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Comparaison des impacts des acides gras saturés de différents produits d’origine laitière sur les marqueurs de risque cardiométabolique Mémoire Maude Tessier-Grenier Maîtrise en nutrition Maître ès sciences (M. Sc.) Québec, Canada © Maude Tessier-Grenier, 2017

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Comparaison des impacts des acides gras saturés de différents produits d’origine

laitière sur les marqueurs de risque cardiométabolique

Mémoire

Maude Tessier-Grenier

Maîtrise en nutrition Maître ès sciences (M. Sc.)

Québec, Canada

© Maude Tessier-Grenier, 2017

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Comparaison des impacts des acides gras saturés de différents produits d’origine

laitière sur les marqueurs de risque cardiométabolique

Mémoire

Maude Tessier-Grenier

Sous la direction de :

Benoît Lamarche, directeur de recherche

Patrick Couture, codirecteur de recherche

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Résumé

Les maladies cardiovasculaires (MCV) font partie des plus importantes causes de mortalité

au Canada. Elles sont caractérisées par différentes affections touchant le cœur et/ou les

vaisseaux sanguins, dont un ensemble de facteurs de risque y sont impliqués. De nombreux

facteurs de risque tels que les niveaux de lipides plasmatiques et l’hypertension pourraient

être modulés entre autres par l’alimentation et de saines habitudes de vie. Toutefois, le rôle

de certains nutriments tels que les lipides alimentaires et leurs répercussions sur les MCV

est mitigé dans la littérature scientifique. Précisément, des études de cohortes ont démontré

que l’incidence des MCV pouvait être augmentée par la consommation d’acides gras

saturés (AGS), tandis que d’autres études ont établi que l’impact de l’apport alimentaire en

gras saturés sur la santé cardiovasculaire pouvait potentiellement dépendre de la source

d’AGS consommée. Ce mémoire présente les résultats d’une étude clinique multicentrique

dont l’objectif principal était de vérifier l’impact des AGS provenant de différents produits

laitiers, soit le fromage et le beurre, sur différents marqueurs de risque cardiométabolique.

Les résultats de cette étude suggèrent que la consommation d’AGS provenant du fromage

n’a pas les mêmes répercussions sur les niveaux de cholestérol des lipoprotéines de faible

densité (C-LDL) que la consommation d’AGS provenant du beurre. L’effet de la

consommation d’AGS du fromage sur le C-LDL est d’ailleurs modulé en fonction des

niveaux de base de C-LDL des hommes et des femmes ayant pris part à l’étude. Ce devis

de haute qualité scientifique apporte de nouvelles perspectives relativement à l’effet des

AGS sur les marqueurs de risque cardiométabolique. Toutefois, plus d’études sont requises

afin de mieux comprendre l’effet de la matrice alimentaire sur d’autres marqueurs du risque

cardiovasculaire.

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Abstract

Cardiovascular diseases (CVD) are one of the most important causes of death in Canada.

They are characterized by various conditions affecting the heart and/or the blood vessels,

of which a set of risk factors are involved. Many risk factors such as blood lipids levels and

hypertension could be modulated, notably by diet and healthy lifestyles. However, the impact

of certain nutrients such as dietary lipids and their implications in CVD remains controversial

in the scientific community. Precisely, cohort studies have shown that the incidence of CVD

can be increased by the consumption of saturated fatty acids (SFA), while other studies

have found that the impact of dietary SFA on cardiovascular health could potentially depend

on the source of SFA consumed. This thesis presents the results of a multicenter clinical

study which had as a main objective to investigate the impact of SFA from different dairy

products, namely cheese and butter on various cardiometabolic risk factors. Results of this

study suggest that consumption of SFA from cheese does not have the same impact on low-

density cholesterol (LDL-C) levels that consumption of SFA from butter. The effect of SFA

consumption from cheese on LDL-C is also modulated according to baseline LDL-C levels

of the men and women who participated in the study. This high-quality scientific study

provides new insights into the effect of SFA on cardiometabolic risk. However, more studies

are needed to better understand the effect of the food matrix on other cardiovascular risk

markers.

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Table des matières

Résumé ............................................................................................................................... iii Abstract ................................................................................................................................ iv Table des matières ............................................................................................................... v Liste des tableaux ................................................................................................................ vi Liste des figures .................................................................................................................. vii Liste des abréviations et des sigles ................................................................................... viii Avant-propos ....................................................................................................................... ix Introduction générale ............................................................................................................ 1 Chapitre 1 – Problématique .................................................................................................. 3 1- Maladies cardiovasculaires .............................................................................................. 3

1.1- Définition .................................................................................................................... 3 1.2- Prévalence ................................................................................................................. 3 1.3- Physiologie des MCV ................................................................................................. 3 1.4- Facteurs de risque des MCV ..................................................................................... 4

1.4.1- Marqueurs de risque lipidiques ........................................................................... 5 1.4.1.1- Triglycérides et cholestérol des lipoprotéines plasmatiques ......................... 6 1.4.1.2- Apolipoprotéine B ....................................................................................... 10 1.4.1.3- Ratio C total/C-HDL .................................................................................... 10

1.4.2- Hypertension artérielle ...................................................................................... 10 1.4.3- Inflammation ...................................................................................................... 11 1.4.4- Contrôle glycémique et résistance à l’insuline .................................................. 12

1.5- Prévention des MCV ................................................................................................ 12 2- Rôle de l’alimentation dans la prévention des MCV ....................................................... 13

2.1 Les glucides alimentaires .......................................................................................... 13 2.2- Les lipides alimentaires ............................................................................................ 14

2.2.1- Métabolisme ...................................................................................................... 14 2.2.2- Acides gras mono-insaturés .............................................................................. 15 2.2.3 Acides gras polyinsaturés ................................................................................... 17 2.2.4- Acides gras saturés ........................................................................................... 19

3- Impact de la source d’acide gras saturé et la matrice alimentaire sur la santé cardiométabolique .............................................................................................................. 21 4- Objectifs et hypothèse .................................................................................................... 27 Chapitre 2- Comparaison de l’impact des acides gras saturés du fromage et du beurre sur les facteurs de risque cardiométabolique: une étude clinique randomisée contrôlée ........ 28 Chapitre 3- Discussion générale et conclusion ................................................................... 56 Bibliographie des chapitres 1 et 3 ....................................................................................... 60

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Liste des tableaux

Chapitre 1

Tableau 1: Critères diagnostiques du syndrome métabolique ...................................................... 5 Tableau 2: Niveau de risque cardiovasculaire et cibles de traitement recommandées ........ 6 Tableau 3: Résumé des études ayant comparé une consommation d’AGS du fromage à une consommation d’AGS du beurre .................................................................................................. 26 

Chapitre 2

Table 1: Mean nutritional composition of the five pre-determined experimental diets ......... 49 Table 2: Characteristics at screening of subjects having completed at least one diet ......... 50 Table 3: Anthropometric measures, plasma lipid profile and non-lipid cardiovascular risk factors at the end of each dietary intervention in the 92 subjects ............................................... 51 Table 4: Supplemental Table 1. Anthropometric measures, plasma lipid profile and non-lipid cardiovascular risk factors at the end of each dietary intervention (Intent-to-treat analysis with multiple imputation of missing data) ........................................................................... 52 Table 5: Supplemental Table 2. Self-reported adverse effects during each dietary phase 53 

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Liste des figures

Chapitre 1 Figure 1: Processus du développement de l’athérosclérose ......................................................... 4 Figure 2: Transport des lipides exogènes ........................................................................................... 7 Figure 3: Métabolisme des lipides alimentaires ............................................................................... 15 

Chapitre 2

Figure 1: Flow chart diagram ................................................................................................................. 54 Figure 2: Interaction between baseline LDL-C concentrations and diet induced change in LDL-C ............................................................................................................................................................. 55 Figure 3: Predicted vs. observed changes in blood lipids with SFAs from BUTTER and CHEESE ........................................................................................................................................................ 55 

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Liste des abréviations et des sigles

ADN : Acide désoxyribonucléique AGMI : Acide gras mono-insaturé AGPI : Acide gras polyinsaturé AGS : Acide gras saturé AJCN : American Journal of Clinical Nutrition ApoB : Apolipoprotéine B AVC : Accident vasculaire cérébral EPA : Acide eicosapentaénoïque (Eicosapentaenoic acid) C : Cholestérol CETP : Cholesteryl ester transfer protein CRP : Protéine C réactive (C-reactive protein) DASH : Dietary Approaches to Stop Hypertension DHA : Acide docosahexaénoïque (Docosahexaenoic acid) HDL : Lipoprotéine de haute densité (High-density lipoprotein) HOMA : Homeostatic model assessment hs : Haute sensibilité (high-sensitivity) HTA : Hypertension artérielle ICT : Ischémie cérébrale transitoire IDL : Lipoprotéine de densité intermédiaire (Intermediate-density lipoprotein) IR : Résistance à l’insuline (Insulin resistance) INAF : Institut sur la nutrition et les aliments fonctionnels LDL : Lipoprotéine de faible densité (Low-density lipoprotein) MCV : Maladies cardiovasculaires NCEP : National Cholesterol Education Program OMS : Organisation mondiale de la santé PREDIMED : PREvención con DIeta MEDiterránea RCFFN : Richardson Center for Functional Foods and Nutraceuticals TG : Triglycérides TNF-α : Facteur de nécrose tumorale-alpha (Tumor Necrosis Factor-alpha) VLDL : Lipoprotéine de très faible densité (Very-low-density lipoprotein)

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Avant-propos

Il y a deux ans déjà, j’ai été accueillie chaleureusement à l’Institut sur la nutrition et les

aliments fonctionnels (INAF), dans l’équipe du Dr. Benoît Lamarche, afin de pouvoir réaliser

un de mes objectifs de carrière ; faire une maîtrise en nutrition. Au cours des 6 dernières

sessions, mon travail a porté sur l’étude des effets de différentes sources d’acides gras

saturés d’origine laitière sur les marqueurs de risque cardiovasculaire traditionnels.

L’écriture de ce mémoire, portant sur la prévention des maladies cardiovasculaires par

l’alimentation, n’est ainsi qu’une infime partie de toutes les étapes que j’ai franchies,

accompagnée par mon directeur de maîtrise et mes collègues.

Durant plus d’un an, j’ai pu participer à la phase d’intervention du projet consistant entre

autres à recruter les participants, à les encadrer presqu’à tous les jours et à interagir avec

eux. C’est après plusieurs mois de saisie de données que nous avons pu débuter les

analyses statistiques, afin de découvrir enfin l’effet de nos interventions nutritionnelles sur

la santé cardiovasculaire de nos participants. Durant ma maîtrise, j’ai aussi eu la chance

de présenter mes résultats de recherche par affiche dans plusieurs congrès dont

l’Experimental Biology 2016, se déroulant à San Diego en Californie, au mois d’avril 2016.

J’ai finalement écrit un article scientifique qui a très récemment été publié dans la revue The

American Journal of Clinical Nutrition (AJCN).

Évidemment, toutes ces réalisations n’auraient pu être possibles sans l’implication de

nombreux joueurs. Pour mettre sur pied et veiller au bon déroulement d’un projet d’aussi

grande envergure, cela nécessite l’aide de plusieurs personnes. Merci aux techniciennes

en diététique et à l’équipe des soins infirmiers sans qui nos participants n’auraient pu

manger durant le projet, et sans qui nous n’aurions aucune donnée à analyser ! Je tiens

également à remercier Dr. Benoît Lamarche pour sa patience, pour la transmission de son

savoir, pour ses explications claires ainsi que pour son support dans la réalisation des

étapes de ma maîtrise. Merci aussi à toute l’équipe de recherche, en particulier à Iris Gigleux

pour la coordination du projet et à Didier Brassard pour son importante implication dans la

phase d’intervention du projet.

En terminant, merci à ma famille et à mon conjoint de m’avoir encouragée à poursuivre des

études universitaires.

Bonne lecture !

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Introduction générale

Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont l’une des principales causes de décès au

Canada. Plusieurs études épidémiologiques ont démontré une association entre les lipides

plasmatiques et le risque de développer une MCV (1, 2). En effet, le risque de mortalité par

maladies coronariennes ischémiques chez les hommes et les femmes d’âge moyen est de

50% plus faible lorsque le cholestérol total est plus bas de 1 mmol/L (3). De plus, une

augmentation de 0,026 mmol/L dans les concentrations plasmatiques de cholestérol des

lipoprotéines de haute densité (C-HDL) pourrait également être associée à une diminution

du taux de mortalité par MCV de 3,7 à 4,7% (4). D’autres facteurs tels que la tension

artérielle, certains marqueurs inflammatoires et la résistance à l’insuline sont également

reconnus pour jouer un rôle dans le risque de MCV, en influençant la fonction endothéliale

(5-7). Par exemple, la résistance à l’insuline fait partie intégrante du syndrome métabolique,

qui est caractérisé par une constellation de facteurs de risque directement reliés au diabète

de type 2 et aux MCV (8).

