Chimiothérapie chez le sujetChimiothérapie chez le sujet âgé g

Dr Mathilde GisselbrechtDr Mathilde GisselbrechtGériatrie HEGP

Le traitement des cancersLe traitement des cancers

•Chimiothérapie• Chirurgie• Radiologie

Chimiothérapie•Hormonothérapie•ImmunothérapieRadiologie

interventionnelle• radiothérapie

Immunothérapie•Thérapeutiques cibléesradiothérapie ciblées

Les différents cycles cellulairesLes différents cycles cellulaires

Action en fonction du cycle cellulaire

Antibiotics

Antimetabolites

S(2-6h) G2G2

(2-32h)

M

Vinca alkaloids

Mitotic inhibitors(0.5-2h)

Alkylating

Mitotic inhibitors

Taxoidsy gagents

GG1(2-∞h)

G0

Les 3 cibles cellulaires desLes 3 cibles cellulaires des chimiothérapieschimiothérapies

Interactions directes avec l’ADN:

• les agents alkylants et platinants : création de lésions l t i d l ’ADN t î t l tcovalentes au niveau de l ’ADN entraînant la mort

cellulaire lors de la division (Endoxan®, Cisplatine®)les intercalants: insertion entre 2 brins d’ADN• les intercalants: insertion entre 2 brins d ADN (anthracyclines)

• la Bléomycine : destruction directe de l’ADN• la Bléomycine : destruction directe de l ADN

Mécanismes d’action des agents alkylantsMécanismes d’action des agents alkylantsg yg y

Mécanismes d’action des agents intercalantsMécanismes d’action des agents intercalants

Mécanismes d’action des agents scindantsMécanismes d’action des agents scindants

Enzymes : (en amont)y ( )• anti- métabolites, : ils inhibent la synthèse des acides

nucléiques ou de la DNA polymérase: actifs en phase SAnti-foliques: Méthotrexate®le pemetrexed (Alimta®):puissante activité inhibitrice à l'égard de la thymidilate synthétasel égard de la thymidilate-synthétaseAnti-pyrimidiques: (5Fluoro-Uracil®)Antipuriques: (Fludarabine)Antipuriques: (Fludarabine)Inhibiteur DNA polymérase (Gemzar®)

• anti-topoisomérase : Les topo-isomérases sont lesanti topoisomérase : Les topo isomérases sont les enzymes indispensables pour 'dénouer' l'enroulement très important du DNA avant la transcription du DNA ou sa réplicationréplication.

anti-topo II: dérivés des épipodophyllotoxines (Vépéside®),(Vépéside®),

anti-topo I : irinotecan (Campto ®), Topotécan (Hycamtin®)

Mécanismes d’action des antifolatesMécanismes d’action des antifolatesMécanismes d action des antifolatesMécanismes d action des antifolates

Il inhibe la synthèse de l'acide folinique indispensable pour la synthèse des bases nucléiques (uridine, thymidine), en se combinant à la dihydrofolate réductase.

Mécanismes d’action des Mécanismes d’action des inhibiteurs de la topoisomérase Iinhibiteurs de la topoisomérase Iinhibiteurs de la topoisomérase Iinhibiteurs de la topoisomérase I

Microtubules (en aval):( )

• Poisons du fuseau alcaloïdes de la pervenche:Poisons du fuseau, alcaloïdes de la pervenche:(Vincristine®, Navelbine®) inhibent l’assemblage de la tubuline en microtubules et agissent donc quand les chromosomes dédoublés doivent migrer le long des tubules du fuseau cellulaire, vers un des deux pôles, a ant la séparation des cell lesavant la séparation des cellules.

t ê h t l d t ti d i t b l• taxanes: empêchent la destruction des microtubules après la mitose.

POISONS DU FUSEAU : MECANISME D’ACTIONMECANISME D ACTION

Inhibition of Polymerization:Inhibition of Polymerization:ColchicineColchicineVinca alkaloidsVinca alkaloidsVinca alkaloidsVinca alkaloids

TubulinTubulin MicrotubuleMicrotubule

20nm20nmααββ

Inhibition of Depolymerization:Inhibition of Depolymerization:TaxoidsTaxoidsTaxoidsTaxoids

ADN ARNPoisons du fuseau:Vinca-alcaloidesDocétaxel

Protéine Tubuline

Paclitaxel

Mécanismes d’action des agents antimitotiquesMécanismes d’action des agents antimitotiquesMécanismes d action des agents antimitotiquesMécanismes d action des agents antimitotiques

En métaphase la En métaphase, la polymérisation des dimères de tubuline entraîne la formation et la croissance des microtubules

X inhibition par les

Lors de l’anaphase, les chromosomes se séparent. Les microtubules raccourcissent par dépolymérisation.X inhibition par les

alcaloïdes de la pervenche

dépolymérisation.

