Christelle VAULOUP-FELLOUS

Service de Virologie – GH Hôpitaux Universitaires Paris-Sud

Claire COLMANT

Service de gynécologie et obstétrique- Hôpital Bicêtre

CMV et grossesse

Séroprévalence : 45% ( 38-51% ) soit environ 450000 femmes séronégatives

Incidence de la primo-infection pendant la grossesse: 0,5 – 2% => transmission 30-70% (selon le terme)

5400 séroconversions /an

2100 infections congénitales/an dont 1800 asymptomatiques

Le Cytomegalovirus (CMV) en France

Infections fœtales suite { la primo-infection (post- ou péri-

conceptionnelle) ou suite à une infection secondaire

Infection peu ou asymptomatique

Dépistage systématique non recommandé (ANAES

2004) mais… environ ¼ des femmes enceintes ont une

sérologie CMV en cours de grossesse!

Le Cytomegalovirus (CMV)

Prévention du CMV Quelles

précautions à prendre?

Lavage fréquent des mains +++

En particulier si vous êtes en contact

avec un jeune enfant et surtout si il

fréquente une collectivité (crèche,

garderie):

- n’utilisez pas pour vous-même ses

ustensiles de repas; abstenez-vous de

« gouter » ses aliments avec la même

cuillère et de sucer sa tétine;

- Évitez les bisous sur la bouche des

enfants;

- N’utilisez pas ses affaires de toilettes

(gant, serviette, brosse à dent);

- Lavez-vous soigneusement les mains

après avoir mouché, changé un

enfant.

Ces précautions s’appliquent aussi à

votre conjoint, et sont à respecter jusqu’à

l’accouchement.

Prévention…

Prévention par les conseils d’hygiène

=> nb d’infection maternelle/4

USA, Cannon et al, J Clin Virol 2009

Connaissance et hygiène!

Contage

Contamination

J0

Signes

cliniques

J15

IgM

J18

IgG

J20

?

? CMV

J10

J15

Au moment des signes cliniques, la sérologie peut être négative

En cas de primo-infection, les IgM apparaissent toujours avant les IgG

Primo-infection maternelle

préC périC T1 T2 T3

Transmission 5% 16% 37% 40% 65%

Risque malformatif

100% 60% 46% 7% 0%

Délai d’apparition des signes echo => jusqu’{ 30 sem après la PI

Circonstances du diagnostic biologique de l’infection maternelle

Signes cliniques souvent absents et peu spécifiques

Anomalies échographiques +++

Dépistage systématique ?

Mise en évidence du virus, de leurs antigènes ou de leur génome souvent difficile => sérologies

Sérologie IgG / IgM

IgM - IgG -

Prélèvement trop précoce

ou Pas d’infection

IgM - IgG +

Primo-infection

peu probable

IgM + IgG +

Primo-infection

possible

IgM + IgG -

Primo-infection

probable

Interprétation de la sérologie en cas de signes cliniques

À confirmer par la mesure de l’avidité des IgG

À confirmer par l’apparition des IgG

sur un nouveau plvt dans 5-10 jours

Définition 1er plvt: IgG – 2ème plvt: IgG + Circonstances - Primo-infection - Discordance en techniques - Variation du titre d’IgG autour du seuil - stimulation

polyclonale non spécifique du système immunitaire - Ac transmis de façon passive

Que signifie une séroconversion?

Date IgG spécifiques (UI/ml) (seuil: 6 UI/mL)

20.07 Négatif: 2

21.08 Positif: 50

Date IgM spécifiques (seuil: 1) Avidité 20.07 Négatif:0.13 21.08 Négatif: 0.14 74% (forte)

Séroconversion sans IgM = primo-infection?

Primo-infection à CMV? Quelle est votre hypothèse?