Il a été démontré que des modes d’alimentation sains pouvaient prévenir le développement

de MCV, en modulant les lipides plasmatiques et autres facteurs de risque non-lipidiques

(9). Par conséquent, les lignes directrices pour la prévention de MCV ciblent actuellement

différentes stratégies alimentaires comme la réduction d’acides gras saturés (AGS) dans la

diète, car ils sont principalement reconnus pour augmenter la concentration sanguine du

cholestérol des lipoprotéines de faible densité (C-LDL) (10-13).

Par contre, l’impact des AGS alimentaires sur les MCV est devenu controversé dans la

dernière décennie. Une récente méta-analyse d’études observationnelles a démontré que

les AGS n’étaient pas associés avec la mortalité toute cause confondue, la mortalité par

MCV, par maladie coronarienne ou par accident vasculaire cérébral (AVC) (14). D’autre

part, une revue systématique d’études randomisées contrôlées a démontré que la réduction

d’AGS dans la diète pouvait diminuer le risque de développer une MCV de 17% (15). La

controverse entourant la consommation d’AGS et la santé cardiovasculaire provient aussi

du fait que les marqueurs de risque cardiovasculaire n’ont pas tous été étudiés avant

l’émission des recommandations en lien avec la réduction d’AGS dans la diète (16).

De récentes études suggèrent également que les AGS de différentes sources pourraient

affecter différemment le risque de MCV (17). Différents aliments provenant du lait

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sembleraient également moduler les facteurs de risque cardiométabolique différemment.

De Goede et al. (18) ont démontré que le fromage ferme avait le potentiel de réduire le C-

LDL et le C-HDL, en comparaison au beurre. La matrice alimentaire qui accompagne les

AGS du fromage pourrait être l’un des facteurs expliquant les effets divergents sur les lipides

plasmatiques, par rapport au beurre. Puisque les produits d’origine laitière constituent une

source majeure d’AGS dans la diète occidentale (19) et que leur impact sur le risque CV

demeure incertain, nous avons mené une étude clinique randomisée contrôlée à l’Institut

sur la nutrition et les aliments fonctionnels (INAF), avec la participation du Richardson

Center for Functional Foods and Nutraceuticals (RCFFN) au Manitoba.

L’objectif premier de cette étude était d’étudier l’impact des AGS de différentes sources

d’origine laitière, soit le fromage et le beurre, sur les lipides plasmatiques, la tension

artérielle et d’autres marqueurs de risque non-lipidiques. Comme objectif secondaire, nous

avons comparé l’impact de ces mêmes sources d’AGS à d’autres sources de lipides, soit

les acides gras mono-insaturés (AGMI) et les acides gras polyinsaturés (AGPI).

Ce mémoire se divise en trois chapitres. Le premier chapitre représente la problématique,

soit le lien entre les MCV et les acides gras alimentaires, ainsi que l’impact de la source

d’AGS d’origine laitière sur la santé cardiovasculaire. Par la suite, les objectifs et l’hypothèse

sont présentés. Le chapitre 2 présente l’article soumis au journal The American Journal of

Clinical Nutrition (AJCN), qui porte sur la comparaison de l’impact d’une consommation

d’AGS du fromage et du beurre sur les facteurs de risque cardiométabolique. Finalement,

le chapitre 3 présente la discussion et la conclusion générale du projet.

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Chapitre 1 – Problématique

1- Maladies cardiovasculaires

1.1- Définition

Les MCV se définissent par un ensemble d’affections touchant le cœur (maladies

coronariennes) et/ou les vaisseaux sanguins. Les maladies coronariennes regroupent

différents troubles directement liés au cœur tels que les malformations congénitales,

l’angine, l’arythmie, la fibrillation auriculaire, l’insuffisance cardiaque, les maladies

coronariennes ischémiques et la crise cardiaque (infarctus du myocarde). Le terme

« maladie cardiovasculaire » est donc un terme plus général qui englobe les maladies

coronariennes, mais également d’autres conditions telles que l’hypertension, l’accident

vasculaire cérébral (AVC) et les artériopathies périphériques (20, 21).

1.2- Prévalence

Les MCV constituent l’une des principales causes de décès au Canada. En 2012,

l’Organisation mondiale de la santé (OMS) estimait que le tiers des décès était causé par

une MCV, tous âges confondus. Chez la population âgée de 70 ans et plus, c’est près de la

moitié des décès qui étaient attribuables à une MCV. Ces statistiques risquent toutefois de

demeurer stables d’ici les 15 prochaines années, selon les prédictions de l’OMS (22).

1.3- Physiologie des MCV

Le processus par lequel se développent les MCV est complexe et surtout, multifactoriel.

Outre les cas de malformations congénitales se développant in-utéro et les vasculites, qui

sont des atteintes inflammatoires, la plupart des maladies de l’appareil circulatoire sont

initiées par un processus appelé l’athérosclérose. Globalement, ce processus se traduit par

la formation de plaques athéromateuses sur les parois de vaisseaux sanguins coronariens

ou périphériques appelées endothélium (23). La pathogénèse de l’athérosclérose peut être

résumée en trois grandes étapes, imagées sur la figure 1. Premièrement, notons la

formation de stries lipidiques via une dysfonction endothéliale. Par une séquence

d’activation de molécules pro-inflammatoires, les LDL accumulées s’oxydent et sont captées

par les macrophages qui se transforment en cellules spumeuses. Deuxièmement, la plaque

d’athérome se forme, via la migration des cellules endothéliales et du muscle vasculaire

vers le centre des vaisseaux sanguins. Dans ces conditions, du tissu fibreux riche en

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collagène, en lymphocytes-T et en macrophages se forme, réduisant ainsi le diamètre des

vaisseaux sanguins. Finalement, la présence de ces macrophages et de ces lymphocytes-

T stimulent entre autres la sécrétion de substances inflammatoires, capables de détruire la

matrice extracellulaire, amenant ainsi progressivement la destruction du tissu fibreux,

l’accumulation de plaquettes sanguines et la formation de caillots sanguins, pouvant ainsi

bloquer le passage du flux sanguin et occasionner un AVC ou un infarctus du myocarde

(23).

Figure 1: Processus du développement de l’athérosclérose Figure adaptée de Ellertsen et al. (24).

1.4- Facteurs de risque des MCV

Il existe plusieurs facteurs de risque, modifiables ou non-modifiables, favorisant le

développement de MCV. Parmi les facteurs modifiables, notons l’hypertension artérielle

(HTA), le cholestérol sanguin, le diabète, l’embonpoint ou l’obésité, la consommation

excessive d’alcool, la sédentarité, le tabagisme et le stress (25). Toujours selon la Fondation

des maladies du cœur et de l’AVC, les facteurs de risque non-modifiables sont l’âge, le

sexe, les antécédents familiaux, l’origine ethnique et la présence d’AVC ou d’ischémie

cérébrale transitoire (ICT) antérieurs (25). Au cours des dernières décennies, plusieurs

chercheurs se sont intéressés au syndrome métabolique, ce groupe de facteurs de risque

qui augmentent le risque de MCV, d’AVC et de diabète. Bien que la définition de ce

syndrome ne soit pas encore standardisée dans le monde, celle de la Fédération

internationale du diabète (IDF) semble être la plus acceptée au Canada (13, 26). En plus

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de souffrir d’obésité abdominale, définie par un tour de taille ≥ 80 cm chez les femmes et ≥

94 cm chez les hommes, une personne porteuse du syndrome métabolique doit également

présenter 2 des 4 facteurs décrits au tableau 1.

Tableau 1: Critères diagnostiques du syndrome métabolique

Facteurs de risque Valeurs seuils Obésité abdominale: Tour de taille

- Hommes - Femmes

≥ 94 cm ≥ 80 cm

Accompagnée de 2 des 4 facteurs suivants: Triglycérides (TG) ≥ 1.7 mmol/L C-HDL

- Hommes - Femmes

< 1.03 mmol/L < 1.29 mmol/L

Tension artérielle ≥ 130/85 mm Hg Glycémie à jeun ≥ 5.6 mmol/L ou diabète

de type 2 Selon la Fédération internationale du diabète (26).

Finalement, le risque de développer une MCV peut se calculer à l’aide du score de

Framingham, qui tient compte à la fois de facteurs de risque modifiables et non-modifiables

(27). Cet outil permet d’attribuer aux adultes de 30 ans et plus un niveau de risque variant

de faible à élevé, et de guider les médecins sur le traitement pharmacologique et sur les

cibles des niveaux de cholestérol sanguin à atteindre (tableau 2).

1.4.1- Marqueurs de risque lipidiques

Les marqueurs de risque lipidiques font partie des facteurs de risque contrôlables dans le

développement des MCV. Les lipides qui proviennent de l’alimentation sont composés à

95% de triglycérides (TG) (28). Autrement, les lipoprotéines plasmatiques, soit les LDL et

les HDL, sont composées en majeure partie de lipides provenant de source endogène c’est-

à-dire, produits par le foie.

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Tableau 2: Niveau de risque cardiovasculaire et cibles de traitement recommandées

Niveau de risque Initiation du traitement pharmaceutique

Cible recommandée

Élevé Niveau de risque CV

≥ 20%

Traitement à considérer chez tous ces patients

C-LDL < 2 mmol/L

OU Baisse du C-LDL de

> 50% OU

Apo B < 0,8 g/L OU C non-HDL < 2,5

mmol/L

Modéré Niveau de risque CV

entre 10 et 19%

Traitement à considérer si C-LDL ≥ 3,5 mmol/L OU

C non-HDL ≥ 4,3 mmol/L OU Apo B ≥ 1,2 g/L OU

♂ ≥ 50 ans / ♀ ≥ 60 ans et facteur de risque de MCV

Faible

Niveau de risque CV < 10%

Traitement à considérer si LDL-C ≥ 5,0 mmol/L ou autres

conditions médicales

Baisse du C-LDL de

> 50%

Selon les lignes directrices Canadiennes pour la prise en charge de la dyslipidémie et la

prévention de MCV chez l’adulte (13).

1.4.1.1- Triglycérides et cholestérol des lipoprotéines plasmatiques

La plupart des gras alimentaires consommés se présentent sous forme de TG. C’est

d’ailleurs sous cette forme qu’ils sont stockés dans l’organisme humain. Ces TG sont

composés d’une molécule de glycérol à laquelle sont attachés trois acides gras libres par

une liaison ester. Les acides gras libres qui les composent peuvent être saturés, mono-

insaturés ou polyinsaturés. C’est entre autres ce niveau de saturation des acides gras qui

affecte les caractéristiques physiques et la façon dont les lipides seront stockés dans

l’organisme humain. Après la digestion des TG dans le petit intestin, ceux-ci sont intégrés

aux lipoprotéines plasmatiques afin de leur permettre de circuler à travers le corps. Les

niveaux de TG plasmatiques correspondent à la somme des TG contenus à la fois dans les

chylomicrons et dans les différentes lipoprotéines circulantes, soit les lipoprotéines de très

faible densité (VLDL), les lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL), les LDL et les HDL

(28).

Les lipoprotéines sont classifiées de par leur densité et contenu en cholestérol et en

protéines. De manière générale, plus une lipoprotéine est riche en cholestérol et pauvre en

protéines, moins elle est dense. La majeure partie de la digestion des gras alimentaires

s’effectue dans l’intestin. Par la suite, les gras alimentaires se joignent aux lipides

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endogènes dans les cellules intestinales et avec différentes protéines, ils entrent dans la

composition des chylomicrons. Ce type de lipoprotéine, composé principalement de lipides

(cholestérol, TG et phospholipides) et de protéines sert principalement de véhicule pour le

transport des lipides dans la lymphe et le sang. Le métabolisme des lipoprotéines est

représenté sur la figure 2. Après que les cellules du corps aient capté les TG alimentaires

par la formation de chylomicrons, ces derniers migrent vers le foie, où d’autres types de

lipoprotéines sont créés. Les LDL et les HDL sont les lipoprotéines qui sont présentes en

plus grande quantité dans le plasma sanguin. Suite à leur fabrication dans le foie, les VLDL

délaissent des TG dans les tissus, augmentant ainsi leur proportion en cholestérol. Il en

résulte des molécules de LDL. À mesure que les LDL circulent à travers le plasma, les

différentes cellules de l’organisme captent leur contenu lipidique via différents récepteurs

spécifiques situés à leur surface, dans le but de construire de nouvelles membranes, de

fabriquer différentes hormones ou de le stocker. Parallèlement au transport du cholestérol,

les HDL, principalement responsables du transport inverse du cholestérol, sont fabriquées

par le foie, l’intestin et dans la circulation sanguine. Elles ont donc pour principal rôle de

déloger le cholestérol des tissus périphériques pour le retourner dans le tissu hépatique,

afin qu’il soit éliminé par la bile (29, 30).

Figure 2: Transport des lipides exogènes

Figure adaptée de Genest et al. (31).

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Les analyses sanguines permettent de doser directement le contenu en cholestérol des

lipoprotéines. Cependant, pour le C-LDL, celui-ci est habituellement calculé à partir des

dosages de C-HDL, de cholestérol total et de TG plasmatiques. Cette mesure permet une

bonne estimation du C-LDL réel, pour autant que les niveaux de TG plasmatiques soient ≤

4,5 mmol/L. Autrement, une mesure directe du C-LDL peut être effectuée lorsque les

niveaux de TG plasmatiques sont trop hauts (29).