X inhibition par les taxanes

CLASSIFICATION DES AGENTS CYTOTOXIQUESCYTOTOXIQUES

AGENTSALKYLANTS

ANTI-METABOLITES

INHIBITEURSDE LA MITOSE

ANTIBIOTIQUES AUTRES

BUSULFAN CYTOSINE ETOPOSIDE BLEOMYCIN L- Asparaginase

CARMUSTINE ARABINOSIDE TENIPOSIDE DACTINOMYCIN HYDROXYUREA

CHLORAMBUCIL FLOXURIDINE VINBLASTINE DAUNORUBICIN PROCARBAZINE

CISPLATIN FLUOROURACIL VINCRISTINE DOXORUBICIN

CYCLOPHOSPHAMIDEMERCAPTOPURINE VINDESINE MITOMYCIN-C

IFOSFAMIDE METHOTREXATE TAXOIDS MITOXANTRONE

MELPHALAN EPOTHILONES PLICAMYCIN

SITES D’ACTION DES AGENTS CYTOTOXIQUESCYTOTOXIQUES Synthèse DNA

AntimetabolitesAntimetabolites

DNA Agents alkylantsAgents alkylantsDNA g yg y

DNA transcription DNA duplication

MitMitoseAgents intercalantsAgents intercalants

Poisons du fuseauPoisons du fuseau

Les principales drogues (I)Les principales drogues (I)• Alkylants

– moutardes à l ’azote• Chloraminophène• Endoxan, holoxan• Melphalan• Melphalan

– Organo-platines• CisplatineCisplatine• Carboplatine• Oxaliplatine

- Mitomycine- BCNU

Les principales drogues (II)Les principales drogues (II)• Agents intercalants (modificateurs de la structure IIIaireAgents intercalants (modificateurs de la structure IIIaire

de l’ADN)– Actinomycine D

– Anthracyclines• Doxorubicine (Adriamycine®)• Épirubicine (Farmorubicine®)• Mitoxantrone (Novantrone®)

• Antibiotique cytotoxique (modificateurs de la structure IIIaire de l’ADN)IIIaire de l ADN)– Bléomycine (Bléomycine®)

Les principales drogues (III)Les principales drogues (III)• Antimétabolites

– Antifolique: Méthotrexate – Pemetrexed Alimpta®– Antipyrimidiques:py q– Capécitabine (Xéloda®)– Gemcitabine (Gemzar®)– Fluoro-uracil (5-FU®)Fluoro uracil (5 FU®)– Antipuriques: Fludarabine, 6 mercaptopurine

• Inhibiteurs de la topo isomèrase I (modificateurs de la• Inhibiteurs de la topo-isomèrase I (modificateurs de la structure IIIaire de l’ADN)– Irinotécan (Campto®)

( ®)– Topotécan (Hycantin®)

• …et II– Etoposide (VP16 ou Vépéside®)

Les principales drogues (IV)Les principales drogues (IV)

• Alcaloïdes de la pervenche– Vincristine (Oncovin®)– Vinorelbine (Navelbine®)

• Taxanes– Paclitaxel (Taxol®)( )– Docétaxel (Taxotère®)

Thérapeutique cibléeThérapeutique ciblée

• Ces thérapeutiques ont pour but de bloquer lesfacteurs de croissance dont l'activité estaugmentée dans de nombreuses tumeurs.

• Le schéma suivant permet d'élucider lesdifférents mécanismes possibles.différents mécanismes possibles.

Sur ce schéma d'une cellule tumorale est figuré un récepteur d'un facteur decroissance (tulipe bleue), situé sur la membrane cellulaire. Lorsqu'il est activé parle facteur de croissance, on observe une transmission du signal vers le noyau(flèche verte) et une activation de la transcription des protéines et enzymesnécessaires à la multiplication cellulaire.

Quatre types d'armes peuvent être conçues :

1. Un anticorps anti-récepteur, bivalent, avec la possibilité d'activité la cytotoxicité anti-corps dépendant.

2. On peut construire un vaccin (anticorps cytotoxique par lui-même vis à vis du récepteur).D t l i t été t it t t i é t dDe tels vaccins ont été construits contre certains récepteurs des mélanomes.

