Confusion

CONFUSION MODIFICATION DEFFET

INTERACTION

Une vision commune ???

Alain Levque, atelier mthodo mars 2005

Mars 2005 AL atelier "mthodo" 2

LA CONFUSION EN EPIDEMIOLOGIE

Consommation de caf

Cancer du pancras

Constat dune association : par exemple RR = 2,1 [1,6-2,6]

Tent de transformer lassociation en relation causale !!



Consommation de caf

Cancer du pancras

effets dautres Facteurs

? ?



Consommation de caf

Cancer du pancras

TABAGISME ??


Conditions pour parler dun effet confondant possible ?

Consommation de caf

Cancer du pancras

Le facteur X est un facteur de risque connu de la maladie tudie, indpendamment du facteur A

TABAGISME

A

X



Consommation de caf

Cancer du pancras

Le facteur X est associ A

TABAGISME

A

X



Consommation de caf

Cancer du pancras

Le facteur X nest pas une consquence de A

TABAGISME A X



Consommation Cancer du Cancer du

Constat dune association : par exemple RR = 2,1 [1,6-2,6]

Soit il existe une vrai relation causale

Soit la relation constate est en ralit due en TOUT ou PARTIE au tabagisme PARTIE au tabagisme


Exemple

de Down (Rothman, Epidemiology. An Introduction, 2002)

ORDRE Synd.DOWN

Mars 2005 AL Mars 2005 AL atelier "mthodo" 10


Exemple

de Down (Rothman, Epidemiology. An Introduction, 2002) de Down (Rothman, Epidemiology. An Introduction, 2002)

Age de la mre Age de la mre

??

Mars 2005 AL Mars 2005 AL atelier "mthodo" 12


Exemple

Relation entre ordre de naissance et syndrome

ORDRE Synd.DOWN

ORDRE Synd.DOWN

!!


Exemple : tude cas-tmoins non apparie (Gordis, Epidemiology,2000)

Cas Tmoins

Exposs

30 18 48

Non exposs

70 82 152

100 100 200

OR = 1.95

Association causale ?

Effet confondant de lge ??



Cas Tmoins

< 40 A 50 80 130

>=40 A

50 20 70

100 100 200

AGE MALADIE ?

Il y a une association entre AGE et MALADIE, indpendamment de lexposition



Expos

Non expos

% exposition

< 40 A 13 117 10

>=40 A

35 35 50

48 152

AGE EXPOSITION ?

Il y a une diffrence dans la distribution des AGES dans les deux catgories dexposition !!



AGE EXPOSITION

LAGE nest videmment pas une consquence de lexposition

MALADIE


Mthodes pour limiter la confusion:

Lors de la prparation de l tude : randomisation la restriction l appariement

Lors de l analyse : analyse stratifie analyse multivarie


Lors de la prparation de l tude RANDOMISATION N est possible que dans les tudes

exprimentales Est le scnario de choix Rparti alatoirement les diffrences (donc

les variables confondantes connues et inconnues)

Si n petit, contrle des biais de confusion moins bon : complter par la restriction Tenir compte lors de lanalyse


Lors de la prparation de l tude RESTRICTION on restreint les critres d admissibilit des sujets

dans l tude (exemple: un groupe d ge o l incidence du problme est assez constante, ...)

Annule leffet de confusion de la variable qui a t artificiellement limine

Inconvnients : cette technique limite la taille de la population ligible Rend plus difficile la construction de lchantillon

!!! la catgorie retenue peut encore prsenter une certaine htrognit !!! (exemple: ge)

!!! La variable qui a fait lobjet de la restriction ne peut plus tre prise en compte dans lanalyse


Lors de la prparation de l tude APPARIEMENT INDIVIDUEL Lobjectif est davoir une rpartition

identique des facteurs de confusion dans les groupes tudis

Inconvnients : Difficult de trouver les personnes pour

lappariement individuel Difficile dans les tudes autres que cas-tmoins Rserve mise par Rothman pour le matching

dans les tudes cas-tmoins (case-control matching induces bias. Modern Epidemiology, p151)

Impossibilit de prendre en compte dans lanalyse, la(les) variable(s) dappariement


Lors de lANALYSE : ANALYSE STRATIFIEE

on contrle la confusion en valuant l association dans les catgories ou les classes de la variable potentiellement confondante



Cas Tmoins

Exposs

5 8 13

Non exposs

45 72 127

50 80 130

OR = 1.0

< de 40 ans

Cas Tmoins

Exposs

25 10 35

Non exposs

25 10 35

50 20 70

OR = 1.0 >= de 40 ans

La seule explication du 1.95 est la rpartition diffrente de lge dans les catgories CAS-TEMOINS


ANALYSE STRATIFIEE

Permet une analyse de la relation de base au sein de chaque strate

Permet de tirer des conclusions au sein de chaque strate

Cette analyse stratifie est ralise sous lhypothse que, lintrieur des strates, il ny a pas de grande variabilit !!