L’hypertriglycéridémie à jeun, causée par des facteurs à la fois génétiques et non-

génétiques, se définit par des niveaux de TG plasmatiques au-dessus du 95e percentile pour

l’âge et le sexe (32). Selon le National Cholesterol Education Program (NCEP) sur la

détection, l’évaluation et le traitement du cholestérol sanguin élevé chez les adultes, cela se

traduit par des niveaux de TG sériques allant de 1,7 à plus de 5,6 mmol/L (33). Le rôle de

l’hypertriglycéridémie à jeun comme facteur de risque indépendant dans la progression de

l’athérosclérose et du développement des MCV demeure controversé. Seulement pour les

maladies coronariennes, une méta-analyse regroupant plus d’un million de sujets a montré

une augmentation du risque de 37% par augmentation d’un écart-type dans les valeurs de

TG plasmatiques, après ajustement pour les marqueurs de risque non-lipidiques. Cette

association devenait toutefois non-significative lorsque les auteurs ajustaient pour les

niveaux de C-HDL et de cholestérol non-HDL (34). Des auteurs d’une méta-analyse

regroupant 17 études prospectives, ont quant à eux démontré que le risque de développer

une MCV était plus élevé de 22% et de 44%, respectivement chez les hommes et les

femmes qui avaient des niveaux de TG plus élevés de 1 mmol/L, après ajustement pour les

concentrations de C-HDL (35). L’association entre l’augmentation des TG plasmatiques et

le développement de la plaque d’athérome serait entre autres lié au catabolisme des

lipoprotéines riches en TG, contribuant ainsi à la formation de cellules spumeuses dans

l’espace endothélial (32). Malgré cela, l’hypertriglycéridémie à jeun est actuellement

difficilement reconnue comme un facteur de risque indépendant des MCV.

Les effets du cholestérol contenu dans les lipoprotéines sur le risque de MCV ont été décrits

pour la première fois dans les années 1970, dans l’étude populationnelle de Framingham.

Chez une cohorte de près de 3000 hommes et femmes, il a été démontré que les personnes

qui avaient des niveaux plus faibles de C-HDL (< 0,9 mmol/L) étaient plus à risque de

développer une maladie coronarienne que celles qui présentaient des niveaux plus élevés

(36). L’importance de considérer les niveaux plasmatiques de C-HDL dans l’évaluation des

facteurs de risque a également été corroborée par d’autres groupes de chercheurs qui ont

Page 18: Comparaison des impacts des acides gras saturés de ...€¦ · Comparaison des impacts des acides gras saturés de différents produits d’origine laitière sur les marqueurs de

9

étudié les marqueurs de risque de maladies coronariennes sur de grandes populations (37-

39). Certaines études ont démontré que les concentrations de C-HDL pouvaient être

augmentées par la pratique régulière d’activité physique et la consommation modérée

d’alcool (40, 41). De plus, certaines classes de médicaments telles que les statines, les

fibrates, les inhibiteurs de la protéine de transfert des esters de cholestérol (CETP:

cholesteryl ester transfer protein) et les inhibiteurs de l’absorption intestinale de cholestérol

ont également été reconnues pour augmenter le C-HDL (42, 43). Toutefois, des études

randomisées contrôlées ayant évalué l’effet de ces substances pharmacologiques, plus

particulièrement les inhibiteurs de la CETP, n’ont trouvé aucune association entre

l’augmentation des niveaux sériques de C-HDL induite par ces substances, et le risque de

MCV (44, 45). Des marqueurs de risque cardiovasculaire plus émergents tels que la taille

des particules de HDL et les caractéristiques fonctionnelles de celles-ci incluant l’efflux de

cholestérol et les capacités antioxydantes, seraient donc plus efficaces que les

concentrations plasmatiques pour prédire le risque de MCV (46, 47).

Par ailleurs, des niveaux élevés de C-LDL ont été associés à un risque plus élevé de

développer une maladie coronarienne dans plusieurs études observationnelles (48). Tel que

mentionné précédemment, la molécule de LDL contient principalement du cholestérol

estérifié. À jeun, environ 70% du cholestérol total circulant dans le plasma est contenu dans

les LDL. Lorsque le cholestérol de ces lipoprotéines n’est pas utilisé pour la construction de

membranes ou pour la synthèse d’hormones stéroïdiennes, d’autres récepteurs présents à

la surface des cellules épithéliales peuvent capter le surplus. Par différents processus, les

molécules de LDL présentes en excès dans la paroi vasculaire s’oxydent et deviennent alors

partie prenante de la formation de la plaque d’athérome (29). C’est pourquoi de nombreuses

études épidémiologiques démontrent que pour chaque 1 mmol/L de diminution du C-LDL,

le risque relatif de MCV diminue de 20 à 22% (13). Des études cliniques ont également

mesuré l’effet de la prise de statines pour diminuer les facteurs de risque de MCV, dont les

concentrations de C-LDL. Ces interventions ont démontré que les statines,

comparativement à un placebo, apportaient des effets bénéfiques sur la réduction des taux

de mortalité par MCV et la diminution de l’incidence de MCV (49). C’est pourquoi la

prescription de ces médicaments font actuellement partie des lignes directrices canadiennes

pour le traitement de l’hypercholestérolémie (13).

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10

1.4.1.2- Apolipoprotéine B

L’apolipoprotéine (apo) B est la principale protéine présente à la surface des LDL. En plus

de permettre une bonne stabilité à la lipoprotéine lors de sa circulation dans le sang, elle

offre une spécificité à chaque complexe de lipoprotéine, permettant ainsi leur

reconnaissance par les récepteurs spécifiques. L’apoB-100 est la principale protéine

retrouvée à la surface des LDL (30). Le dosage sanguin d’apoB permet une bonne

estimation du nombre de particules LDL en circulation puisque celles-ci représentent plus

de 90% de tous les apoB circulants, et que chaque molécule de LDL ne contient qu’une

seule apoB (50). Parmi toutes les apolipoprotéines connues, la mesure de l’apoB est la

seule qui est actuellement suggérée par les recommandations canadiennes pour établir le

traitement adéquat face au risque de MCV, et/ou pour établir la cible à atteindre en fonction

du risque (13). En effet, il a été démontré que des niveaux élevés d’apoB pouvaient

augmenter le risque de maladie coronarienne ischémique, indépendamment du C-LDL (51).

Plus récemment, un groupe de chercheurs a démontré que l’apoB permettait d’améliorer

l’évaluation du risque de futurs événements coronariens, au-delà du C-LDL et du cholestérol

non-HDL (52). Il est donc très pertinent de considérer le dosage de l’apoB lorsque l’on veut

étudier les facteurs de risque cardiovasculaire.

1.4.1.3- Ratio C total/C-HDL

Comme son nom l’indique, le ratio représente le rapport entre le cholestérol total circulant

dans le plasma par l’entremise des différentes lipoprotéines et le cholestérol contenu

uniquement dans les HDL. Ce marqueur est également un excellent indice du risque de

développer une maladie coronarienne (1, 53, 54). Une étude américaine et populationnelle

a d’ailleurs identifié le ratio cholestérol total/C-HDL comme un marqueur additionnel au C-

LDL et au cholestérol non-HDL en lien avec la prédiction du risque de maladies

coronariennes (55).

1.4.2- Hypertension artérielle

L’hypertension artérielle se définit par une augmentation de la pression qu’exerce le sang

sur les artères. La tension artérielle systolique correspond à la force exercée par le sang sur

les parois internes des artères lorsque le cœur se contracte, alors que la tension artérielle

diastolique est caractérisée par la pression du sang lorsque le cœur est au repos (25). Le

diagnostic de l’hypertension est basé sur la moyenne de deux ou plusieurs mesures de la

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11

pression artérielle et ce, mesurées au minimum lors de deux visites subséquentes chez le

médecin. Les valeurs diagnostiques sont de ≥ 140 mm Hg de pression systolique et/ou ≥ 90

mm Hg de pression diastolique, et la pathologie se divise en 3 stades, soit de léger à sévère.

Les liens entre l’HTA et les MCV ne sont plus à démontrer (56). À long terme, lorsque la

pression à l’intérieur des artères est trop élevée, cela entraîne une dysfonction de

l’endothélium qui tapisse l’intérieur de ces vaisseaux, diminuant ainsi le potentiel de

dilatation du vaisseau sanguin. Ayant ainsi un potentiel de dilatation réduit, les vaisseaux

sanguins peuvent moins s’adapter aux dépôts de cholestérol sur les parois, contribuant ainsi

au développement de la plaque d’athérome et éventuellement à la rupture de celle-ci.

1.4.3- Inflammation

L’inflammation est un processus physiologique par lequel le corps se défend en réponse à

des agressions, dans le but de rétablir l’homéostasie aux sites endommagés. Lorsqu’il y a

agression, le système immunitaire active des récepteurs qui permettent la libération de

médiateurs chimiques appelés pro-inflammatoires. La plupart des réactions inflammatoires

se résolvent rapidement, sans dommage. Toutefois, certaines réactions sont plus difficiles

à réguler, et il peut arriver que l’inflammation devienne chronique et participe alors au

développement ou à la progression de maladies (57). Parmi les réponses caractéristiques

à l’inflammation chronique, notons le dysfonctionnement du système immunitaire, la perte

de la fonction de barrière et le dysfonctionnement de certains tissus et organes, entraînant

ainsi une plus grande perméabilité et une libération de stimuli inflammatoires tels que le

facteur de nécrose tumorale (TNF-α; Tumor Necrosis Factor-alpha) et l’interleukine-6 (58).

L’inflammation chronique « de faible intensité » est souvent qualifiée de silencieuse, car ses

manifestations cliniques sont souvent absentes ou non-observables. Elle s’accompagne

toutefois d’une élévation de marqueurs inflammatoires sanguins produits par le foie, tel que

la protéine C réactive (CRP; C-reactive protein). Chez des individus en santé, les

concentrations sériques de CRP sont habituellement très faibles, c’est pourquoi le dosage

doit être réalisé à partir de méthodes de dosage ultra-sensibles, et que le terme « high-

sensitivity » (hs)-CRP est souvent utilisé (59).

Il est maintenant accepté que l’inflammation joue un rôle dans le développement de

plusieurs désordres médicaux, notamment l’athérosclérose (60) et le syndrome métabolique

(61). Tel qu’expliqué plus haut dans la physiologie des MCV, les différentes voies

inflammatoires participent à la rupture de la plaque d’athérome, notamment par la formation

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12

de thrombus souvent responsable d’infarctus du myocarde et d’AVC (60). Plusieurs études

prospectives ont également suggéré que des niveaux élevés de CRP pouvaient prédire le

risque de développer une MCV (62, 63). L’adiponectine est une hormone qui est sécrétée

par le tissu adipeux (64). Elle est reconnue quant à elle, entre autres pour ses propriétés

anti-inflammatoires incluant l’inhibition de la production de la cytokine TNF-α (65).

L’adiponectine pourrait également jouer un rôle dans la prévention du risque

cardiovasculaire, par le biais de l’inhibition de la transformation des macrophages en

cellules spumeuses, suite à l’accumulation de cholestérol dans les vaisseaux sanguins (66).

1.4.4- Contrôle glycémique et résistance à l’insuline

L’Homeostatic Model Assessment (HOMA) est une méthode peu coûteuse, utilisée pour

quantifier la résistance à l’insuline (IR; insulin resistance) et la fonction des cellules bêta du

pancréas, dont le but premier est la sécrétion d’insuline. Ce modèle se définit par une

formule mathématique développée par Matthews et collaborateurs (67), à partir des valeurs

de glycémie et d’insulinémie à jeun. La formule permet une bonne estimation du degré de

résistance à l’insuline, défini par l’état pathologique qui survient lorsque les niveaux de

glucose sanguin augmentent et que les cellules des tissus périphériques ne répondent plus

adéquatement à l’insuline produite par le pancréas dans le but de diminuer les taux de

glucose sanguin. Outre son rôle dans le développement du diabète, la résistance à l’insuline

participe au métabolisme des lipides et des lipoprotéines, en induisant une production

excessive de lipoprotéines intestinales riches en TG d’origine hépatique et intestinale (68,

69). En plus d’induire une hyperglycémie, la résistance à l’insuline serait en partie

responsable du développement du syndrome métabolique, notamment par sa contribution

dans l’augmentation de la tension artérielle et au développement de l’obésité abdominale

(70). Des niveaux élevés d’insuline plasmatique à jeun seraient un marqueur important de

la résistance à l’insuline. Toutefois, bien que certaines études aient démontré que des

niveaux d’insuline sérique élevés peuvent être associés à une augmentation du risque de

développer une maladie cardiaque ischémique (71), le lien entre l’hyperinsulinémie, la

progression des maladies coronariennes, la fonction vasculaire ainsi que l’inflammation doit

être mieux établi (72).

1.5- Prévention des MCV

Tel que mentionné précédemment, plusieurs facteurs de risque des MCV sont modifiables.