3. On peut construire un anticorps anti-récepteur et le coupler soit à un p p p pisotope radio-actif (radiothérapie métabolique spécifique) soit à un poison cellulaire très actif (comme la ricine). Une telle association est testée sous forme de rituximab conjugé.

4. On peut construire des petites molécules qui vont se lier aux tyrosines kinases du récepteur et empêcher leur activation.

Dans les 4 cas, on observe une non transmission du signal vers le noyau.

Les inhibiteurs de l’EGFR (Epithélial Growth Factor) Iressa®, Tarcéva®

Bloquent la transduction du signal et la multiplication cellulaireAdministration POIndications: cancer du poumon non à petitesIndications: cancer du poumon non à petites cellules,

Kc prostate sein ORL colorectal ovaire en coursKc prostate, sein, ORL, colorectal, ovaire en cours d’évaluationEffets secondaires: rash cutané acné diarrhéeEffets secondaires: rash cutané, acné, diarrhée..

Inhibiteur de la tyrosine kinaseSTI-571 Glivec®

Leucémie myéloide chroniqueTranslocation 22-9 gène fusionné abl-bcr a s ocat o 9 gè e us o é ab bc

production de TKAmélioration de la survie même si transformationRémission 90% [durée>1an], disparition du chr

philadelphie 40%p p %

Tumeurs stromales intestinalesTumeurs stromales intestinales

Administration PO peu d’effets secondairesAdministration PO peu d effets secondaires

Bevacizumab Avastin®Bevacizumab Avastin®

Ac monoclonal qui se lie au VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)

Indications: cancer métastatique du colon ou duIndications: cancer métastatique du colon ou du rectumAdministration: perfusion IVAdministration: perfusion IVEffets secondaires: perforation gastro-intestinale hémorragies HTAintestinale, hémorragies, HTA

Cetuximab Erbitux®Cetuximab Erbitux®

Ac monoclonal qui se lie au récepteur à l’EGF (HER1)Indications: en association à l’Irinotécan dans le cancer du colon métastatique,Kc ORL localement avancéAdministration IVAdministration IVEffets secondaires: réactions immunoallergiques rash cutanéimmunoallergiques, rash cutané

Rituximab Mabthéra®Rituximab Mabthéra®

Ac monoclonal anti CD20Indications: lymphome folliculaire stade III et IV, y pLNH à grandes cellules, PTI, rhumatologie…Administration: IVAdministration: IVRisque de choc immunoallergique

Trastuzumab Herceptin®Trastuzumab Herceptin®

Ac monoclonal bloque les recepteurs HER-2 NeuSurexpression de HER2 chez 20 à 30% des cancers du sein Indication: cancer du sein métastatique ou en adjuvantadjuvantAdministration IVToxicité cardiaque surtout si utilisationToxicité cardiaque surtout si utilisation anthracycline

Différentes stratégies de chimiothérapie

• Chimiothérapie curatricep• Chimiothérapie néo-adjuvante• Chimiothérapie adjuvante• Chimiothérapie adjuvante• Chimiothérapie métastatique curative ou

lli tipalliative• Association radio-chimiothérapie

Chimiothérapie néoadjuvanteChimiothérapie néoadjuvante

Ou chimiothérapie premièreA t t it t l l l é i l• Avant traitement local ou loco-régional

• Traiter la maladie micro-métastatique• Facteur pronostique de chimio-sensibilité

Chimiothérapie adjuvanteChimiothérapie adjuvante

• Au décours du traitement local ou loco-régional• Traiter la maladie imperceptible p p• Faible masse tumorale et faible taux de cellules

chimio-résistanteschimio résistantes• Études difficiles à mener / action jugée sur la

survie :survie :– Séries importantes– Nécessité d’un délai d’observation très long

Chimiothérapie métastatiqueChimiothérapie métastatique

• en général palliativeg p• Critère qualité de vie• Problèmes non résolus :• Problèmes non résolus :

– Dose-intensité– Durée du traitement

Chimiothérapie loco régionaleChimiothérapie loco-régionale

• Chimiothérapie intra-artérielle hépatiquep p q• Chimiothérapie intra-péritonéale• Chimiothérapie intra-thécale• Chimiothérapie intra-thécale• Chimiothérapie cutanée (cancer du sein avec

nodules de perméation)nodules de perméation)