Date IgG spécifiques (UI/ml) (seuil: 6 UI/mL)

20.07 Négatif: 1

21.08 Positif: 50 15.09 Positif: 27

Date IgM spécifiques (seuil: 1) Avidité 20.07 Négatif:0.13 21.08 Négatif: 0.14 74% (forte) 15.09 Négatif: 0.13 76% (forte)

Ac transmis de façon passive … comment le prouver?

Que signifie un titre élevé d’IgG?

Techniques I

Moyenne UI/ml

II

Moyenne UI/mL

III

Moyenne UI/mL

Abbott Architect (6) 79 44 461

Abbott AxSYM (15) - 75 425

Siemens Immulite (1.1) - 4 24

Beckman Access/DXI (15) - 84 456

bioMérieux Vidas (6) 37 29 171

DiaSorin Liaison XL (14) 55 28 164

Roche

Cobas 6000/Elecsys/

Modular (1)

81 4 1129

Stabilité des anticorps

=> Infection ancienne ?

Stabilité des anticorps

Pour les infections virales un titre stable d’anticorps ne permet pas d’exclure une primo-

infection récente

05-05-2015 01/06/2015

IgG LXL

IgG VIDAS

IgM

Avidité

Positif 43,1

Négatif <4

Positif 73

Impossible

Positif 47,7

Equivoque 5

Positif 51,6

Faible 18%

Définition Doublement du titre { 3 semaines d’intervalle Circonstances - Primo-infection - Réinfection, réactivation - Stimulation polyclonale non spécifique du système immunitaire

Augmentation du titre des anticorps

« Toujours » observée dans les primo-infections récentes Mais également et plus fréquemment suite à : - la persistance des IgM (1 – 6 mois) - une infection secondaire (réinfection ou réactivation)

- une stimulation polyclonale non spécifique du système immunitaire - une réaction croisée (Herpesvirus)

Présence d’IgM spécifiques

Date

Toxo Seuil G: 10.5

Seuil M:1

Seuil Av: 0.3

CMV Seuil G: 0.6

Seuil M: 30

Seuil Av: 0.3

EBV Seuil EBNA: 20

Seuil VCA G: 20

Seuil VCA M: 40

28-07-05

IgG

IgM

60

2.17

>22

213

EBNA: 140

VCA G: 202

VCA M: >160

21-09-05 IgG

IgM

85.5

O.73

>22

15.3

EBNA: 315

VCA G: 392

VCA M: 14.8

Octobre 2005: Diagnostic de maladie de Lyme

Avidité 0.68 0.45

Stimulation polyclonale non spécifique du système immunitaire

- Séroconversion - Augmentation du titre des Ac - Présence d’IgM

=> Examens complémentaire : mesure de l’avidité des IgG

fonction de : - l’ancienneté de l’infection - de la technique utilisée - du patient testé - du germe en cause

Conduite { tenir…

Présence d’IgM et mesure de l’avidité des IgG

5.173 sérum de femme enceinte (1er trimestre)

IgG+ IgM-

2.449

IgG+ IgM+

141 (5,4%)

IgG- IgM-

2.583

Avidité faible

11 (7,8%)

Avidité modérée

18 (12,8%)

Avidité élevée

112 (79,4%)

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Av

idit

y In

de

x

Time (days)

Maturation de l’avidité en fonction de la technique

Screening (datation difficile)

Datation

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Av

idit

y I

nd

ex

Time (days)

Interprétation du dépistage systématique CMV (T1)

IgG- IgG+

IgM+ IgM- Absence d’immunité

(conseil d’hygiène+++) Patiente immunisée; absence de marqueur

de primo-infection récente*

Mesure de l’indice d’avidité des IgG

Avidité élevée Primo-infection > 3 mois*

Avidité faible Primo-infection < 3 mois*

* Résultat à interpréter en fonction du terme de la grossesse

Interprétation des sérologies en cas d’observation d ’anomalies échographiques

évocatrices d ’une infection virale

Attention! au moment de la constatation des anomalies échographiques, les IgM peuvent avoir disparu

IgG- IgM-

IgG- IgM+

Anomalies

non liées { l’infection

IgG+ IgM-

IgG+ IgM+

Possible infection post-conceptionnelle

Mesure de l ’avidité des IgG

Analyse d’un sérum du début de grossesse

Diagnostic anté-natal

Sérologie IgG / IgM

Réactivation générale

Réinfection

Infections maternelles secondaires

Réactivation locale

PREVENTION !!!

