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Catabolisme des AG

Cours Biochimie mtabolique 1ire anne Pharmacie, 2014-2015

Pr. Sanae Bouhsain

Plan

I- Source des AG

II- Catabolisme des AG par -oxydation

III- Autres aspects de loxydation des AG

IV- Rgulation de la -oxydation des acides gras

V- Anomalies de la dgradation des AG

Conclusion

I- Source des acides gras capts par la cellule

Double origine des AG

Hydrolyse des triglycrides constitutifs des lipoprotines (chylomicrons intestinaux et VLDL hpatiques) par la lipoprotine lipase plasmatique

Hydrolyse des triglycrides du tissu adipeux par la triglycride lipase

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Apport exogne des AG: chylomicrons Mobilisation des AG du tissu adipeux

II- Catabolisme des AG par -oxydation (Hlice de Lynen)

Historique

Knoop en 1900: hypothse dgradation des AG par oxydation avec libration de molcules 2C (actate?)

Lehninger: oxydation des AG dans la mitochondrie

Lynen et Reichart: les 2 units de carbone librs tait de lacetyl-CoA, et non

lacetate

Processus commence par loxydation du carbone :

oxydation des AG

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La oxydation des AG

Voie principale du catabolisme des AG

Voie du catabolisme oxydatif arobie

Localisation mitochondriale

Dgradation AG en actyl-coenzyme A

tapes: Activation cytoplasmique des AG en Acyl-Coenzyme A

Pntration Acyl-CoA dans mitochondrie: navette de la carnitine

Rgnration de lAcyl-CoA

-oxydation : squence rcurrente de 4 ractions

- Enzyme: acyl-CoA synthtase - Consommation 2 liaisons riche en nergie -Raction totale - face externe de la membrane externe mitochondriale

tape 1: activation de lacide gras en acyl-CoA

tape 2: Pntration Acyl-CoA dans mitochondrie

Les Acyl CoA longue chaine ne peuvent pas traverser la membrane interne mitochondriale: navette de la carnitine

Navette carnitine: 3 temps Groupement acyle transfr de lacyl- CoA sur la carnitine par la carnitine

acyl transfrase I, prsente sur face externe de la membrane interne mitochondriale

Traverse de de la membrane interne mitochondriale par lacyl-carnitine : translocase

Groupement acyle transfr de lacyl- carnitine sur le CoA par la carnitine acyl transfrase II, prsente sur face interne de la membrane interne mitochondriale

Acyl-CoA: dans la matrice mitochondriale

tape limitante : carnitine acyltransfrase I, soumise rgulation

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-oxydation des acides gras saturs et nombre pair datomes de carbone

-oxydation des acides gras saturs et nombre impair datomes de carbone

-oxydation des acides gras insaturs

II-1- -oxydation des AG saturs nombre pair datomes de C

Hlice de Lynen :1 tour dhlice= 4 ractions

Dshydrognation

Hydratation de la double liaison

Nouvelle dshydrognation

Thiolyse

Raction 1 Enzyme: acyl-CoA dshydrognase FAD

Dshydrognation en - de lacyl-CoA

Formation du trans-2-noyl-CoA: double liaison en trans

ne pour double liaison

oyl radical dacide carboxylique

Production dune molcule de FADH2

Existe 4 acyl-CoA dshydrognase: fonction spcificit de substrat Trs longue chaine( 14 24), Longue (12 20), Moyenne (6 12), Courte (4 6)

Raction 2 Enzyme: noyl-CoA hydratase ou dehydro acyl hydratase

Hydratation de la double liaison en - du trans-2-noyl-CoA

Formation du -hydroxyacyl-CoA

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Raction 3

Enzyme: -hydroxyacyl-CoA dshydrognase NAD

Dshydrognation en du -hydroxyacyl-CoA

Formation du -ctoacyl-CoA: groupe carbonyle en +++

Production de NADH,H+

Raction 4

Enzyme: -ctothiolase

Clivage entre - du -ctoacyl-CoA

Libration: Actyl-CoA

Acyl-CoA raccourci de 2 atomes de Carbone: nouveau tour de lhlice

Les tours dhlice suivants

chaque tour, lacyl-CoA est amput de 2 atomes de carbone

Quand le groupement acyle est le butyryl-CoA: Thiolyse: 2 actyl-CoA

Acyl-CoA (n carbone) catabolis entirement: Aprs (n/2 -1) tours

En n/2 actyl-CoA

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Nombre de C de lAG Nombre de rsidus actyl CoA

Nombre de rsidus FADH2 et NADH,H+

12 6 5

14 7 6

16 8 7

18 9 8

II-2- -oxydation des acides gras saturs , nombre impair de C

Catabolisme par oxydation identique aux AG nombre pair de C

Exception: Acyl-CoA pr-terminal en C5

dernire raction de Thiolyse

conduit un actyl CoA (C2) et un propionyl-CoA (C3)

