Comment traiter une infection à BLSE (place des carbapénèmes)

Dr S. Alfandari, CH Tourcoing www.infectio-lille.com

Amiens11 décembre 2014

Déclaration d’intérêtsDéclaration d’intérêts

Orateur: ◦ Gilead, Novartis, Pfizer

Congrès : ◦ Gilead, MSD, Pfizer, Sanofi

Comme dirigeant de la SPILF: ◦ Astellas - Astra Zeneca - Gilead - Viiv Healthcare - Janssen -

MSD – Sanofi - Sanofi Pasteur MSD - Pfizer - Bayer Pharma - BMS – Thermo fisher - Roche - Novartis – Vitalaire - Biofilm control - GSK – Celestis – Qiagen – Bbraun – Abbvie

Le problème: l’explosion des BLSE

2,5% en 20052,5% en 2005

E. coli I/R aux C3G KP I/R aux C3G

10,4 % en 2013 29,7 % en 2013

5% en 20055% en 2005

Source ECDCEARS-Net

BLSE dans les hôpitaux du Nord Pas de CalaisBLSE dans les hôpitaux du Nord Pas de Calais

Source: CCLIN Paris Nord

BLSE dans les hôpitaux de PicardieBLSE dans les hôpitaux de Picardie

Source: Nosopicard

Traitement de référence des BLSE

◦carbapénèmes

Entérobactéries BLSE

Carbapénèmes: explosion des consommations

Source AGEPS – EMER – ESBUI – Service EPBU

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2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

DD

J/10

00JH

2003

2004

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2013

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Adapté de P Lesprit

AP-HP CH Tourcoing

Carbapénémases: un problème mondial

Nordmann CMI 2014;9:821-30

Explosion des épisodes épidémiquesExplosion des épisodes épidémiques

Source: InVSBilan au 4/9/141050 épisodes

L’analyse par taille présente uniquement les épisodes les plus importants (≥ 15 cas) avec une évolution récente (nouveaux cas < 6 mois)

Réanimation Bichat Dépistage entrée puis hebdo de 523 patients Colonisation Carba-R: ◦ 5,6% à 1 sem◦ 58,6% - 6 sem◦Majorité PARC

Seul FdR en multivarié: exposition imipénème

Une émergence SOUS carbapénèmes

Armand-Lefèvre AAC 2013;57:1448-95

Odds ratio

En dehors des carbapénèmes….◦ Activité des céphamycines◦ Fosfomycine et tigécycline et colimycine plutôt sensibles◦ FQ sensibles dans 30% des cas◦ aminosides : sensible dans 60 à 70% des cas

On a appris◦ BLSE = Résistance naturelle des pénicillines, C1G, C2G, C3G,

monobactames, uréidopénicillines

Entérobactéries BLSE

Les concentrations critiques - entérobactéries et b-lactamines -

Antibiotique CMI S (≤) R (>) Diamètre S (≥) R (<)

Mecillinam (cystites)

8 8 15 15

Amoxiclav (cystites)

8(32)

8(32)

17(16)

17(16)

Pip/taz 8 16 20 17

Céfoxitine NA NA 19 19

Céfotaxime 1 2 20 17

Ceftazidime 1 4 22 19

Céfépime 1 4 24 21

Témocilline 8 8 20 20

Aztréonam 1 4 24 21

Les concentrations critiques - entérobactéries et b-lactamines -

« Alerter (sans modifier le résultat de l’antibiogramme) sur l’efficacité thérapeutique incertaine des associations amoxicilline-clavulanate, ticarcilline-clavulanate et pipéracilline-tazobactam dans le traitement des infections autres que les infections du tractus urinaire si au moins une des céphalosporines de 3ème … ou de 4ème génération n’est pas catégorisée sensible … Les Enterobacteriaceae productrices de BLSE sont souvent catégorisées « sensibles » à ces associations. A l’exception des infections du tractus urinaire … l’utilisation de ces associations dans les infections causées par les isolats cliniques producteurs de BLSE reste controversée et doit faire l’objet de précaution. »

« Si une bactérie des espèces Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Serratia spp., ou Morganella morganii est sensible in vitro au céfotaxime, à la ceftriaxone ou à la ceftazidime, indiquer que l’utilisation en monothérapie du céfotaxime, de la ceftriaxone ou de la ceftazidime est déconseillée car elle expose au risque de sélection de mutants résistants … Le risque de sélection est absent ou très diminué avec les céphalosporines de 4ème génération (céfépime, cefpirome) … »

Mortalité de bactériémies à BLSE traitées par carbapénèmes◦ 28,5% à J28 ◦ 19,4% à J30◦ 36,8% « hôpital »◦ 35,7% « hôpital »◦ 26,9% à J30

Emergence de carbapénémases

Les carbapénèmes sont ils si efficaces ?