Sexe, groupe sanguin, : OK

Age, : il peut rester une variabilit au sein de la strate (residual confounding) ; Dautant plus importante que nombre de strate est faible. Dautant plus importante que strates ouvertes ..


ANALYSE STRATIFIEE

Chercheurs ont souvent la volont de rsumer la relation tudie, en prenant en compte leffet de la variable confondante

2 mthodes : Pooling standardisation


ANALYSE STRATIFIEE

Pooling : Calcul dun estimateur pondr Ncessite une assomption : leffet de la

variable confondante est constant au travers des strates !!

On fait une moyenne pondre des effets, cest--dire prenant en compte le poids de chaque strate

RRMH, ORMH, (approche dveloppe par Mantel-Haenszel)

Si assomption nest pas respecte, possibilit de faire une standardisation


RD MH = 0.035 = 3.5%


RR MH = 1.33


1re question : 1.81 1.19 ????


1re question : 1.81 1.19 ????

Tester lhomognit des mesures de chaque strate ( de Wald)

H0 : RR1 = RR2 = RR3 = RR4 (RR population)

Ha : au moins un RR dune strate

Apprcier par lobservation des I de C : chevauchement ou non

chevauchement : il y a homognit des mesures dans les strates

pas de chevauchement pour au moins une strate : htrognit !!

Pas de pooling


1re question : 1.81 1.19 ????

Tester lhomognit des mesures de chaque strate ( de Wald)

H0 : RR1 = RR2 = RR3 = RR4 (RR population)

Ha : au moins un RR dune strate

Apprcier par lobservation des I de C : chevauchement ou non

chevauchement : il y a homognit des mesures dans les strates

pas de chevauchement pour au moins une strate : htrognit !!

Pooling

RRMH=1.33


1re question : 1.81 1.19 ????

2re question : 1.33 1.44 ????

RR MH = 1.33


2re question : 1.33 1.44 ????

Utiliser la mesure poole ? Utiliser la mesure brute ?

Diffrence > 15-20% = confusion mesure poole

Diffrence < 15-20% : pas de confusion mesure brute

Autre mthode : observation des donnes et des consquences de la dcision

Autre mthode : ???...

Pas de TOUT ou RIEN


ANALYSE STRATIFIEE

Chercheurs ont souvent la volont de rsumer la relation tudie, en prenant en compte leffet de la variable confondante

2 mthodes : Pooling standardisation


Standardisation: Alternative pour obtenir une mesure deffet

rsume Ne ncessite pas lassomption dhomognit au

sein des strates Choix dune population standard avec une

distribution connue de la variable confondante (ge par exemple)

Application des mesures deffet observes dans ltude, sur la population standard

Approche trs utilise en dmographie Les plus classiques : standardisation pour lge

Standardisation directe Standardisation indirecte


ANALYSE STRATIFIEE Pour 2 ou plus de 2 variables : mmes principes mais.difficults lies au nombre de strates

Age (5 cat) ET sexe (2 cat) : 10 strates 5 variables en 3 catgories : 243 strates

n / strate petit !!

Analyse stratifie nest pas une mthode pratique pour contrler plusieurs facteurs confondants en mme temps.


ANALYSE MULTIVARIEE prise en compte simultane de variables

multiples pour une modlisation et un calcul de mesures pondres. Nevertheless, stratified analysis is preferable and

should always be the method of choice to control confounding

Nevertheless, stratification is the preferred approach, at least as the initial approach to data analysis. (Rothman, 2002.)

Avec lanalyse stratifie, le chercheur (ET LE

LECTEUR dun article) visualise la distribution des sujets (exposition, maladie, confondant). Des distributions particulires apparaissent demble. Ce qui nest pas le cas en analyse multivarie

Pour lanalyse stratifie, il y a des assomptions poses, qui rduisent le risque de rsultats biaiss.


Modification deffet - Interaction

Les mcanismes causaux sont complexes !!!!!

Certaines causes nont deffets que sous certaines conditions !!

Parmi les GROS FUMEURS.seulement 1 sur 10 dveloppera un cancer des poumons

Donc si on accepte quil y a une relation causale entre TABAC et CANCER, cela signifie que les causes complmentaires qui agissent galement sur le cancer des poumons joueront leur rle causal seulement chez 10% des gros fumeurs.

Ces autres causes interagissent avec la fume de cigarette.

Intrt majeur pour lINTERACTION en pidmiologie !!!!!!!