Evolution des sérologies et infections secondaires à CMV

SA 8 11 14 18 23 26 31 34 36

Anomalies écho +++

IgG 6.5 5.6 6.1 7.0 7.3 7.7 7.8 8.7 stables

IgM <8.0 <8.0 <8.0 <8.0 <8.0 <8.0 <8.0 <8.0 négatives

Avidité 0.53 0.49 0.42 0.48 0.59 0.48 0.60 0.48 fortes

PCR < 150 <150 <150 17138 14450 8579 <150 <150 LA +++

SA 16 20 23 29 32 32 32

Anomalies écho +++

IgG 13.3 >22 21.1 19.2 16.5 16.2

IgM 13.6 14.9 8.8 <8.0 <8.0 <8.0

Avidité 0.41 0.29 0.28 0.45 0.35 0.45 fortes

PCR 8334 14365 12659 10525 13773 8249 LA +++/IMG

SA 5 10 15 19 24 26 + 2

IgG 9.00 9.40 9.30 10.10 7.5 10.9 12.9 stables

IgM <8.0 <8.0 <8.0 <8.0 <8.0 8.7 <8.0 négatives

Avidité 0.68 fortes

PCR <150 <150 <150 <150 <150 Virurie + chez 1 jumeau

• Dépistage ? => virurie mensuelle systématique => non

• Contage ? => éventuellement

• Signe cliniques ? => pauvre

• Profession à risque?

• Augmentation du titre des Ac? => peu fiable

• Présence d’IgM spécifiques ? => peu fiable

Diagnostic biologique non fiable A ne PAS réaliser en pratique

Diagnostic de l’infection maternelle secondaire

Les infections maternelles secondaires à CMV sont à risque de foetopathie…. => En attendant des marqueurs biologiques maternels fiables: 1/ ne pas être influencé par les marqueurs sérologiques 2/ se fier aux signes échographiques

Confirmation sérologique maternelle (IgG +) Amniocentèse pour confirmation du diagnostic Evaluation du pronostic (échographie)

3/ proposer un diagnostic néo-natal au moindre doute

Ce que l’on peut faire en pratique

Diagnostic anténatal

2 situations

Suivi échographique réalisé dans le cadre d’une primoinfection maternelle avérée

Atteinte fœtale échographique dépistée de manière fortuite avec patiente présentant des IgG+

0.5 à 2% des naissances

(4 à 16000 / an)

90% asymptomatiques 10% symptomatiques

Normaux

(90%)

Troubles auditifs

Uni ou bilatéraux

Appareillable

(10%)

60%

séquelles

10%

Normaux

30%

Décès

Infection congénital à CMV

Pronostic

Transmission materno foetale

préC périC T1 T2 T3

Transmission 5% 16% 37% 40% 65%

Risque malformatif

100% 60% 46% 7% 0%

• Mise en évidence du génome dans le LA (PCR)

• Specificité > 95%

• Sensibilité > 95% Ponction de LA au moins 6 semaines après primo-infection

maternelle et à partir de la 21ème SA

Si PLA - fœtus non atteint Si PLA + fœtus atteint PLA risque de 0,5 à 1% de fausses couche

Comment confirmer la transmission

fœtale

Valeur de l’échographie pour le diagnostic d’infection à CMV

Sensibilité faible de l’écho

VPP très médiocre sans

amniocentèse…

Nombreux signes peu

spécifiques: RCIU, intestin

hyperéchogènes,

ventriculomégalies

VPP ↑ si amnio +

Valeur pronostic forte des

signes cérébraux et de

l’évolutivité dans le temps

Valeur de l’échographie pour prédire une infection asymptomatique:

Toutes les fœtopathies étaient consécutives { une infection maternelle < 14SA et étaient significatives sur le plan échographique

Picone et al, Prenat Diagn 2013

Risque de séquelles en cas d’échographie et d’IRM normales => troubles auditifs

Lipitz et al., Ultrasound Obstet Gynecol 2013

Sensibilité Spécificité VPP VPN

100% 88.2% 82.6% 100%

Echographie et infection symptomatique

Intérêt de l’IRM cérébrale fœtale

Rassure +++ en cas d’IRM et d’écho normale

Facilite l’examen cérébral en cas de difficultés techniques

Favorise l’exploration du développement cortical cérébral

Inquiétudes et incertitudes devant les anomalies de signal de la SB (valeur pronostique??)

Prise en charge maternelle

Primo-infection péri/post-conceptionnelle confirmée par l’avidité/un labo de référence

Suivi échographique mensuel

Anomalies

Échographiques

Evaluation

du pronostic

> 21SA et au moins 6

semaines après la primo-

infection

Amniocentèse

PCR CMV négative PCR CMV positive

Suivi physio

Suivi écho /15 jours

Échographies

normales

IRM 32/34 SA

Dépistage néo-natal Suivi pédiatrique

Pas d’amniocentèse

Aspects échographiques d’une infection congénitale à CMV

Atteintes cérébrales => conditionnent la sévérité du pronostic

Microcéphalie

PC<3ème P

Ventriculomégalie

Dr J SAADA

Calcifications: périventriculaires ou parenchymateuses

Dr C GAREL

Pseudo-kyste de la corne occipitale:

lésion de porencéphalie

Dr O PICONE

Image en « candélabre »: calcifications de la paroi des vaisseaux thalamiques

Dr G CHAMBON

Atteinte cérébelleuse: hypoplasie et calcifications

Dr G CHAMBON

Défaut d’operculation de la vallée sylvienne:

28 SA: CMV 28 SA: témoin

Dr C GAREL

IRM cérébrale

Aide au diagnostic

surtout pour les troubles

de la gyration et anomalies

de signal de la substance

blanche

Aspects échographiques d’une infection congénitale à CMV

Atteintes extra-cérébrales => pronostic incertain

RCIU

Cardiomégalie, épanchement des séreuses

Dr G CHAMBON

Hépatomégalie

Dr G CHAMBON

Calcifications hépatiques

Dr C GAREL

Hyperéchogénicité intestinale

Placenta épais

Dr G CHAMBON

Conditions

Les signes échographiques peuvent faire évoquer une atteinte par le CMV

La mère est IgG+

recherche du CMV par PCR sur LA

Prise en charge maternelle Anomalies échographiques

IgG CMV positives

Evaluation

du pronostic

à l’échographie

Amniocentèse

PCR CMV négative PCR CMV positive

+/- IRM 32/34 SA

+/- PSF

Dépistage néo-natal Suivi pédiatrique

Pas d’amniocentèse

Pronostic

Signes cérébraux et PCR sur LA +

Pronostic réservé = 10% symptomatique

Risque troubles dev psychomoteur

Signes extracérébraux et PCR sur LA+

Pronostic incertain = 10% symptomatique

Parfois aide au pronostic avec PSF (thrombopénie, cytolyse hépatique, dosage de la B2microglobuline)

Possibilités thérapeutiques maternelles

Valaciclovir Diminue la CV dans le sang fœtal Évalué chez fœtus ayant déj{ des anomalies écho

Immunoglobulines

Traitement de l’infection fœtale Prévention de la transmission materno-foetale

NON VALIDES

Indications du diagnostic néo-natal

Infection maternelle péri- ou post-conceptionnelle quel que soit le terme même si DPN réalisé et quel que soit le résultat