Entre autres, les lignes directrices canadiennes pour la prise en charge des dyslipidémies

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13

suggèrent l’arrêt tabagique, la consommation modérée d’alcool (de 1 consommation par

mois à 3 par jour) et une durée de sommeil variant de 6 à 8 heures par nuit. De plus, les

lignes directrices encouragent la pratique d’activité physique modérée à intense à raison de

150 minutes par semaine, via des périodes d’au minimum 10 minutes. La Société

canadienne de cardiologie Canadian Cardiovascular Society suggère également des

modifications au niveau des habitudes alimentaires, dans une optique d’atteinte d’un poids

santé, d’amélioration du profil lipidique et de la réduction du risque de MCV (13). À l’heure

actuelle, les principales recommandations nutritionnelles canadiennes et américaines visent

l’élimination des gras trans et la diminution des AGS dans la diète (12, 13). De plus, les

évidences suggèrent le remplacement des AGS par des AGPI dans le but d’améliorer les

bénéfices cardiovasculaires (73, 74). Plusieurs types de patrons alimentaires sont

également recommandés afin de diminuer le risque de MCV. Par exemple, l’alimentation

méditerranéenne basée sur la consommation de fruits, légumes, noix, graines, produits

céréaliers à grains entiers et d’huile d’olive est considérée comme une recommandation de

choix pour la réduction du risque de MCV (12, 13). Ensuite, des études montrent que la

diète Portfolio riche en amandes, fibres solubles, protéines de soya et phytostérols, ainsi la

diète Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) basée sur une consommation

élevée de fruits et légumes et faible en sodium, pourraient également prévenir le risque de

développer une MCV (75, 76). Finalement, notons que l’adhérence à ces patrons ou

recommandations alimentaires est primordiale pour profiter des bénéfices de ces

recommandations. Le choix d’un patron alimentaire devrait tenir compte des barrières

culturelles, écologiques, environnementales et économiques de chaque individu. De plus,

les conditions de santé uniques à chaque personne telles que les allergies, les intolérances

et les troubles gastro-intestinaux devraient être évaluées par les professionnels de la santé

avant d’entreprendre des démarches de modification des habitudes alimentaires à long

terme (13).

2- Rôle de l’alimentation dans la prévention des MCV

2.1 Les glucides alimentaires

Les glucides constituent la première source d’énergie que le corps utilise. Ils se divisent en

trois grandes familles, soit les monosaccharides ou les sucres simples, les disaccharides et

les polysaccharides. Le glucose est le principal monosaccharide que le corps utilise et

fabrique. Il est peu retrouvé à l’état naturel dans les aliments, mais cette molécule entre

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14

dans la composition de tous les autres types de glucides. Afin d’obtenir du glucose, soit la

première et la seule source de glucides que le cerveau peut utiliser pour fonctionner, les

glucides complexes tels que les di- et les polysaccharides doivent subir une série de

transformations dans le tube digestif (28).

C’est dans les années 1950 que les premières études associant la consommation de lipides

aux MCV ont été publiées (77). À partir de cette décennie, les industriels se sont

tranquillement tournés vers des produits faibles en gras, et les grands organismes de santé

publique ont privilégié dans leurs recommandations la consommation de diètes riches en

glucides, afin de viser une diminution de la consommation de lipides.

Or, les plus récentes recommandations américaines suggèrent une limite supérieure de

consommation d’AGS à 10%, contrairement à celles de l’American Heart Association et de

l’American College of Cardiology, qui visent un maximum de 5-6% de l’apport total

énergétique. En effet, dans le contexte d’études épidémiologiques sur l’obésité et la

résistance à l’insuline, il a été démontré que la diminution du risque de MCV était moins

marquée avec la réduction de la consommation d’AGS, comparativement à la diminution de

la consommation de glucides, particulièrement de sucres simples et raffinés (78). De

manière générale, une grande consommation de sucres simples serait reconnue entre

autres pour augmenter les TG plasmatiques de même que le risque de développer un

diabète de type 2, deux marqueurs de risque de MCV (35, 79). En résumé, les dernières

études sur le remplacement des AGS par des sucres simples semblent suggérer une

association neutre voire négative sur le risque CV (78).

2.2- Les lipides alimentaires

2.2.1- Métabolisme

Les lipides alimentaires sont des nutriments qui fournissent au corps de l’énergie pour bien

fonctionner. Parce que la plupart d’entre eux sont hydrophobes et que les enzymes

digestives sont hydrophiles, la digestion de ces molécules de gras demande plus de temps

et d’étapes au corps humain. La figure 3 résume les 4 grandes étapes de la digestion des

lipides dans le corps humain. La majeure partie de la digestion des lipides s’effectue dans

le petit intestin. Une fois les lipides émulsifiés par la bile, ceux-ci deviennent plus disponibles

pour être hydrolysés par les enzymes pancréatiques. La lipase pancréatique s’attaque ainsi

à chaque molécule de triglycéride et de phospholipide afin de les scinder en acides gras.

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15

Par la suite, certaines petites molécules d’acides gras peuvent diffuser à l’intérieur des

cellules intestinales, puis être directement absorbées dans la circulation sanguine.

Cependant, la majorité des acides gras alimentaires ainsi que les triglycérides sont

incorporés aux micelles, qui après leur passage dans les entérocytes deviennent

disponibles pour le transport, par l’entremise des lipoprotéines formées dans le foie (28).

Figure 3: Métabolisme des lipides alimentaires Figure adaptée de Michalski et al. (31, 80).

2.2.2- Acides gras mono-insaturés

Les AGMI sont caractérisés chimiquement par la présence d’une seule double liaison entre

deux carbones de la chaîne d’acide gras. L’AGMI le plus abondant dans l’alimentation est

l’acide oléique, qui présente une double liaison entre les atomes carbones 9 et 10, d’où son

appellation plus commune d’oméga-9. On retrouve des oméga-9 principalement dans les

aliments végétaux tels que l’avocat, l’olive et leurs huiles, les huiles de canola et d’arachide,

ainsi que certaines noix et graines telles que l’amande, la pacane, l’arachide, l’acajou et le

macadamia (28). La présence d’une ou plusieurs insaturations ou doubles liaisons sur une

molécule d’acide gras rend celle-ci plus sensible à l’oxydation. Depuis quelques années,

plusieurs chercheurs s’intéressent aux effets des AGMI sur la prévention des MCV. Bien

que la consommation modérée d’AGMI fasse partie des recommandations canadiennes

pour le traitement des dyslipidémies et la prévention des MCV, certaines controverses

perdurent, limitant ainsi l’application de recommandations par d’autres organismes de santé

(13). Traditionnellement, les principaux marqueurs du risque cardiovasculaire étudiés et pris

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16

en compte dans les recommandations se limitaient aux concentrations de lipides

plasmatiques. De ce fait, plusieurs études randomisées et contrôlées ont démontré une

amélioration du profil lipidique plasmatique des participants en santé, après la

consommation d’AGMI, en comparaison avec des AGS ou des glucides (81, 82). Toutefois,

l’effet des AGMI sur les marqueurs de risque plus émergents tels que les concentrations

postprandiales de lipides plasmatiques et les caractéristiques fonctionnelles des

lipoprotéines plasmatiques n’a pas été suffisamment étudié, ce qui limite l’émission de

lignes directrices précises quant à la quantité d’oméga-9 recommandée dans la diète

occidentale (81).

La diète méditerranéenne a pour principale source de lipides l’huile d’olive, riche en oméga-

9 (83). Les études cliniques randomisées et contrôlées qui ciblent la consommation d’huile

d’olive, jumelée ou non à une diète méditerranéenne sont nombreuses. Depuis quelques

années, plusieurs études épidémiologiques et cliniques ont démontré que l’huile d’olive

aurait des bienfaits importants au niveau de la prévention de la mortalité, des MCV, du

diabète, du syndrome métabolique, de l’obésité et du cancer (84-86). En 2015, une revue

de littérature a mené à la conclusion que la consommation régulière d’huile d’olive était

associée à une augmentation de la longévité, notamment grâce à son rôle cardioprotecteur

(84). Cet effet serait principalement attribuable à l’acide oléique et aux composés

phénoliques, tous deux contenus en grandes proportions dans l’huile d’olive (87). Bien que

les mécanismes d’action spécifiques soient encore nébuleux, il a été démontré dans

plusieurs études que la consommation d’huile d’olive, seule ou dans un contexte

d’alimentation méditerranéenne, améliorait les facteurs de risque de MCV, tels que les

concentrations de lipides plasmatiques à jeun et de marqueurs inflammatoires, la fonction

endothéliale, la tension artérielle et le stress oxydatif (85, 88, 89). Parmi les études cliniques

marquantes qui ont mesuré les effets de l’huile d’olive sur les marqueurs de risque

cardiovasculaire, notons l’étude PREDIMED (PREvención con DIeta MEDiterránea) (90).

En 2006, des chercheurs ont sélectionné une sous-cohorte de 772 hommes et femmes de

l’étude PREDIMED afin d’étudier principalement les différences dans les marqueurs de

risque cardiovasculaire entre les 2 groupes qui devaient consommer une diète

méditerranéenne enrichie en huile d’olive extra-vierge ou en noix, et le groupe témoin (88).

Ils en sont venus à la conclusion que la diète méditerranéenne était responsable d’effets

bénéfiques sur la santé du cœur, en comparaison avec la diète contrôle faible en lipides. En

effet, le ratio cholestérol total/C-HDL était significativement diminué après la diète

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17

méditerranéenne riche en huile d’olive ou en noix versus la diète contrôle, et la concentration

plasmatique du C-HDL était augmentée. Il est toutefois important de se rappeler que les

principes de la diète méditerranéenne ne sont pas uniquement basés sur une

consommation riche en huile d’olive, mais encouragent également la consommation de vin

rouge en modération, la diminution des aliments transformés, ainsi qu’un mode de vie actif.

Il est donc impossible d’attribuer les effets positifs de cette diète qui ont été démontrés dans

l’étude PREDIMED, seulement sur la consommation d’huile d’olive riche en AGMI.

En résumé, l’effet des AGMI sur la prévention des MCV nécessite d’être mieux investigué

via des études cliniques randomisées contrôlées, bien qu’il semble que le remplacement

des AGS par des AGMI comme l’huile d’olive, améliore le profil lipidique.

2.2.3 Acides gras polyinsaturés

Les AGPI quant à eux possèdent deux ou plusieurs doubles liaisons entre deux carbones

de leur chaîne d’acides gras. Les deux principaux AGPI retrouvés dans l’alimentation qui

ont fait l’objet de plusieurs études, entre autres sur la santé cardiovasculaire, sont les

oméga-6 et les oméga-3. Il existe trois principales catégories d’oméga-3, soit l’acide

eicosapentaénoïque (EPA) et l’acide docosahexaénoïque (DHA), tous deux issus de

sources marines, et l’acide linolénique, provenant de sources végétales (28). Certains

acides gras oméga-3 et oméga-6 sont dits essentiels, car l’organisme ne peut les produire

par lui-même, et leurs fonctions sont vitales pour l’être humain. Par exemple, l’acide

linoléique oméga-6 et l’acide linolénique oméga-3 agissent en tant que précurseurs pour la

formation de plus longues chaînes d’acides gras insaturés, indispensables pour la formation

de membranes cellulaires. Les oméga-3 et les oméga-6 sont également impliqués à

plusieurs niveaux dans le développement neuronal (30).

Les oméga-6 sont retrouvés principalement dans les huiles végétales de maïs, de tournesol,

de carthame et de soya, ainsi que dans certaines noix et graines comme la graine de

tournesol, la noix de pin et la noix de Grenoble. L’EPA et le DHA quant à eux sont présents

en grandes quantités dans les poissons gras tels que le saumon, la truite, le hareng, la

sardine et le maquereau, alors que la noix de Grenoble, les graines de Chia et de lin ainsi

que l’huile de lin sont de bonnes sources d’acide linolénique (28). Actuellement, les lignes

directrices pour la prévention des MCV recommandent principalement de substituer les AGS

de la diète par des AGPI (12, 13).

Page 27: Comparaison des impacts des acides gras saturés de ...€¦ · Comparaison des impacts des acides gras saturés de différents produits d’origine laitière sur les marqueurs de

18

C’est dans les années 1930 que les premiers chercheurs ont établi que les acides gras

oméga-6 avaient une grande importance dans la diète. Originalement reconnus pour

diminuer les niveaux de C-LDL lorsqu’il sont consommés en remplacement des AGS, les

acides gras oméga-6 se sont rapidement introduits dans le régime occidental, entre autres

via l’importante commercialisation de margarines riches en oméga-6 (91). Cependant, au fil

des années, des conclusions de nouvelles études ont noté une plus grande susceptibilité

de la LDL à s’oxyder lorsque son contenu en acide linoléique s’élevait, augmentant ainsi le

risque de MCV par athérosclérose (91). De plus, la poursuite des recherches en lien avec

la consommation d’AGPI oméga-6 sur la santé cardiovasculaire a permis de mieux identifier

le processus inflammatoire par la voie des eicosanoïdes. Ces acides gras, dont l’acide

arachidonique fait partie, sont des dérivés du métabolisme de l’acide linoléique. Toutefois,

il a été démontré dans les dernières années que l’acide arachidonique était impliqué dans

plusieurs réponses physiologiques telles que l’inflammation et la thrombose. Suite à ces

découvertes, l’effet des oméga-6 à eux seuls sur la diminution du risque cardiovasculaire

fut remis en question (91).

