand de mort cellulaire programmée 1 (programmed death-ligand 1)

SIADH = syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique

TCR = récepteur des cellules T

TDM = tomodensitométrie

TSH = thyréostimuline (thyroid stimulating hormone)

TSI = immunoglobuline stimulant la thyroïde (thyroid-stimulating immunoglobulin)

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