Spécificités chez le sujet âgé

Pharmacocinétique (I)Pharmacocinétique (I)

• Interaction entre le corps et la drogue en ce qui concerne:q– L’absorption

La distribution– La distribution– Le métabolisme– L’excrétion

Pharmacocinétique (II)Pharmacocinétique (II)

• L’absorption peut être modifiée par une diminution de–– L’Acidité gastriqueL’Acidité gastrique–– Des sécrétions gastroDes sécrétions gastro--intestinalesintestinalesgg–– De l’absorption intestinaleDe l’absorption intestinale

• La distribution: (le volume de distribution)La distribution: (le volume de distribution)– La matière grasse augmente de 15% à 30% du poids

corporelp– L’eau intracellulaire diminue de 42% à 33%

Pharmacocinétique (III)Pharmacocinétique (III)

• Distribution (suite):– Diminution du volume de distribution des drogues

hydrosolubles ( pic plasmatique, t1/2 )– Augmentation du volume de distribution des drogues

li l bl ( i l ti t1/2)liposolubles ( pic plasmatique, t1/2)– L’anémie peut influencer la distribution de certaines

molécules fortement liées aux globules rouges:molécules fortement liées aux globules rouges: anthracyclines, taxanes, VP16

Pharmacocinétique (IV)Pharmacocinétique (IV)

• Métabolisme: Le foie est le lieu principal du métabolisme des médicaments. La fonction hépatique est modifiée des plusieurs façons par le vieillissement:– Décroissance du flux sanguin– Décroissance de la production d’albumine équilibre

– Les réactions de phase I passent essentiellement par la voie du cytochrome P450. Ceci semble que peu influencer le métabolisme des hi i thé i T t f i l j t â é t t l édi échimiothérapies. Toutefois les sujets âgés sont souvent polymédiqués

avec d’autres médicaments interagissant avec le cytochrome P450.

Cytochrome P450Cytochrome P450

• Chimiothérapies interagissant avec le cytochrome P450:

– cyclophosphamidey p p– paclitaxel– étoposidep– vincristine– tamoxifène

Médicaments métabolisés par les 4 principaux isoenzymes du P450p p y

Pharmacocinétique (V)Pharmacocinétique (V)

• Excrétion: – diminution de la filtration glomérulaire

– nécessité d’adaptation des doses de certains produits

Ajustement des doses d ’anticancéreux en fonction de l ’excrétion rénale (en % de la dose habituelle)

Bléomycine 0 70 0 60 NP

Clairance de la créatinine (ml/min)< 60 < 45 < 30

Bléomycine 0.70 0.60 NPCarboplatine Formule de CalvertCisplatine 0.75 0.50 NP

Dacarbazine 0.80 0.75 0.70

Fludarabine 0.80 0.75 0.65Ifosfamide 0.80 0.75 0.70

Melphalan 0.65 0.50 NPMethotrexate 0.85 0.75 0.70

Kintzel PE et al. 1995

En pratique je fais comment ?

En pratiqueEn pratique

• Quelle voie d ’administration ?• Quels protocoles ?Quels protocoles ?• Quelle dose ?• Soins de support• Quelle surveillance ?• Quelle surveillance ?

Voies d’administrationVoies d administration

Intraveineuse pour la plupart des produitsproduits

• Par une chambre implantable A PACB cathéterB cathéterC veine sous clavièreD veine caveE veine pulmonaireF aorteG cœ rG cœur

Voies d’administration (II)Voies d administration (II)

• Chambre implantable :– Nécessite une anesthésie locale pour la pose– Le plus souvent au niveau du thorax– La chimiothérapie est souvent toxique pour les petites p q p p

veines– Maniement plus facile

– Risque d’infection– Risque de thrombose

Voies d’administration (III)Voies d administration (III)

Par voie orale:• Certains produits comme:• Certains produits comme:

– Capecitabine (Xeloda®) : forme orale du 5FU– Thalidomide®– Navelbine®– Hydréa®

Voies d’administration (IV)Voies d administration (IV)

POUR CONTREPOUR• Au domicile

CONTRE• L’absorption ? cf

C li ? S t t• Pas de voie veineuse:– pas de risque infectieux– moins cher

• Compliance ? Surtout chez le sujet âgé avec des troubles des– moins cher

• Meilleure qualité de viedes troubles des fonctions supérieures. La mauvaise compliance augmente les rechutes etaugmente les rechutes et semble diminuer la survie

• Polymédication avecPolymédication avec interactions lors de la prise.I i d• Interactions des repas

Les effets secondaires restentLes effets secondaires restent les mêmes !!!!