Conversion du propionyl-CoA en succinyl-CoA (intermdiaire du cycle de Krebs): 3 ractions successives

- propionyl-CoA carboxylase

- methylmalonyl-CoA epimerase

- methylamlonyl-CoA mutase

II-3- -oxydation des acides gras insaturs Cas de lacide olique (C18:19)

Aprs 3 cycles de -oxydation: premire double liaison cis-3: Formation du cis-3-Enoyl-CoA

Raction 1 de dshydrognation: impossible

Double isomrisation par 3,2-Enoyl-CoA isomrase

Formation du trans- 2-Enoyl-CoA

Poursuite de la raction 2 (hydratation)

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II-3- -oxydation des acides gras polyinsaturs Cas de lacide linolique (C18:29,12)

Aprs 3 cycles de -oxydation: premire double liaison cis-3: cis-3-cis-6-Dinoyl-CoA

Double isomrisation par 3,2-Enoyl-CoA isomrase

Formation du trans-2-cis-6-Dinoyl-CoA

Poursuite ractions de -oxydation: Formation de trans-2-cis-4-Dinoyl-CoA

Rduit par 2,4-Dinoyl-CoA rductase Formation du trans-3-noyl-CoA

Isomrisation par 3,2-Enoyl-CoA isomrase Formation trans-2-noyl-CoA

Poursuites des ractions ractions de -oxydation (4 cycles)

Moralit: Double liaison au niveau C impair: traite par isomrase Double liaison au niveau C pair: traite par rductase et

isomrase

III- Autres aspects de loxydation des AG

Voies mineures: -oxydation dans les peroxysomes -oxydation (alpha oxydation) dans les peroxysomes -oxydation (omga oxydation) dans le RE

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Enzymes des Peroxysomes : oxydase, catalase

Ractions sont identiques celles de la oxydation mitochondriale sauf la premire raction:

La premire enzyme est une acyl-CoA oxydase et non une acyl-CoA dshydrognase

FADH2 est roxyd en passant ses lectrons directement lO2:

pas de production dnergie

Formation du peroxyde d'hydrogne H2O2 dcompos en H2O et O2 par la catalase.

- Le NADH form ne peut pas tre roxyd dans les peroxysomes et doit tre export vers le cytosol pour l'oxydation.

- L'actyl-CoA form par est export vers le cytosol.

1- -oxydation dans Peroxysomes

2- l oxydation des AG ramifis (peroxysomes)

La -oxydation est bloque quand un radical mthyle se trouve en position 3

l oxydation prend transitoirement le relais

Exemple de lacide phytanique

hydroxylase: groupe OH sur carbone

Oxydation dcarboxylante

Acide pristanique: reprise - oxydation

+++

3- w oxydation des AG dans le RE

1. Introduction dun groupe hydroxyl sur le carbone w.

2. Lalcool dehydrogenase oxyde le groupe hydroxyle en aldehyde.

3. Laldehyde dehydrogenase oxyde le groupe aldehyde en acide carboxylique

4. Production dAG avec 2 groupes carboxyliques

IV- Rgulation de la -oxydation des AG

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Enzyme soumise rgulation allostrique: carnitine acyl transfrase I

Pnurie glucidique: Quantit en malonyl-CoA faible

- Absence dinhibition de la carnitine acyl transfrase 1 - Lactyl-CoA est transfr pour oxydation

Plthore glucidique: Quantit en malonyl-CoA forte

- Inhibition de la carnitine acyl transfrase 1 - Synthse des AG partir du malonyl-CoA.

Malonyl- CoA: inhibiteur allostrique

Rgulation coordone de la synthse et de la dgradation des AG

VI- Anomalies de la dgradation des AG

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Dficit en medium-chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD)

Mutation gne codant MCAD: Incapacit doxyder AG de 6 12 C

Frquente en USA et Europe du nord

Biologie: Sang: Taux lev de lacide octanoique Urines: taux lev des acides dicarboxyliques 6C 10C (produits par

oxydation)

Clinique: nouveaux ns Profil dysmorphique, vomissement, coma.

Diagnostic prcoce +++

alimentation: faible en AG, riche en carbohydrate.

Adrenoleukodystrophie (ADL)

Deficit des enzymes de la -oxydation des AG trs longue chaine Gene sur le chromosome X:

les hommes atteints les femmes porteuses sans symptmes

Physiopathologie: - Accumulation d'acides gras trs longue chane dans le cerveau et le

cortex surrnalien - Gaine de myline entourant les neurones endommage Symptmes: comportement anormal (retrait ou d'agression), mmoire

faible, perte visuelle, troubles d'apprentissage, convulsions, ..

Conclusion

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