Cholestase

n  Définition : diminution ou arrêt de la sécrétion biliaire (défaut de transport des acides biliaires du foie vers l’intestin).

n  Conséquences :

augmentation des concentrations sériques et tissulaires d’acides biliaires (toxicité membranaire, mitochondriale, action pro-inflammatoire).

n  Causes :

hépatocytaires ou canalaires.

Cholestase - Mécanismes

(Hirschfield et al, Gastroenterology 2011)

"Enzymes de la Cholestase" (1)

n  Phosphatases Alcalines (PAL): n  Non exclusivement hépatique n  Foie :

•  Membrane plasmique hépatocytaire (et cellules biliaires) •  Induction de la synthèse par les acides biliaires

(mécanisme post-transcriptionnel) •  Non constamment élevées en cas de cholestase (CSP)

n  5'-nucléotidase : n  Forme circulante d'origine hépatique (membrane

plasmique hépatocytaire, effet détergent des acides biliaires) n  Plus spécifique mais moins sensible que les PAL

"Enzymes de la Cholestase" (2)

Gamma-glutamyl transferase (GGT)

n  Non exclusivement hépatique n  Foie :

n  Membranaire (canaliculaire++, microsomale) n  Cellules biliaires +++, hépatocytes n  Non spécifique de la cholestase (induction, alcool…) n  Cholestase : origine biliaire +++ (réaction ductulaire) n  Test le plus sensible de cholestase (mais il existe des

cholestases à GGT normale)

Systèmes de Transport Hépatobiliaire

Conséquences et Causes d’une Diminution de la Sécrétion Biliaire des Phospholipides

Maladie de l’hépatocyte à l’origine de pathologies biliaires: « toxic bile concept »

Maladies Génétiques Cholestatiques du Transport Canaliculaire

Inflammation et Transports Hépato-Biliaires

(Geier et al, Biochim Biophys Acta 2007)

Défauts ACQUIS des Transporteurs Hépato-Biliaires

n  Réaction inflammatoire: •  Infection hépato-biliaire ou extra-hépatique •  Tumeur maligne (hépatique ou para-néoplasique) •  Granulomatose •  Maladie inflammatoire

n  Ischémie artérielle

n  Médicaments

n  Régénération hépatique

AUDC et Rifampicine Mécanismes d’Action Hépatocytaire

(Marschall et al, Gastroenterology 2006)

AUDC: Mécanismes d’Action

(Corpechot, 2008)

Récepteurs Nucléaires

(Cai and Boyer, Expert Opin Ther Targets, 2006)

Cholestase — Approche Pratique —

n  Diminution prédominante de la sécrétion biliaire Exclusion des maladies caractérisées par une défaillance globale des fonctions de l'hépatocyte (cirrhoses, hépatites cytolytiques)

n  Syndrome de cholestase:

n  clinique : Prurit, ictère à urines foncées (inconstant +++) n  biologique : phosphatases alcalines (>1,5 N) et/ou

γGT (> 3 N), en l'absence d'élévation importante des transaminases. BC, en l'absence de signes d’IHC.

n  Aiguë vs chronique (> 6 mois)

Cholestase — Démarche Diagnostique —

Imagerie du foie et des voies biliaires (échographie – scanner)

Obstacle sur les voies biliaires ?

oui non

Diagnostic ? Diagnostic (tumeurs, calculs, …)

Cholestase - Mécanismes

Cholestase Chronique sans Obstacle Patent sur les Voies Biliaires

Renseignements Fournis par la PBH

Anomalies des canaux biliaires

Absence d’anomalies des canaux biliaires

Histologie Hépatique

N.B. Parfois, anomalies macroscopiques des voies biliaires présentes mais non vues

(par exemple: échographie et CSP)

Cholestase Chronique Sans Anomalie des Canaux Biliaires

Anomalies « morphologiques » hépatiques

+++

Anomalies «morphologiques » Absentes

(Causes hépatocytaires)

Anomalies des canaux biliaires présentes mais non vues

Anomalies «Morphologiques» Hépatiques

Compression à minima des voies biliaires ? Cytokines ? n  Anomalies histologiques diagnostiques :

n  Infiltration tumorale (sein, lymphome). n  Surcharges : amylose, glycogène, protoporphyrine, lipides complexes…

n  Anomalies histologiques d'orientation («lésions élémentaires») n  Granulomatoses (sans cholangite). n  Péliose. n  Dilatation des veines centrolobulaires et des sinusoïdes. n  Hyperplasie nodulaire régénérative : +++.

Lésions Élémentaires Non Biliaires et Cholestase

n  Granulomatoses : sarcoïdose, infections, médicaments, affections malignes, vascularites, maladies intestinales.

n  Péliose ; dilatations sinusoïdales : œstroprogestatifs,

androgènes, azathioprine, infections chroniques sévères, affections malignes, collagénoses, SIDA, Rendu-Osler, causes d’élévation Pression veines hépatiques.

n  Dilatation des veines centrolobulaires : causes d’élévation

Pression veines hépatiques (insuffisance cardiaque). n  HNR : PAR, insuffisance cardiaque, Rendu-Osler,

médicaments: azathioprine, HAART

Hyperplasie Nodulaire Régénérative

Cholestase Chronique de Cause Hépatocytaire

Diminution de la secrétion biliaire hépatocytaire en l'absence de souffrance cellulaire sévère.

n  Cholestase histologique pure : n  Génétiques : cholestase récurrente bénigne. n  Acquises : cholestase paranéoplasique

(cytokines type TNF, IL1) •  Cancer du rein. •  Lymphomes.

n  Cholestase et fibrose : n  Cholestase fibrosante des hépatites B et C chez

l'immunodéprimé n  PFIC

N.B. : médicaments et cholestase chronique : atteinte canalaire.