Dans les années 1970, des populations du Groenland, du nord du Canada et de l’Alaska

ont attiré l’attention des chercheurs, notamment grâce à leur faible taux de mortalité

cardiovasculaire. En effet, ces populations consommaient dans leur diète, de grandes

quantités de lipides sous forme d’AGPI oméga-3 EPA et DHA (92). Plus tard, certaines

méta-analyses d’études prospectives ont confirmé que le risque relatif de mortalité par

cause cardiovasculaire était diminué avec la consommation de suppléments d’acides gras

oméga-3 issus de sources marines, chez des patients atteints ou non de maladie

coronarienne (93-95). Toutefois, les résultats d’une méta-analyse datant de 2012 ont

démontré qu’une supplémentation en AGPI oméga-3 ne pouvait pas être associée à un

risque réduit de mortalité toutes causes confondues, par cause cardiovasculaire, d’infarctus

du myocarde ou d’AVC (96). La plupart des études épidémiologiques démontrent également

des effets contradictoires de la consommation d’oméga-3 sur la diminution du risque de

MCV, incluant maladies coronariennes, infarctus du myocarde et AVC (97).

Des études randomisées contrôlées suggèrent que la consommation d’oméga-3 de sources

marines soit associée à des impacts cardiovasculaires plus significatifs que l’acide

linolénique (98-100). Les mécanismes par lesquels les oméga-3 peuvent réduire le risque

de mortalité par cause cardiovasculaire sont nombreux. Parmi ceux-ci, notons la diminution

des concentrations sanguines de TG et l’inhibition de la synthèse endogène de ceux-ci, la

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19

réduction des niveaux d’eicosanoïdes et d’autres marqueurs impliqués dans les différentes

voies de l’inflammation, et l’inhibition de l’agrégation plaquettaire impliquée dans le

développement de l’athérosclérose, via l’accumulation de plaquettes sanguines (101-103).

Finalement, les études ayant documenté la consommation d’AGPI en lien avec le risque

cardiovasculaire devraient autant considérer le ratio d’oméga-3/oméga-6 dans la diète que

les différentes sources d’oméga-3, soit végétales et marines, puisque leurs rôles semblent

être différents sur les facteurs de risque cardiométabolique (97).

2.2.4- Acides gras saturés

Les AGS sont composés d’atomes de carbones et d’hydrogènes tout comme les autres

acides gras, mais la principale différence est que ces groupes hydrocarbonés sont reliés

entre eux par des liaisons simples, les rendant ainsi plus stables à la chaleur. Les principales

sources alimentaires d’AGS sont les produits d’origine animale tels que les produits laitiers

(lait entier, crème, beurre, fromage, crème glacée), les viandes de bœuf et de porc ainsi

que plusieurs produits transformés. Quelques aliments de source végétale offrent

également une quantité appréciable d’AGS, comme l’huile de coco, l’huile de palme et les

produits transformés faits à partir de ces huiles végétales (28). Il a été démontré il y a près

d’un demi-siècle, que la consommation d’AGS augmentait le risque de développer une

MCV. Dans les années 50, l’équipe du chercheur Ancel Keys a conçu l’étude des sept pays

(77) dans le but de répondre à des questions sociétales mettant en lien les différents modes

de vie et patrons alimentaires de plusieurs pays et le risque cardiovasculaire. Les

chercheurs ont émis l’hypothèse que les différences populationnelles dans la fréquence de

maladies coronariennes sont en relation avec le mode de vie, spécifiquement de la

composition de la diète incluant la consommation d’acides gras, et les caractéristiques

physiques telles que les niveaux de cholestérol sanguin. Cette étude prospective a permis

de démontrer que sur quinze années, les populations vivant dans les régions

méditerranéennes et caractérisées par une consommation d’AGS inférieure à 7% de

l’apport énergétique total, montraient les plus faibles taux de maladies coronariennes de

l’ensemble des sept pays étudiés (104). Bien que cette étude ait été critiquée par d’autres

scientifiques, Ancel Keys fait partie des pionniers à avoir établi le lien entre l’alimentation et

la santé cardiovasculaire. De plus, l’étude des sept pays constitue une introduction à de

nombreuses études réalisées par plusieurs autres chercheurs au cours des années

suivantes, sur le sujet des AGS. Le lien entre la consommation d’AGS et les MCV est

Page 29: Comparaison des impacts des acides gras saturés de ...€¦ · Comparaison des impacts des acides gras saturés de différents produits d’origine laitière sur les marqueurs de

20

toutefois devenu controversé dans la littérature au cours des décennies qui ont suivi la

publication de l’étude des sept pays.

Il est bien connu que la consommation d’AGS a une influence sur différents marqueurs de

risque cardiovasculaire. À ce sujet, une méta-analyse d’études cliniques randomisées

contrôlées a démontré qu’une substitution de 5% des calories totales sous forme de

glucides par 5% des calories provenant d’AGS pouvait augmenter les concentrations

plasmatiques de C-LDL de 5% (11). De plus, le remplacement des glucides par des AGS

mène à une augmentation dans les taux de C-HDL, laissant ainsi le ratio cholestérol total/C-

HDL neutre. Bien que les AGS augmentent les concentrations de C-LDL (11, 105), il semble

injuste d’affirmer que la consommation d’AGS soit directement liée à une augmentation du

risque cardiovasculaire, en se basant uniquement sur des études prospectives. En effet, un

groupe de chercheurs a effectué une méta-analyse de 21 études prospectives incluant près

de 350 000 sujets, dans le but de vérifier les associations entre la consommation d’AGS et

le risque de maladies coronariennes, d’AVC et de MCV. Les analyses ont permis de

démontrer qu’il n’y avait à l’heure actuelle, pas d’évidence suffisante pour conclure que la

consommation d’AGS était associée à un risque augmenté de maladie coronarienne ou de

MCV, incluant les AVC (106). Cette méta-analyse de Siri-Tarino et collaborateurs a toutefois

été critiquée, jugeant que les interprétations des résultats sont exagérées et que des

lacunes méthodologiques auraient possiblement été incluses dans l’étude (107). Selon

Scarborough et collaborateurs (107), l’ajustement statistique pour les concentrations

sériques de cholestérol total, effectué dans près de la moitié des études incluses dans la

méta-analyse de Siri-Tarino et collaborateurs, masque l’effet de la consommation d’AGS sur

les marqueurs de santé étudiés. Toujours selon ce groupe de chercheurs européens, ce

biais aurait inévitablement dû être discuté et mentionné comme une faiblesse potentielle de

l’étude.

Plus récemment, les résultats d’une méta-analyse d’études randomisées contrôlées publiée

dans The Cochrane Library, ont suggéré que la réduction d’AGS dans la diète pouvait

diminuer le risque d’événements cardiovasculaires de 17% (15). Toutefois, cette même

étude considérant plus de 50 000 hommes et femmes ne permet pas d’identifier la

consommation d’AGS comme partie intégrante du risque de mortalité toutes causes

confondues, et par cause cardiovasculaire. Puisque les lignes directrices qui visent la santé

cardiovasculaire suggèrent des modifications dans la consommation du type d’acides gras,

une revue systématique et méta-analyse incluant 45 études prospectives et 27 études

Page 30: Comparaison des impacts des acides gras saturés de ...€¦ · Comparaison des impacts des acides gras saturés de différents produits d’origine laitière sur les marqueurs de

21

randomisées contrôlées a été menée par Chowdury et ses collègues (108). Le but était de

clarifier les évidences de l’association entre les acides gras et les maladies coronariennes.

Sur un regroupement de plus de 275 000 participants de toutes les études incluses dans la

méta-analyse, le risque de développer une maladie coronarienne fut augmenté non

significativement de 3% dans le troisième tiers de consommation d’AGS en comparaison

avec le premier tiers.

Peu d’études ont évalué l’association entre la consommation d’AGS et les marqueurs de

risque non-lipidiques. Néanmoins, Rasmussen et collaborateurs (109) ont démontré par le

biais d’une étude randomisée contrôlée que la consommation d’AGS n’avait pas d’impact

sur la tension artérielle. Récemment, une revue de littérature traitant de la relation entre les

AGS et l’inflammation a été publiée, dans le but de fournir un résumé des données et des

observations en lien avec la consommation d’AGS et les mécanismes responsables de

l’inflammation chronique de faible intensité. La conclusion des auteurs indique que c’est

l’interaction entre plusieurs habitudes de vie qui détermine si la consommation d’AGS

contribue au développement de l’inflammation de faible intensité (110). Autrement dit, ces

scientifiques suggèrent que ce soit un ensemble de déterminants qui dictent le risque de

MCV, et non un facteur à lui seul. Ils recommandent également que les lignes directrices

pour la prévention des MCV reconsidèrent les recommandations en lien avec la réduction

d’AGS dans la diète et priorisent une approche moins réductionniste, qui engloberait ainsi

les habitudes de vie et non seulement les habitudes alimentaires (110).

En résumé, l’élévation du C-LDL engendrée par la consommation d’AGS semble

actuellement être le seul facteur considéré comme probant dans les recommandations

visant à diminuer la consommation d’AGS et/ou à les remplacer par d’autres types de lipides

reconnus comme étant plus bénéfiques pour la santé cardiovasculaire. C’est d’ailleurs dans

ce contexte que les recommandations pour la prévention des MCV suggèrent actuellement

le remplacement des AGS dans la diète par des AGPI et des AGMI.

3- Impact de la source d’acide gras saturé et la matrice alimentaire sur la santé cardiométabolique

Tel que mentionné précédemment, les recommandations générales en lien avec la

diminution des AGS dans la diète pour la prévention de MCV sont remises en doute. Dans

les dernières décennies, des auteurs d’études épidémiologiques ont étudié l’impact de la

source d’AGS sur la santé cardiovasculaire et ils ont découvert que ce ne sont pas tous les

Page 31: Comparaison des impacts des acides gras saturés de ...€¦ · Comparaison des impacts des acides gras saturés de différents produits d’origine laitière sur les marqueurs de

22

types d’AGS qui ont la même association avec le risque de MCV. Par exemple, Hu et

collaborateurs (111) ont mené une étude prospective sur 14 ans, ayant pour objectif

d’examiner les associations entre les apports de différents types d’acides gras en fonction

de leur source, et le risque de maladie coronarienne. Plus de 80 000 femmes de la grande

étude de cohorte Nurses’ Health Study ont été incluses dans les analyses. Les auteurs ont

ainsi pu démontrer que les apports en AGS à courtes et moyennes chaînes n’étaient pas

significativement associés au risque de maladie coronarienne alors que les apports en AGS

à chaînes longues étaient associés avec une augmentation du risque. Dans le même ordre

d’idées, des auteurs d’une étude prospective ont voulu comprendre comment les différentes

sources d’AGS pouvaient influencer les relations avec les événements cardiovasculaires.

Après un suivi sur 10 ans, un modèle statistique de régression logistique basé sur les

données de plus de 5 000 hommes et femmes, a indiqué que chaque augmentation de 5%

de l’énergie sous forme d’AGS laitiers était associée à une diminution du risque de MCV de

38%. À l’inverse, chaque augmentation de 5% de l’énergie sous forme d’AGS de la viande

était associée à une augmentation de 48% du risque de développer une MCV (17).

Finalement, O’Sullivan et collaborateurs (112) ont méta-analysé 26 études prospectives

publiées entre 1952 et 2012, en ayant pour objectif de déterminer la relation entre plusieurs

groupes alimentaires riches en AGS et la mortalité chez plus de 1,8 million d’adultes en

santé. Les consommations élevées de viande, de lait, de fromage ou de tout autre produit

laitier n’ont pas pu être associées à la mortalité cardiovasculaire. Au contraire, la

consommation de viandes transformées telles que les saucisses, le jambon, les viandes

froides, les viandes séchées et les sauces à la viande prêt-à-manger, ont significativement

été associées à une augmentation du risque de mortalité cardiovasculaire de 17%.

Les effets de la source d’AGS sur les marqueurs de risque cardiovasculaire ont également

été étudiés par l’entremise d’études cliniques randomisées. Par exemple, une équipe de

chercheurs du Danemark a démontré dans une étude où la diète était entièrement contrôlée,

que la consommation d’une diète riche en AGS provenant de fromage (environ 125 g/2500

kcal) menait à une augmentation de 5% de C-HDL en comparaison avec une diète faible en

lipides et riche en glucides. Dans le même sens, une diète riche en AGS provenant de la

viande menait également à une augmentation de 8% de C-HDL comparativement à la diète

riche en glucides. Toutefois, aucun effet de la source d’AGS n’a été perçu entre le fromage

et la viande, pour la même quantité d’AGS (113). En raison de la discordance entre les

résultats d’études épidémiologiques et du manque d’études cliniques sur le sujet, le rôle de

Page 32: Comparaison des impacts des acides gras saturés de ...€¦ · Comparaison des impacts des acides gras saturés de différents produits d’origine laitière sur les marqueurs de

23

la source d’AGS sur le risque de MCV doit être investigué davantage, notamment par le

biais d’études cliniques randomisées contrôlées.