Rodriguez-Bano CID 2012;52:167-74

Falcone Ann Ig 2014;26:293-304

Esterly AAC 2012;56:4885-90

Chopra AAC 2012;56:3939-42

Park JI 2012;65:533-4

Alternatives aux carbapénèmes ?Sensibilité des BLSE

Nguyen JAC 2014;69:871-80

Alternatives aux carbapénèmes ?Alternatives aux carbapénèmes ?

Etude Spa-Carb : motif du choix du carbapénème

BLSE documentée 21 %

Sensible carbapénèmes ET au moins un autre

ATB : 2/3

Juste carbapénème-S : 1/3

Gauzit R, JNI 2012

Besancon – 100 E. coli BLSE 2009-2010

Sensibilité aux alternatives

Fournier MMI 2013;43:66-6

Les alternatives sont recommandées

«l’usage des carbapénèmes, loin d’être idéal, doit être regardé comme une « fausse bonne solution » : solution à haut risque car favorisant le développement de carbapénémases ».

« Il est recommandé d’utiliser chaque fois que possible une des alternatives thérapeutiques pour le traitement des infections dues à des entérobactéries BLSE ».

Pyélonéphrites aigues (y compris graves et bactériémiques): Les carbapénèmes doivent être réservés aux situations où il n'existe aucune alternative.

Gauzit Antibiotiques 2010;12:183-9

Recos SPILF infections urinaires 2014

Recos HCSP BLSE 2010

Méta-analyse 13 études Pas de différence significative de mortalité toute

cause !

Est-ce que les alternatives marchent en traitement probabiliste ?

Vardakas JAC 2012;67:2793-803

Est-ce que les alternatives marchent en traitement documenté ?

Analyse post hoc 6 cohortes espagnoles

Rodriguez-Bano CID 2012;52:167-74

Méta-analyse 13 études Pas de différence significative de mortalité toute

cause !

Est-ce que les alternatives marchent en traitement documenté ?

Vardakas JAC 2012;67:2793-803

Impact des CMI

Cystites : E. coli BLSE N Guérison

Amoxiclav 37 31 (84%)

CMI ≤ 8 mg/l 28 26 (93%)

CMI > 8 mg/l 9 5 (56%)

Fosfomycine 28 26 (93%)

Rodriguez-Bano. AIM 2008;168:1897-902Rodriguez-Bano. AIM 2008;168:1897-902

P=0.02

Impact des CMI

Lee CID 2013;56:488-495

Andes CMI 2005;11S6:6-17

Rodriguez-Bano CID 2012;52:167-74

L’effet inoculum: FEP, TZP et BLSE

Thomson. AAC 2001;45:3548-54.

L’effet inoculum: MEM, TZP et BLSE

Harada. CMI. Online 13/6/14

L’effet inoculumL’effet inoculum

Notable pour pipéracilline/tazobactam Mais, problème potentiel si (et seulement si)

Inoculum élevé (pneumonie, IIA, obstacle urinaire) et Pas de drainage Pas d’autre molécule active

Solutions potentielles:◦ Augmentation des doses◦ Perfusion étendue◦ Association initiale

Nguyen JAC 2014;69:871-80

Lodise CID 2007;44:357-63

Faire un traitement adapté à espèce/CMIFaire un traitement adapté à espèce/CMI

Nguyen JAC 2014;69:871-80

Voir plus loinVoir plus loin

PHRC Carbépargne : essai randomisé contrôlé◦ Infections à EBLSE répondant à un tt initial par CP, avec alternative sur ATBG◦ Randomisation à J3

Maintien des carbapénèmes Désescalade vers autre béta-lactamine dans le traitement des infections à Entérobactéries

productrices de béta-lactamases à spectre élargi◦ (investigateur : P. Lesprit)

Nouvelles molécules◦ Témocilline (nouvelle en France)◦ Avibactam/ceftazidime◦ Ceftozolane/tazobactam◦ Eravacycline

ATB en médecine animale et humaine◦ Diaporama d’A Andremont sur infectiologie.com◦ www.infectiologie.com/site/medias/enseignement/seminaires_desc/2014/2014-DESC-

ANDREMONT-.pdf

ConclusionConclusion

Le traitement des BLSE, ce n’est pas que les carbapénèmes Des alternatives sont possibles◦ Largement pour les situations « simples » : infections urinaires◦ Moins facilement pour les situations « complexes » : inoculum

élevé, abcès non drainé, PAVM, immunodéprimé Confrontation clinicien-bactériologiste +++ Etudes prospectives nécessaires : impact clinique, bénéfice

écologique Posologies, modalités d’administration Sur antibiogramme

La société savante de l’infectiologie◦ Présidente Pr France Roblot

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