Quels protocoles?Quels protocoles?• Peu d’études spécifiques chez le sujet âgéPeu d études spécifiques chez le sujet âgé• Évaluer l’espérance de vie du patient :

évaluation gériatrique standardisée:évaluation gériatrique standardisée:

– autonomie (ADL et IADL)– autonomie (ADL et IADL)– comorbidités– dépressiondépression – démence – troubles de la marche

BENEFICE/ RISQUE

– social – polymédication

Acquis

Guérison HodgkinTumeurs germinalesTumeurs germinalesLeucémies aiguës lymphoblastiquesNéphroblastomeOstéosarcomeOstéosarcome

Prolongation de survie

Myélome et LLCCancer du colonCancer du seinsurvie Cancer du seinCancer de l’ovaireCarcinomes ORL

Prolongation de la survie sans rechute

Cancer de vessieSarcomes des parties mollesCBNPCCarcinomes de prostate

Echec ou effet t l i

MésothéliomeCancer du pancréas

antalgique Cancer du reinMélanome

L’âge n’est pas le critère essentiel de l’approche

décisionnelle .

À peine 60 !

Pas loin de 80!

Spécificité liée aux sujetsSpécificité liée aux sujets âgés ?g

Quels sont les facteurs limitants ?Quels sont les facteurs limitants ?

- La fonction rénale : souvent clearance abaissée dose adaptée

- L’hypo-albuminémie: problème de diminution de la fixation protidique majoration des toxicités

- Diminution des réserves médullaires: difficiles à apprécierP l édi ti i d’i t ti- Polymédications risques d’interactions médicamenteuses plus fréquentsAdaptation cardiaque à l’effort abaissée attention- Adaptation cardiaque à l effort abaissée attention aux anthracyclines

Autres facteurs limitantsAutres facteurs limitants

- Problème d’isolement, difficultés pour gérer les intercures

- Troubles cognitifs et chimiothérapies ??- « crainte de la chimiothérapie », rôle de la« crainte de la chimiothérapie », rôle de la

famille- Méconnaissance de la part des soignants de- Méconnaissance de la part des soignants de

la possibilité de traiter les cancers des sujets âgésâgés

- Accès aux soins plus limités

Et pourtantEt pourtant….Les patients âgés veulent ils vraiment d'une chimiothérapie ?Les patients âgés veulent-ils vraiment d une chimiothérapie ?

Martine Extermann et al. JCO 2003

Les patients français âgés de plus de 70 ans non atteints de cancer sont moins nombreux à accepter l'idée d'une chimiothérapie lourde que leurs homologues américains :homologues américains :

34 vs 73.8%.

Par contre les chiffres sont comparables chez les patients atteints de cancer (>70% dans les deux pays).

Arbre Décisionnel selon Arbre Décisionnel selon Balducci et ExtermannBalducci et Extermann

Evaluation gériatriqueEvaluation gériatrique

Groupe dit harmonieuxGroupe dit harmonieux Groupe IntermédiaireGroupe Intermédiaire Groupe très fragileGroupe très fragile

. Une dépendance fonctionnelle et/ou

. 1<comorbidités<3

. . Patient autonomePatient autonome

. Absence de comorbidité. Absence de comorbidité. . Patient dépendantPatient dépendant. Comorbidités >3. Comorbidités >3. Syndromes gériatriques . Syndromes gériatriques

évolutifsévolutifs

Cancer < Espérance de vie < CancerCancer < Espérance de vie < Cancer

Traitement Traitement dose standarddose standard Soins PalliatifsSoins PalliatifsTraitement adaptéTraitement adaptédose standarddose standard pp

Quels produits? (II)Quels produits? (II)A priori les mêmes drogues que chez le sujet jeune• A priori les mêmes drogues que chez le sujet jeune

• Aucune drogue n’est contre-indiquée chez la personne âgéeg

• Cependant: ATTENTION

t i ité di– toxicité cardiaque Anthracyclines

Platines (Cisplatine® et– toxicité neurologique Platines (Cisplatine® et Oxaliplatine ® ) et Taxanes

– toxicité rénale Cisplatine ®

Quelles doses ?Quelles doses ?

• les doses ne doivent pas être réduites d’emblée h l â échez la personne âgée

• diminution de l’efficacité si doses trop réduites• marge thérapeutique étroite