D’autres chercheurs se sont davantage intéressés à l’impact de la matrice alimentaire de

certains aliments riches en AGS sur les MCV. Puisque les produits laitiers représentent une

source majeure d’AGS dans la diète occidentale, différentes études, bien que peu

nombreuses, ont mesuré l’effet de différentes sources de produits laitiers, spécifiquement

le fromage et le beurre, sur différents marqueurs de risque cardiovasculaire (19). Le beurre

et le fromage contiennent principalement des acides gras à chaîne longue (l’acide

palmitique 16:0 et l’acide stéarique 18:0). Le beurre sans sel contient approximativement

80% de lipides (114) alors que le gras du fromage quant à lui, est encapsulé dans une

matrice comprenant à la fois des protéines sous forme de caséine et du calcium (115). Le

fromage est également une bonne source de vitamines A, B2 et B12 et de phosphore,

contrairement au beurre qui est constitué de gras, d’eau et de quelques traces de solides

du lait (116). Il a été proposé que le fromage par rapport au beurre pouvait diminuer le

cholestérol sanguin grâce à son contenu en calcium, qui aurait la capacité de se lier aux

acides gras dans l’intestin pour former des composés insolubles, et ainsi limiter l’absorption

intestinale de lipides et en augmenter l’excrétion fécale (117). De plus, certains fromages

sont fabriqués à partir d’un procédé appelé fermentation. Il a été démontré que la

consommation de produits laitiers fermentés augmentait le contenu en bactéries dans

l’intestin. Par la suite, les bactéries fermentent les glucides non digestibles, ce qui

augmenterait la production d’acides gras à chaînes courtes, qui pourrait mener à une

diminution des concentrations de cholestérol sanguin, entre autres par un mécanisme

d’inhibition de la synthèse hépatique de cholestérol (118). En se basant sur ces hypothèses,

5 groupes de chercheurs ont étudié l’effet du fromage en comparaison avec le beurre, afin

de mieux déterminer l’impact de la matrice alimentaire laitière sur certains facteurs de risque

cardiométabolique. Le tableau 3 résume les principales caractéristiques de ces 5 études

cliniques. En 2004, Tholstrup et collaborateurs (119) ont mené une étude en chassé-croisé,

où l’objectif était de comparer les effets de diètes isoénergétiques riches en lait, fromage et

beurre, sur les niveaux à jeun et postprandiaux de lipides sanguins, lipoprotéines, glucose

et sur la réponse insulinémique. Les analyses sanguines en post traitement ont démontré

que les concentrations sanguines de C-LDL étaient significativement plus élevées après la

diète beurre qu’après la diète fromage. De plus, le cholestérol total tendait vers une plus

haute augmentation après la diète riche en beurre, en comparaison à la diète fromage

Page 33: Comparaison des impacts des acides gras saturés de ...€¦ · Comparaison des impacts des acides gras saturés de différents produits d’origine laitière sur les marqueurs de

24

(p=0.054). Dans la même année, un autre groupe de chercheurs a publié un article

résumant les résultats de leur étude sur une population d’hommes et femmes en santé. Ils

ont démontré que la consommation de près de 200 g de fromage quotidiennement durant 3

semaines diminuait le cholestérol total de 0,23 mmol/L en comparaison avec la

consommation de beurre et ce, pour la même quantité d’AGS (120). Dans un contexte

d’alimentation riche en lipides et en AGS, soit en moyenne 36,8% et 17,0% de l’énergie

totale respectivement, Nestel et collaborateurs (121) ont évalué si le gras laitier du fromage

augmentait le C-LDL autant que celui du beurre. Ils ont fourni à des sujets souffrant

d’hypercholestérolémie modérée, définie par un cholestérol total moyen de 5,6 mmol/L, 40

g de lipides sous forme de beurre ou de fromage, pour une durée de 4 semaines par

intervention. Deux semaines avant et entre les interventions, les participants devaient se

soumettre à une diète faible en lipides et riche en glucides, en fonction des

recommandations enseignées. Durant les phases d’intervention, les participants devaient

compléter leur diète par eux-mêmes, avec des aliments au choix à travers une liste

proposée pour différents groupes alimentaires. Cette intervention a permis de démontrer

qu’en comparaison avec la diète faible en lipides, 40 g de lipides provenant du fromage

menait à une moins grande augmentation de C-LDL en comparaison avec une

consommation de 40 g de lipides sous forme de beurre. De plus, le beurre tendait à être

plus hypercholestérolémiant par rapport au fromage, bien que cet effet n’ait pas été

significatif. Toujours dans un contexte d’étude clinique randomisée en chassé-croisé, des

chercheurs ont comparé l’effet d’un apport élevé en lipides provenant du fromage ou du

beurre sur la tension artérielle, les concentrations plasmatiques de lipides, la protéine C

réactive, l’insuline et le glucose sanguin (122). Les 49 hommes et femmes en santé devaient

s’abstenir de consommer d’autres produits laitiers que ceux fournis durant l’étude et ce,

durant les deux phases de 6 semaines d’intervention. Au niveau des lipides plasmatiques,

la consommation quotidienne d’environ 135 g de fromage a diminué le cholestérol total de

5,7% et le C-LDL de 6,9% en comparaison avec une consommation d’environ 45 g de beurre

par jour. Les concentrations sanguines de C-HDL ont également été diminuées après la

consommation de fromage comparativement au beurre (p<0.005). Les auteurs ont été

surpris de noter que la glycémie à jeun était plus élevée après une diète riche en fromage

comparativement à une diète riche en beurre, sans y trouver d’explication. Finalement,

aucun effet de la matrice laitière n’a été remarqué pour le CRP, la tension artérielle et

l’insuline (122). L’étude la plus récente ayant investigué l’impact de la matrice laitière sur les

facteurs de risque cardiovasculaires date de 2014. L’objectif principal de l’étude de

Page 34: Comparaison des impacts des acides gras saturés de ...€¦ · Comparaison des impacts des acides gras saturés de différents produits d’origine laitière sur les marqueurs de

25

Soerensen et collaborateurs (123) était de vérifier si deux diètes avec des quantités

similaires de calcium agissaient de la même manière sur l’augmentation des lipides

sanguins induite par la consommation d’AGS. Pour ce faire, les auteurs ont randomisé 15

hommes en santé à une séquence de trois diètes contrôlées, soit deux diètes riches en

calcium provenant de lait partiellement écrémé ou de fromage et une diète faible en calcium,

contenant principalement du beurre et aucun autre produit laitier. Les trois diètes

contenaient approximativement 31,5% de l’énergie sous forme de lipides. En comparaison

avec la diète riche en beurre, la consommation de fromage a atténué le cholestérol total de

0,48 mmol/L et le C-LDL de 0,38 mmol/L. De plus, aucune différence n’a été remarquée

pour le C-HDL, les TG, la glycémie et la tension artérielle (123).

Ces cinq études dernières études ont été incluses dans une méta-analyse, qui en 2015 a

démontré comme effet global que pour une même quantité d’AGS, la consommation de

fromage diminuait le C-LDL de 6,5% et le C-HDL de 3,9%, sans effet sur les TG, en

comparaison avec la consommation de beurre (18). Toutefois, les résultats de cette méta-

analyse se limitent à 5 études randomisées contrôlées dont le nombre de sujets est limité.

À notre connaissance, aucune étude d’intervention clinique n’a à ce jour examiné les effets

des acides gras de différentes sources en comparaison avec d’autres types de lipides, dans

le contexte d’une alimentation occidentale. De plus, l’impact de la source d’AGS sur les

marqueurs de risque non-lipidiques n’a été que peu évalué dans le contexte d’études

randomisées contrôlées. C’est pourquoi davantage d’études sont requises afin de mieux

élucider comment l’impact de la matrice alimentaire laitière influence la relation entre la

consommation d’AGS et le risque cardiovasculaire.

Page 35: Comparaison des impacts des acides gras saturés de ...€¦ · Comparaison des impacts des acides gras saturés de différents produits d’origine laitière sur les marqueurs de

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Tableau 3: Résumé des études ayant comparé une consommation d’AGS du fromage à une consommation d’AGS du beurre 1

Auteur, année

(référence) Population Design Intervention Contrôle Durée Résultats/

Effets de la matrice

Tholstrup et coll.,

2004 (119) 14 ♂ en santé

Chassé-croisé, diètes

contrôlées

214 g de fromage/2500

kcal

67 g de beurre/2500

kcal

3 semaines

↓ C-LDL de 0,21 mmol/L post-fromage vs post-beurre ; pas

d'effet sur C total, C-HDL, TG, apo B et glycémie

Biong et coll.,

2004 (120) 22 ♂ et ♀ en santé

Chassé-croisé, diètes

contrôlées

196 g de fromage/2500

kcal

68 g de beurre/2500

kcal

3 semaines

↓ C total de 0,27 mmol/L post fromage vs post beurre ; pas

d'effet sur C-LDL, C-HDL, TG et apo B

Nestel et coll.,

2005 (121)

19 ♂ et ♀ avec hypercholestérolémie

modérée Chassé-croisé

120 g de fromage (40 g

de lipides)

40 g de lipides (qté

non spécifiée)

4 semaines

Pas d'effet sur total C, C-LDL, C-HDL et TG

Hjerpsted et coll.,

2011 (122) 49 ♂ et ♀ en santé Chassé-croisé

~ 134 g de fromage/2500

kcal

~ 44 g de beurre/2500

kcal

6 semaines

↓ C total de 5,7%, ↓ C-LDL de 6,9% et ↓ C-HDL post fromage

vs post-beurre ; ↑ glycémie post-fromage vs post-beurre ; pas d'effet sur CRP, insulinémie,

tension artérielle

Soerensen et coll.,

2014 (123) 15 ♂ en santé

Chassé-croisé, diètes

contrôlées

125 g de fromage/2500

kcal

Beurre (qté non

spécifiée)

2 semaines

↑ moins prononcée du C total et du C-LDL post-fromage vs post-beurre ; pas d'effet sur C-HDL et

TG 1 Tableau adapté de la méta-analyse de De Goede et coll. (18) Certaines études incluent la consommation d’AGS du lait. Cependant, la présentation des interventions et résultats dans ce tableau est limitée à la consommation de fromage et de beurre.

Page 36: Comparaison des impacts des acides gras saturés de ...€¦ · Comparaison des impacts des acides gras saturés de différents produits d’origine laitière sur les marqueurs de

27

4- Objectifs et hypothèse

Suite à la description de la problématique, nous pouvons émettre les constats suivants :

- Plusieurs marqueurs de risque cardiométabolique doivent être considérés pour

évaluer le risque de développer une MCV.

- Les recommandations actuelles pour la prévention des MCV visent la diminution de

la consommation d’AGS dans la diète, en remplaçant plutôt ceux-ci par des acides

gras insaturés.

- Les effets de la consommation d’AGS sur la santé cardiovasculaire sont de plus en

plus controversés dans la littérature scientifique, notamment lorsque l’on considère

l’effet de la source d’AGS.

- Peu d’études d’intervention clinique ont évalué le rôle de la matrice laitière dans la

réponse des marqueurs lipidiques à une diète riche en AGS. De plus, les preuves

en lien avec le rôle de la matrice laitière sur les marqueurs de risque

cardiométabolique non-lipidiques demeurent actuellement insuffisantes.

- À notre connaissance, aucune étude clinique randomisée contrôlée n’a encore

comparé la consommation de différentes sources d’AGS à d’autres types de lipides,

dans le cadre d’une alimentation contrôlée.

Spécifiquement à mon implication dans le cadre de mon projet de maîtrise et en se basant

sur les faits ci-haut présentés, nous avons établi les deux objectifs suivants:

- Vérifier l’impact des AGS de différentes sources d’origine laitière, soit le fromage et

le beurre, sur les lipides plasmatiques (cholestérol total, C-HDL, C-LDL, ratio C

total/C-HDL, apoB, TG) et certains marqueurs de risque cardiométabolique non-

lipidiques (tension artérielle, hs-CRP, adiponectine, glycémie, insuline).

- Comparer l’impact de ces mêmes sources d’AGS de provenance laitière à d’autres

sources de lipides, soit les AGMI et les AGPI, sur le risque cardiométabolique.

En se basant sur la littérature précédente, nous avons émis l’hypothèse que la matrice

laitière du fromage atténue les effets cardiométaboliques associés à la consommation

d’AGS.

Page 37: Comparaison des impacts des acides gras saturés de ...€¦ · Comparaison des impacts des acides gras saturés de différents produits d’origine laitière sur les marqueurs de

28

Chapitre 2- Comparaison de l’impact des acides gras saturés du fromage et du beurre sur les facteurs de risque cardiométabolique: une étude clinique randomisée contrôlée

Comparison of the impact of saturated fatty acids from cheese and butter on

cardiometabolic risk factors: a randomized controlled trial

Cet article a été publié en mars 2017 dans le journal American Journal of Clinical Nutrition.