Cholestase Chronique sans Obstacle Patent sur les Voies Biliaires

Anomalies des canaux biliaires

Absence d’anomalies des canaux biliaires

Histologie Hépatique

Cholangite Destructrice Granulomateuse

Cholangite Destructrice Lymphocytaire

Cholangite Fibreuse et Oblitérante

Lésions Elémentaires des Canaux Biliaires n  Cholangite :

n  Destructrice non suppurée : •  Lymphocytaire (CBP, CSP, VHC, VHE, Medic, HAI) •  Granulomateuse (CBP, Medic, Sarcoïdose, VHC)

n  Fibro-oblitérante (CSP, CSS, Sarcoïdose) n  Néoplasique (lymphome, mastocytose, histiocytose) n  (Neutrophilique: dermatose neutrophilique)

n  Autres : n  Réaction ductulaire n  Ductopénie n  Canaux multiples et dilatés dans tissu conjonctif (FHC)

•  N.B. : échantillonnage, > 10 EP

Plan de coupe 1

Plan de coupe 2

Maladies Chroniques des Petites Voies Biliaires de l’Adulte

n  Maladies cholestatiques primitives n  CBP n  CSP n  Ductopénie idiopathique

n  Maladies de système n  Sarcoïdose n  Mucoviscidose n  GVH n  Paranéoplasique (Hodgkin)

n  Etiologie spécifique n  CS Secondaire n  Médicaments n  Rejet de greffe n  Nutrition parentale n  Anomalies génétiques:

MDR3, protoporphyrie

Maladies des Voies Biliaires Intrahépatiques (Mayo Clinic)

•  Ludwig, 1998

Ductopénie médicamenteuse

0,5%

Rejet chronique3%

CSP28%

CBP65%

Paucité des CB intrahépatiques

1,6%

Sarcoïdose0,7%

Ductopénie idiopathique

1,2%

2082 patients

Cholestase Chronique de l’Adulte Démarche Diagnostique

EASL Guidelines, J Hepatol 2009

Cholangiopathies Médicamenteuses Chroniques

n  Principaux médicaments : n  Neuroleptiques de type phénothiazine (chlorpromazine +++) n  Antidépresseurs tricycliques (amitriptyline, imipramine) n  Dérivés arsenicaux , (Ajmaline)

n  Autres médicaments : n  Ampicilline, flucloxacilline, erythromycine, tétracycline,

triméthoprime - sulfaméthoxazole … n  Carbamazepine, halopéridol, phénytoine, barbituriques… n  Plantes médicinales : germandrée, chaparral

n  Mécanismes : immunoallergique ?, production hépatocytaire d'un métabolite toxique ? (Lakehal et al, Chem.Res.Toxicol, 2001)

Cholestase Chronique de l’Adulte Démarche Diagnostique

EASL Guidelines, J Hepatol 2009

PBH ou

cholangio ?

Cholestases Chroniques Anictériques Inexpliquées (1)

n = 79 (echo, anti-tissus, médicaments, virus Ө)

PBH CPRE

* Diagnostics formels: n = 21 (27 %) CSP: n=10 (13%) (5 seulement avec PAL > 2N)

HNR: n = 4, granulomatose: n = 3, cirrhose cryptogénétique: n = 2; Caroli (FHC): n = 1; ductopénie idiopathique: n = 1

* Aucun diagnostic: n = 5 (7%) * Lésions diverses:

Cholangite histo: n = 22 (28%) (CBP sero Ө, CSP petits canaux ?) lésions sinusoidales: n = 6, stéatose (+/- NASH): n = 6,

« hépatites »: n = 7, VBIH anormales sans lésions histo: n = 1

(Sapey et al, GCB 1999)

Cholestases Chroniques Anictériques Inexpliquées (2)

n  CPRE anormales: n = 11 Associées quasi constamment à lésions histologiques

biliaires (10/11)

n  Lésions histologiques: n = 74 (lésions biliaires majoritaires)

⇒ PBH : examen de première intention pour cholestase chronique inexpliquée vs CPRE

N.B. Développement de la Bili-IRM:

Bili-IRM (non invasif) vs PBH (invasif) !

(Sapey et al, GCB 1999)

Cholestase Chronique Démarche Diagnostique

(Contexte, médicaments, anomalies extra-hépatiques,

famille…)

EASL Guidelines, J Hepatol 2009

Association de Plusieurs Mécanismes

Exemple: Hodgkin

n  Infiltration tumorale: •  Foie •  Voies biliaires (+ adénopathies compressives)

n  Cholestase « cytokinique »:

•  Hépatocytaire •  Canalaire (ductopénie)