Intrt nest pas seulement ACADEMIQUE

Implications importantes de SANTE PUBLIQUE : identification de sous groupes, de situations particulires, pour lesquels les interactions sont constates. Influenza : complications importantes surtout

pour les plus jeunes, les personnes ges, les personnes cardiaques et pulmonaires

Aspirine pdt pisode grippal : jamais plus jamais ?!

Interaction avec AGE et dveloppement possible dun syndrome de Reye chez les plus jeunes : EVITER Aspirine chez les enfants.



Termes utiliss diffremment en EPIDEMIOLOGIE et en STATISTIQUE STATISTIQUE :

terme utilis dans les modles statistiques Nombreux modles et donc il ny a pas un

sens unique au terme interaction statistique EPIDEMIOLOGIE : fait rfrence au fait

quune mesure dun effet (association, ) change selon les valeurs dautres variables


Modification deffet modification de la mesure deffet


modification deffet modification de la mesure deffet ???

One cannot speak in general terms about the presence or absence of effect modification, any more than one can speak in general terms about the presence or absence of clouds in the sky, without being more specific as to the details. For clouds in the sky, the details would include the geographic area, the time, and perhaps what is meant by a cloud. In the case of effect-measure modification, the details are in the choice of effect measure. (Rothman, 2002)


Diffrence des risques :

Non fumeurs : 5 1 = 4 / 100.000

Fumeurs : 50 10 = 40 / 100.000

Rapport des risques :

Non fumeurs : 5/1 = 5

Fumeurs : 50/10 = 5

10 x : Tabac modifie leffet de lASBESTE

Tabac NE modifie PAS leffet de lASBESTE

TABAC = modificateur deffet ????

Dpend de la mesure utilise



Cette ambigut va se retrouver lorsque lon aborde le CONCEPT mme de lINTERACTION :

Interaction : When the incidence rate of disease in the presence of two or more risk factors differs from the incidence rate expected to result from their individual effects (Mac Mahon) Effet plus grand quattendu : interaction positive

(synergisme) Effet plus faible quattendu: interaction ngative

(antagonisme)

Mais la question est :

Quest-ce quon attend comme rsultat des effets individuels ???



- + - 3.0 9.0

+ 15.0

Facteur A

Fact

eur B

- + - 3.0 9.0

+ 15.0 21.0

Facteur A

Fact

eur B

- + - 0 6

+ 12

Facteur A Fa

cteu

r B

Taux dincidence pour groupes exposs 0, 1 ou 2 facteurs de risque

Groupes exposs 0, 1 ou 2 facteurs de risque : MODELE ADDITIF

18

Taux dincidence Risques attribuables



- + - 3.0 9.0

+ 15.0

Facteur A

Fact

eur B

- + - 3.0 9.0

+ 15.0 45.0

Facteur A

Fact

eur B

- + - 1 3

+ 5

Facteur A Fa

cteu

r B

Taux dincidence pour groupes exposs 0, 1 ou 2 facteurs de risque

15

Groupes exposs 0, 1 ou 2 facteurs de risque : MODELE MULTIPLICATIF

Taux dincidence Risques Relatifs


Modification deffet - Interaction Interaction : When the incidence rate of

disease in the presence of two or more risk factors differs from the incidence rate expected to result from their individual effects (Mac Mahon)

Mais la question est :

Quest-ce quon attend comme rsultat ???

Modle additif ?? Modle multiplicatif ??

Incidence = 21

Incidence = 45

Incidence = 60

Compatible avec modle additif

Compatible avec modle multiplicatif

Prsence dune interaction

Incidence = 30 > Modle additif ; < modle multiplicatif ?



Incidence = 30 > Modle additif ; < modle multiplicatif ?

Est-ce plus que ce que nous attendons des effets indpendants des deux facteurs ??

Rponse difficile sans informations complmentaires sur les mcanismes physiopathologiques et donc sur les mcanismes pouvant

expliquer le mode opratoire de cette possible interaction

???



Nombreux pidmiologistes :

tout effet SUPERIEUR ce quattendu dans un modle ADDITIF = INTERACTION POSITIVE (synergisme)

MAIS

Opinion le plus souvent base sur des considrations STATISTIQUES

ALORS QUE :

Validit du modle doit idalement reposer sur des connaissances biologiques


Cohort study, 17.800 travailleurs exposs lasbeste, 73800 non exposs

Si relation de type additive entre ASBESTE et TABAC : on attendrait une incidence en prsence des deux facteurs de risque :

58,4 + 122,6 11,3 = 169,7

Proche dun modle multiplicatif ; suggre

fortement une interaction positive entre les deux FdR


Si relation de type multiplicative entre ALCOOL et TABAC : on attendrait une incidence en prsence des deux facteurs de risque :