J’ai participé à la phase d’intervention du projet, réalisé les analyses statistiques primaires

et rédigé le premier brouillon du manuscrit. De plus, les résultats de cet article ont été

présentés sous forme d’affiche scientifique au congrès international Experimental Biology

qui s’est déroulé en avril 2016 à San Diego en Californie, au congrès de la Société

Canadienne de Nutrition (CNS), qui s’est tenu au mois de mai 2016 à Gatineau et au 2ème

Symposium de la Chaire J.A. de Sève de recherche en nutrition qui a également eu lieu au

mois de mai 2016 à Montréal. Finalement, les résultats de cette étude ont été présentés

sous forme de présentation orale le 28 avril 2016 au 1er Symposium étudiant de l’Institut sur

la nutrition et les aliments fonctionnels (INAF) de l’Université Laval à Québec.

Page 38: Comparaison des impacts des acides gras saturés de ...€¦ · Comparaison des impacts des acides gras saturés de différents produits d’origine laitière sur les marqueurs de

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Résumé

Objectif: L’objectif de cette étude était de comparer l’impact de la consommation en

quantités égales d’AGS du fromage et du beurre sur un large spectre de facteurs de risque

cardiométabolique.

Méthodes: Cette étude multicentrique randomisée contrôlée inclut 92 hommes et femmes

souffrant d’obésité abdominale et ayant des niveaux relativement bas de C-HDL. Les sujets

ont été randomisés à une séquence de 5 diètes isocaloriques et prédéterminées de 4

semaines chacune, espacées d’une période de repos de 4 semaines entre les diètes: deux

diètes riches en AGS (AGS: 12,4-12,6% de l’énergie totale) du FROMAGE ou du BEURRE;

une diète riche en AGMI (AGS: 5,8%, AGMI: 19,6%); une diète riche en AGPI (AGS: 5,8%,

AGPI: 11,5%); et une diète faible en lipides, riche en glucides (GLUCIDE) (lipides: 25%,

AGS: 5,8%).

Résultats: Les concentrations plasmatiques de C-HDL étaient similaires après FROMAGE

et BEURRE, mais étaient significativement augmentées en comparaison avec GLUCIDE

(+3.8% et +4.7%, P<0.05 pour les deux). Les niveaux de C-LDL étaient plus bas après

FROMAGE qu’après BEURRE (-3.3%, P<0.05), mais étaient plus élevés en comparaison

avec GLUCIDE (+2,6%), AGMI (+5.3%) et AGPI (+12.3%, P<0.05 pour tous). Les

concentrations de C-LDL après BEURRE étaient significativement augmentées en

comparaison avec les diètes GLUCIDE, AGMI et AGPI (+6,1% à +16,2%, P<0.05). Les

concentrations de départ de C-LDL ont modifié la réponse du C-LDL au traitement (P pour

interaction=0.02); celui-ci étant significativement plus augmenté avec BEURRE qu’avec

FROMAGE seulement chez les individus avec des niveaux élevés de C-LDL. Les AGS du

FROMAGE et du BEURRE lorsque substitués pour GLUCIDE, AGMI et AGPI, n’ont eu

aucun effet significatif sur les marqueurs de l’inflammation, la tension artérielle et

l’homéostasie du glucose et de l’insuline.

Conclusions: La consommation d’AGS du fromage et du beurre mène à des effets

similaires sur le C-HDL, mais modifie différemment les concentrations de C-LDL en

comparaison avec GLUCIDE, AGMI et AGPI, particulièrement chez les individus avec des

niveaux de départ élevés de C-LDL. D’autre part, les AGS du fromage et du beurre n’ont

aucun effet significatif sur plusieurs autres facteurs de risque cardiométabolique non-

lipidiques.

Page 39: Comparaison des impacts des acides gras saturés de ...€¦ · Comparaison des impacts des acides gras saturés de différents produits d’origine laitière sur les marqueurs de

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Comparison of the Impact of Saturated Fatty Acids from Cheese and Butter on

Cardiometabolic Risk Factors: A Randomized Controlled Trial

Didier Brassard*, Maude Tessier-Grenier*, Janie Allaire, Ethendhar Rajendiran, Yongbo

She, Vanu Ramprasath, Iris Gigleux, Denis Talbot, Emile Levy, Angelo Tremblay, Peter JH

Jones, Patrick Couture, Benoît Lamarche

Affiliations:

Institute of Nutrition and Functional Foods (INAF), Pavillon des Services, Laval University,

Quebec, Canada (DB, MTG, JA, IG, EL, AT, PC, BL)

School of Nutrition, Laval University (DB, MTG, JA, IG, BL)

Department of Social and Preventive Medicine, Laval University, Quebec, Canada (DT)

CHU Sainte-Justine Research Center, Montréal, Canada (EL)

Department of Kinesiology, Faculty of Medicine, Laval University, Quebec, Canada (AT)

Richardson Centre for Functional Foods and Nutraceuticals (RCFFN), University of

Manitoba, Winnipeg, Canada (ER, YS, VR, PJ)

CHU de Quebec Research Center, Laval University, Quebec, Canada (PC)

Authors’ last name: Brassard, Tessier-Grenier, Allaire, Rajendiran, She, Ramprasath,

Gigleux, Talbot, Levy, Tremblay, Jones, Couture, Lamarche

* Both authors have contributed equally as first authors of this work.

Corresponding author:

Benoît Lamarche, PhD, FAHA

INAF, Pavillon des Services, Université Laval

2440, Hochelaga Boulevard, Quebec City, Canada, G1V 0A6

Tel: 418-656-2131 ext 4355; Fax: 418-656-5877

Email: [email protected]

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31

Sources of support: Financial support for this RCT was provided by grants from the Dairy

Research Cluster Initiative (Agriculture and Agri-Food Canada, Dairy Farmers of Canada,

the Canadian Dairy Network and the Canadian Dairy Commission). Funders were not

involved in designing the study, conducting of the study, in collection, management,

interpretation of the data, in the preparation and review of the manuscript prior to

submission. All authors completed the Unified Competing Interest form analysis, or at

www.icmje.org/coi_disclosure.pdf (available on request from the corresponding author).

Short running head: SFA, dairy and cardiometabolic risk factors

Abbreviations: apo B: apolipoprotein B; BMI: body mass index; C: cholesterol; CHD:

coronary heart disease; CHO: carbohydrates; CVD: cardiovascular disease; FFQ: food-

frequency questionnaire; HDL: high-density lipoprotein; HOMA-IR: homeostatic model

assessment of insulin resistance; hs-CRP: high-sensitivity C-reactive protein; IHD: ischemic

heart disease; INAF: Institute of Nutrition and Functional Foods; ITT: intent-to-treat; LDL:

low-density lipoprotein; MUFA: mono-unsaturated fatty acids; PUFA: polyunsaturated fatty

acids; RCT: randomized controlled trial; RCFFN: Richardson Center for Functional Foods

and Nutraceuticals; SFA: saturated fatty acids; TG: triglycerides.

Clinical Trial Registry number and website: http://www.clinicaltrials.gov (NCT02106208).

Page 41: Comparaison des impacts des acides gras saturés de ...€¦ · Comparaison des impacts des acides gras saturés de différents produits d’origine laitière sur les marqueurs de

32

Abstract

Background: Controversies persist concerning the association between intake of dietary

saturated fatty acids (SFAs) and cardiovascular risk.

Objective: The aim of the present study was to compare the impact of consuming equal

amounts of SFAs from cheese and butter on a wide spectrum of cardiometabolic risk factors.

Design: This multicenter crossover randomized controlled trial involved 92 men and women

with abdominal obesity and relatively low HDL-C concentrations. Subjects were randomized

to sequences of 5 pre-determined isoenergetic diets of 4 weeks each, with a 4-week

washout between diets: two diets rich in SFAs (12.4-12.6% of calories) from either CHEESE

or BUTTER; a MUFA-rich diet (SFA: 5.8%, MUFA: 19.6%); a PUFA-rich diet (SFA: 5.8%,

PUFA: 11.5%); and a low-fat, high carbohydrate (CHO) diet (fat: 25%, SFA: 5.8%).

Results: Serum HDL-C concentrations were similar after CHEESE and BUTTER, but were

significantly increased compared with CHO (+3.8% and +4.7%, P<0.05 for both). LDL-C

concentrations after CHEESE were lower than after BUTTER (-3.3%, P<0.05), but were

higher than after CHO (+2.6%), MUFA (+5.3%) and PUFA (+12.3%, P<0.05 for all). LDL-C

concentrations on BUTTER were increased significantly compared with the CHO, MUFA

and PUFA diets (+6.1% to +16.2%, P<0.05). Baseline LDL-C modified the LDL-C response

to treatment (P for interaction=0.02), the increase in LDL-C being significantly greater with

BUTTER than with CHEESE only among individuals with high baseline LDL-C

concentrations. SFAs from CHEESE and BUTTER when substituted for CHO, MUFA and

PUFA had no significant effect on inflammation markers, blood pressure and insulin-glucose

homeostasis.

Conclusions: Consumption of SFAs from cheese and butter had similar effects on HDL-C

but differentially modified LDL-C concentrations compared with CHO, MUFA and PUFA,

particularly among individuals with high baseline LDL-C. On the other hand, SFAs from

either cheese or butter had no significant effects on several other non-lipid cardiometabolic

risk factors.

Keywords: CVD, SFA, dairy products, randomized crossover controlled trial, cardiovascular

risk factors, men and women.

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33

Introduction

Most dietary guidelines advocate a restriction in dietary saturated fat (SFA) for optimal

management of cardiovascular health (1, 2). Yet, the association between SFAs and the risk

of cardiovascular disease (CVD) remains controversial. On the one hand, several meta-

analyses of observational studies have found that self-reported intakes of SFAs were not

associated with an increased risk of all-cause mortality, CVD, coronary heart disease (CHD)

or ischemic stroke (3, 4). On the other hand, a systematic review of early randomized

controlled trials (RCT) has shown a small but significant reduction in CVD risk when dietary

SFAs are substituted with polyunsaturated fatty acids (PUFA) (5).

The controversy surrounding SFAs and CVD risk is further fuelled by data from recent

studies showing that dietary SFAs may show different associations with CVD risk depending

on its food sources. For example, a 5% increase in energy from dairy SFAs in the Multi

Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) has been associated with a 38% lower CVD risk,

while a 5% increase in energy from meat SFAs predicted a 69% higher CVD risk (6). The

food matrix may also modify the impact of SFAs on CVD risk factors. In a meta-analysis of

randomized controlled trials, de Goede et al. (7) have shown that for similar SFA intakes

and PUFA to SFA (P/S) ratio, consumption of hard cheese reduced LDL-C and HDL-C

compared with butter.

Results from the meta-analysis by de Goede et al. remain limited in scope as they are based

on data from only 5 RCTs, each with relatively small sample sizes (n = 14 to 49). All studies

were conducted in Europe (8-11) or in Australia (12). No study has yet compared the effects

of SFAs from cheese and butter on cardiometabolic risk to monounsaturated (MUFA) or

PUFA in a North American context. Finally, the majority of the available RCTs have focussed

on lipid risk factors. There is therefore limited information regarding the impact of SFAs from

different sources on non-lipid cardiometabolic risk factors.

The primary objective of this multicenter randomized crossover controlled feeding study was

to compare the impact of SFAs from different dairy food sources, namely cheese and butter,

on plasma lipid concentrations, blood pressure and other cardiometabolic risk factors,

including those related to glucose-insulin homeostasis and inflammation. As a secondary

objective, we compared the impact of consuming SFAs from different dairy sources to other

fat sources, including MUFA and PUFA, on cardiometabolic risk. Based on available

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34

evidence, we hypothesized that the cheese matrix attenuates the cardiometabolic effects

associated with consumption of SFA.

Methods

Participants: This study was undertaken as a multicenter RCT involving two Canadian

research centers: the Institute of Nutrition and Functional Foods (INAF) in Quebec City and

the Richardson Center for Functional Foods and Nutraceuticals (RCFFN) in Winnipeg.

Recruitment took place between May 2014 and May 2015. Advertisements were published

in newspapers, circulated in local hospitals and displayed on notice boards at companies

near the university campuses. Invitations were also sent via mailing lists available in both

centers. To be eligible, participants had to be 18 to 65 years old, to have a waist

circumference ≥ 94 cm and ≥ 80 cm for men and women respectively, and to have HDL-C

concentrations below age and sex-specific 75th percentile (≤ 1.34 mmol/L and ≤ 1.53

mmol/L for men and women, respectively), in order to exclude individuals with high HDL-C

concentrations, which was the primary study outcome. The study was originally set out to

recruit individuals based on a high waist circumference and serum triglycerides (TG)

concentration above 1.7 mmol/L. However, this combination of inclusion criteria yielded an

extremely low recruitment rate. The TG criterion was modified to the aforementioned HDL-

C criterion three months into the study to facilitate recruitment. Participants had to have a

stable body weight (± 2.5 kg) for at least 6 months before their inclusion in the trial.

Menopausal status was defined as being without regular menses for at least one year.

Exclusion criteria were the following: history of CVD, type 2 diabetes or monogenic

dyslipidemia, the use of medications for hypertension, hyperlipidemia or glycemic control,

uncontrolled endocrine disorder such as hypo- or hyperthyroidism, smoking, a Framingham

calculated CHD risk score greater than 20%, any food allergies or aversion to foods included

in the menu, particular nutritional habits such as vegetarianism, and women with menstrual

irregularities, including perimenopause. The use of anti-inflammatory drug was prohibited

during the entire study period, including the 4-week pre-intervention period and washouts.