Signes échographiques ou cliniques à la naissance (y compris RCIU isolé modéré)

Dépistage systématique ? (selon critère OMS: oui)

Sang (IgM) : NON : sens < 50 % Urines (PCR) : sensibilité/spécificité ≈ 100% si prélèvement effectué dans les 15 jours qui suivent la naissance Salive (PCR) : sensibilité ≈ 100% spécificité < 100% (allaitement) => si positif à confirmer impérativement par PCR sur les urines

Diagnostic viral néo-natal

Indications du diagnostic post-natal

Déficit auditif ou neurologique diagnostiqué dans les premières années de vie

Guthrie (PCR) : sensibilité + /spécificité+++ possible plusieurs mois/années après la naissance Evaluation prospective dans population à haut risque (vs PCR urines) : - sensibilité > 95% - spécificité ≈ 99% Evaluation rétrospective chez enfants avec un déficit auditif: 9,3% PCR CMV +

Diagnostic viral post-natal

Leruez-Ville, Clin Infect Dis, 2011

Avettant-Fenoël, J Pediatr, 2013

Prise en charge néo-natale

Primo-infection péri/post-conceptionnelle maternelle

RCIU/microcéphalie… Signes de fœtopathie à CMV

10%

FO, OEA, PEA, ETF, NFS, BH

Pas d’atteinte

Tous les examens N

PCR CMV salive/urines positive

Surdité 8%

Choriorétinite 6%

QI<70: 13%

90%

Atteinte systémique Thrombopénie, hépatosplénomagalie, ictère

Surdité 50-60%

Choriorétinite 14%

QI<70: 70%

Traitement discutable/discuté

Suivi jusqu’à 6 ans: ORL, ophtalmo et développement

Atteinte SNC Microcéphalie, kystes et calcifications,

OEA et/ou FO patho

Surdité > 70%

Choriorétinite ?

QI<70: > 70%

Traitement

En bref… Seroconversion ≠ primo-infection

Signification d’un titre élevé => aucune

IgM positives ≠ primo-infection => avidité

Titres stables d’IgG ≠ infection ancienne

Ne jamais interpréter des sérologies qui n’auraient pas été faites avec la même technique

Signes échographiques nécessitant une expertise

Au moment de la constatation d’anomalies écho, les IgM peuvent avoir disparu

Apport de l’IRM pour l’examen du cerveau

Ne pas hésiter à rechercher des sérums antérieurs (autres sérologies, bHCG, dépistage de la trisomie…)

Difficulté pronostique en cas de signes extra-cérébraux

Diagnostic sérologique de l’infection secondaire: pas fiable !!

C’est la principale cause de retard mental et de déficit auditif

L’information sur les mesures d’hygiène doit être donnée

aux femmes enceintes

Diagnostic biologique fiable et peu couteux (primo-infection) - Diagnostic pré- et postnatal très

fiable Importance du dialogue clinico-biologique

Conclusion

Merci de votre attention

DU

Pathologies infectieuses de la femme enceinte,

du fœtus, et du nouveau-né

L’objectif de ce DU est de réunir au sein d’un cadre multidisciplinaire, les professionnels ayant un domaine

d’expertise sur cette thématique, en vue d’assurer aux acteurs de santé, impliqués dans la prise en charge des

infections de la femme enceinte du fœtus et du nouveau-né, une formation portant sur :

* Les bases physiopathologiques, et les particularités des infections bactériennes, virales et

parasitaires dans ces populations

* Les données épidémiologiques les plus récentes

* Les outils diagnostiques disponibles (imagerie et biologie)

* Les moyens de prévention

* Les aspects thérapeutiques

Enseignement clinico-biologique ouvert aux gynécologues-obstétriciens, pédiatres, généralistes, biologistes,

échographistes, sages-femmes, internes, infirmières et techniciens de laboratoire.

Points forts :

6h de séances interactives de cas clinico-biologiques

Possibilité d’enseignements à distance (vidéo et audio)