1.53 x 1.23 = 1.88

suprieur effet multiplicatif

interaction


15,5 > (2.43 x 2.33) Interaction


4.46 > (1.60 x 1.43) Interaction

Trs diffrents de 15,5



Cette ambigut va se retrouver lorsque lon aborde le concept de linteraction au sens STATISTIQUE

Modles statistiques utiliss frquemment en pidmiologie Bass sur laddition des effets :

Ex: rgression linaire simple Bass sur la multiplication des effets relatifs

Ex: rgression logistique

Pas dinteraction

interaction


ambiguit

Modification de mesure deffet Interaction statistique

Les deux dpendent de choix arbitraires

Interaction statistique Interaction biologique

Mcanisme dinteraction :

Existe OU nexiste pas

Ne dpend pas du choix du modle statistique ou de la

mesure deffet !!!!


Interaction statistique Interaction biologique

Importance de

spcifier de quoi on parle !!

Dfinition de linteraction biologique : mcanisme causal.Voir par exemple Rothman, 2002.

Revoir les mthodes statistiques


tout effet SUPERIEUR ce quattendu dans un modle ADDITIF = INTERACTION POSITIVE (synergisme)

Dcouper leffet observ en prsence des 2 FdR (13.6) en 4 parts :

bruit de fond (non CO, non HTA) = 1.0 Effet CO chez non HTA : 3.1-1.0 = 2.1 Effet HTA chez non CO : 6.9 1.0 = 5.9 Effet conjoint HTA et CO : 1.0 + 2.1 + 5.9 = 9

13.6 9 = 4.6

4.6 / 13.6 = 34%

Part attribuable linteraction des deux causes


13.6 9 = 4.6

4.6 / 13.6 = 34%

34% attribuable linteraction entre les deux causes !!

Approche statistique : modle rgression logistique (multiplicatif)

effet attendu chez CO et HTA : 3.1 x 6.9 = 21.4

Interaction !

Conclusions diffrentes :

exposition conjointe a un effet plus petit que ce qui est prdit par les effets spars des 2 causes (modle multiplicatif)

Interaction biologique (ci-avant) : 34% en plus du interaction


Dans la pratique (niveau 1 (et 2)

Facteur dexposition maladie

Variable potentiellement confondante

MODIFICATION DEFFET (= interaction) CONFUSION


CONFUSION (1)

Pour tre potentiellement confondante , la variable doit :

tre associe lexposition Ne pas tre une consquence (tape

intermdiaire) de lexposition tre associ la maladie indpendamment de

lexposition


sexe accident

AGE

sexe accident AGE


CONFUSION (2)

Comment estimer la confusion : Calcul de la mesure dassociation dans chaque

strate de la variable confondante Calcul de la mesure dassociation pondre

(RR, OR de M-H) On estime quil y a confusion si RR (ou OR)

brut et RR (ou OR) pond sont diffrent de plus de 15 20 %.

Si OUI: on utilise le RR(OR) pondr comme mesure de lassociation

Si NON : on utilise le RR (OR) brut comme

mesure de lassociation


Confusion : conditionnalit Pour procder une estimation pondre de

lassociation : exposition - maladie en tenant compte de la variable confondante, il faut : HOMOGENEITE de lassociation expo-maladie dans les diffrentes strates de la variable confondante ou en dautres termes : leffet de la variable confondante doit tre constant au travers des diffrentes strates (car le principe de la mthode est de faire un pooling cest--dire de calculer une moyenne pondre de leffet).


Modification deffet (ou interaction) (1)

Nest pas une confusion mais plutt une information trs intressante :

mise en vidence de sous groupes plus haut risque

Mise en vidence de sous groupes o efficacit vaccinale diffrente,

Pas utile de rsumer lassociation globale ; une mesure dassociation pondre na pas dintrt


Modification deffet (ou interaction) (2)

Il y a modification deffet si la force de lassociation entre facteur dexposition et maladie diffre de faon importante dune strate lautre

Soit lil : IdC se recouvrent-ils ? Soit au niveau statistique : test dhomognit des RR,OR prudence dans linterprtation.


ETAPES dans la recherche de confusion/interaction

Analyse brute : OR,RR pour EXPOISSUE Analyse stratifie : OR,RR dans chaque strate Recherche dune interaction (modification deffet)

Diffrence de RR/OR entre les strates Dun point de vue de sant publique Diffrences dans les IDC (chevauchement ??, test

dhomognit)

Si interaction : STOP ; pas de mesure pondre Si pas dinteraction, recherche de CONFUSION Calcul de RR/OR pondr : si diffrence avec OR/RR

de plus de 15-20% confusion prendre RR/OR pondr comme mesure dassociation de EXPOISSUE

Confusion

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