Other medications were allowed as long as the use and dosage had been stable over the

year that preceded the recruitment of the participants. The study protocol was thoroughly

explained during the screening process and written consent was obtained from all

participants prior to undertaking the dietary phases. The study protocol was approved by

local Ethical Boards and was registered on April 4, 2014 at ClinicalTrials.gov

(NCT02106208).

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35

Experimental diet composition and study design: We used a single-blinded crossover

study design in which participants were randomly assigned to 8 pre-determined sequences

of five treatments: 1) a diet rich in SFAs from CHEESE; 2) a diet rich in SFAs from BUTTER;

3) a diet rich in MUFA; 4) a diet rich in PUFA; and 5) a high carbohydrate (CHO) low-fat diet.

The SFA content was matched in the CHEESE and BUTTER diets. In the other diets, MUFA,

PUFA and carbohydrates replaced SFAs from the CHEESE and BUTTER-diets through

dietary manipulations. Specifically, proteins from cheese in the CHEESE diet were replaced

by increasing the serving sizes of meat and eggs in the other four diets. The grams of fat

from cheese in the CHEESE diet were replaced by corresponding amounts of butter fat,

refined olive oil and corn oil in the BUTTER, MUFA and PUFA diets respectively.

Carbohydrates from foods (vegetables, fruits and grains) as well from added sugars (honey,

sugar and brown sugar, jam, maple syrup, 100% fruit juice) were substituted for fats in the

four high fat diets (CHEESE, BUTTER, MUFA, PUFA). Vegetables, fruits and grain products

with low-fiber content were chosen to balance the fiber intake across all diets. The identified

foods and added sugars represented in average 77% and 23% respectively of added

carbohydrates in the CHO diet. More specifically, the CHO diet provided an average of 10.0

g of added sugars (per 2500 calories) compared to the CHEESE diet, while the remaining

of extra carbohydrates came from foods.

Diets were identical in terms of energy, protein, cholesterol, sodium and fiber content.

Calcium and potassium content was higher in CHEESE than in the other four experimental

diets (Table 1). Each of the five treatment phases had a 4-week duration and was followed

by a washout period of ≥ 24 days. Three meals and one snack were provided each day to

participants based on a seven-day rotating menu, reproducible for the five diets and similar

across the two participating research centers. The experimental diets were developed using

the Nutritional Database System for Research, 2011 (Nutrition Coordinating Center).

Dietetic technicians prepared all recipes and meals in the metabolic kitchen of participating

centers. Diets were provided under isoenergetic conditions to maintain body weight

constant. Energy needs for each participant was estimated using validated equations (13)

as well as values estimated from a validated quantitative web-based food frequency

questionnaire completed before the beginning of the trial (14). During each dietary phase,

participants were asked to come to INAF or RCFFN at least three times a week in order to

pick up the meals and snacks. They were also encouraged, whenever possible, to take

either breakfast or lunch on site every weekday under staff supervision. Subjects were

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36

instructed to consume all and only the food provided while limiting the consumption of

caffeinated beverages and sugar-free beverages to two per day. A discretionary amount of

0% fat fluid milk (105 g) was provided to subjects weekly if requested. Importantly, alcohol

was not allowed two days before the beginning and during each dietary phase. Body weight

was monitored continuously throughout each dietary phase, and food provision was

adjusted when body weight fluctuated by more than 2 kg over one week. Subjects were

instructed to maintain their usual physical activity except for the four days that preceded

blood sampling at the various stages of the study, during which they were asked not to

engage in any form of vigorous physical activity. Subjects could not be blinded to the

CHEESE diet, but were blinded to the other four diets.

Compliance: Compliance to treatments was assessed by checklists filled out by participants

on a weekly basis, which allowed the identification of foods that were consumed and foods

not consumed. Checklists provided information on beverage intake as well as on current

medication. Participants were asked to notify the coordinator in charge of the project from

both centers before starting any new medication. Compliance was assessed during each

dietary phase. Thus, subject may have been compliant in some phases but not in others. It

was decided a priori that we would exclude from analyses all data points collected during a

treatment phase for which self-reported compliance was < 80%.

Risk factor assessment: Body weight together with waist and hip circumferences were

measured according to standardized procedures throughout the study (15). The mean of the

two post-diet values was used for the calculation of post-diet body mass index (BMI). Body

fat and composition were assessed by Dual-energy X-ray absorptiometry (GE Healthcare,

Madison, WI) at the end of each dietary phase. Systolic blood (SBP) and diastolic blood

pressures (DBP) were determined at screening, beginning and the end of each dietary

phase from the average of 3 consecutive measurements taken 10 minutes apart in the sitting

position with an automated blood pressure monitor (Digital BPM HEM-907XL model;

Omron).

Analyses of cardiometabolic risk factors were performed on 12-hour fasting blood samples

collected from the antecubital vein. All cardiometabolic risk factors were measured twice on

consecutive days at the end of each dietary phase and the mean of the two measurements

were used in all analyses. Treatment-specific baseline values were measured once.

Laboratory analyses were carried out with staff blinded to study treatments.

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37

Serum total cholesterol (C), TG and HDL-C concentrations were assessed on a

Roche/Hitachi Modular (Roche Diagnostics, Mannheim, Germany) according to the

manufacturer’s specifications and using proprietary reagents. Serum LDL-C concentrations

were calculated using the Friedewald Equation, except in two subjects who had serum TG

> 4.5 mmol/L on four occasions, in which cases LDL-C was considered as missing. Total

plasma apolipoprotein B (apo B) concentrations were measured using the Alerchek

(#A70102, Springvale, ME) commercial ELISA kit. Serum high-sensitivity C-reactive protein

(hs-CRP) concentrations were determined using the Behring Latex-Enhanced highly

sensitive assay on the Behring Nephelometer BN-100 (Behring Diagnostic, Westwood, MA)

and the calibrators (N Rheumatology Standards SL) provided by the manufacturer as

described previously (16). hs-CRP values were considered as missing when the mean of

the two consecutive post-diet values was >10 mg/L. Adiponectin was measured using the

commercial ELISA kit for the human form (B-Bridge International #K1001-1, Santa Clara,

CA). Fasting blood glucose concentrations were examined by colorimetry while insulin

concentrations were tested by electrochemiluminescence (Roche Diagnostics, Indianapolis,

IN, USA). Finally, homeostatic model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) was

calculated using the formula developed by Matthews et al. (17).

Sample size calculations: Change in HDL-C after CHEESE vs. BUTTER was considered

as the primary analysis for a priori sample size calculations. Accordingly, it was determined

that a sample size of n=70 would allow the detection of a 6.3% between-diet difference in

plasma HDL-C concentrations with a power of 90% (P=0.05). A dropout rate of 20% was

projected based on our recent experience in a similarly designed multicenter crossover

feeding study comprising five diets each separated by a 4-week washout (18). The required

sample size of n=90 was slightly exceeded during recruitment (see below).

Statistical analyses: Differences in study outcomes among treatments (post-diet values)

were assessed using mixed models for repeated measures in SAS (v9.4, Cary, NC) with

treatment, sex, center and sequence of treatments as fixed effects and subjects as random

effect. Pairwise comparison of treatments were examined only when the overall P for the

main treatment effect in the mixed models was < 0.05. The Holm-Bonferroni procedure was

used to adjust for multiple comparisons of the various treatments (19). This sequential step-

down approach is considered one of the best-known techniques to control for family-wise

error rate. The method is similar to the classical Bonferroni correction. Specifically, it ensures

that the probability of at least one false discovery under the null hypothesis is fixed at the

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38

specified alpha level. However, the Holm-Bonferroni correction offers more statistical power

without requiring any additional assumption. Briefly, the P-values of the tests under

consideration are rank ordered, so that P1 ≤ P2 ≤ ... ≤ Pk, where k is the number of tests.

The original P-values are then sequentially adjusted: the adjusted value of P1 is equal to k

times the original value of P1, the adjusted value of P2 is the maximum between the adjusted

value of P1 and (k – 1) times the original value of P2, and so on. The adjusted P-values are

then evaluated against the criterion of alpha = 0.05. The multiple comparisons under

consideration were set a priori as: CHEESE vs. BUTTER, CHEESE vs. CHO, MUFA, PUFA,

and BUTTER vs. CHO, MUFA and PUFA. The MUFA, PUFA and CHO comparisons were

not considered because they were not part of the primary aim of the study. Using a most

parsimonious modeling approach, potential confounders of the changes in cardiometabolic

risk factors with treatment, including baseline values of the selected outcome, center,

sequence of treatments, sex, age, BMI, waist hip ratio and ethnicity, and their interaction

with treatment were included into the final mixed models only when they were found to be

significant at P<0.05. The normality in the distribution of all study outcomes was considered

and data were log-transformed when required. In the primary analyses, multiple imputation

of missing data was not used because mixed models have been shown to be robust even

when a significant proportion of data are missing at random (20). However, data were also

analyzed using an intent-to-treat (ITT) approach with multiple imputation of missing data.

More detailed information on how this analysis was conducted and results are presented in

the Supplemental Table 1.

Role of the funding source: The project was funded as part of a competitive funding

initiative, with scientific review by an independent expert panel. Funders had no role in the

design and protocol development, conduct of the trial, data collection, management,

analysis or interpretation, as well as preparation, review, approval or the decision to submit

the manuscript for publication.

Results

Figure 1 presents the study flow chart. Feeding of participants was initiated on July 9th,

2014 and all participants completed the intervention on February 18th, 2016. Of the 135

eligible men and women, a total of 103 were randomized to treatment sequences, 92

completed at least one treatment phase and 64 completed all five treatments. Of the 39

participants who dropped out, 20 were from INAF and 19 were from RCFFN. Main reasons

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39

for dropping-out were related to job, study, family or travel constraints (n=12), lost to follow-

up or loss of interest (n=11), dietary protocol too demanding or diet issues (n=10), and

medical constraints, pregnancies or other health problems (n=6). A total of 14 treatment-

specific data from 8 participants at RCFFN with a compliance <80% were excluded as per

the eligibility criteria for analyses. Self-reported compliance of all participants at INAF was

above 80% for all dietary phases. Characteristics at screening of the 92 subjects included

in the analyses are shown in Table 2. Participants from INAF and RCFFN had a similarly

low 10-yr CVD Framingham risk score at baseline.

Self-reported compliance to diets during each treatment phase based on food consumption

checklists was high (98.7 ± 2.4%) and similar among treatments (Kruskal-Wallis test,

P=0.83, not shown) after excluding data from non-compliant subjects. Self-reported

compliance was significantly different between centers, although the difference was

marginal (INAF: 99.4 ± 1.2% vs. RCFFN 97.5 ± 3.4%, Kruskal-Wallis test, P<0.0001). Mean

duration of each dietary phase was 27.9 ± 0.9 days and was similar among treatments

(Kruskal-Wallis test, P=0.60). The median washout time between consecutive treatments

was 33 days. No difference was observed among diets in the frequency of self-reported non-

serious adverse events (Supplemental Table 2).

Table 3 presents the anthropometric and cardiometabolic risk profile of participants after

each diet. Waist circumference, BMI and body fat were stable throughout the experiment,

reflecting the isoenergetic nature of this trial. Serum HDL-C concentrations were similar after

CHEESE and BUTTER, but were significantly increased compared with CHO (+3.8% and

+4.7%, P<0.05 for both). LDL-C concentrations after the CHEESE diet were significantly

lower than after BUTTER (-3.3%, P<0.05), but were higher than after CHO (+2.6%), MUFA

(+5.3%) and PUFA (+12.3%, P<0.05 for all). LDL-C concentrations after the BUTTER diet

were significantly increased compared with CHO (+6.1%), MUFA (+8.9%) and PUFA

(+16.2%, P<0.05 for all). Baseline LDL-C significantly modified the LDL-C response to

treatment (P for interaction=0.02). As shown in Figure 2, the difference in LDL-C between

CHEESE and BUTTER was significant among subjects with high baseline LDL-C but not

among those with lower baseline LDL-C concentrations, irrespective of the comparator

nutrient. No such interaction was observed for other cardiometabolic risk factors.

CHEESE led to higher serum TG concentrations compared with BUTTER (+5.1%, P<0.05)

and PUFA (+10.0%, P<0.05) but not compared with MUFA or CHO. BUTTER was

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40

associated with reduced serum TG compared with CHO (-6.8%, P<0.05) but not compared

with MUFA and PUFA. There was no difference between CHEESE and BUTTER in apo B

concentrations and the C/HDL-C ratio. However, both diets significantly increased apo B

and the C/HDL-C ratio compared with MUFA and PUFA. Finally, there was no significant

difference in blood pressure, inflammation markers and indices of glucose-insulin

homeostasis across the experimental diets. There was also no significant interaction

between treatment and sex or adiposity in predicting the response to diets for any

cardiometabolic risk factors. As shown in Supplemental Table 1, results from the

ITT/multiple imputation and the per protocol analysis were similar, with a few minor

exceptions. Specifically, the ITT analysis revealed no significant treatment effect on post-

intervention HDL-C, and the no significant difference in post-intervention LDL-C between

CHEESE and CHO.

Figure 3 shows differences in observed values vs. values predicted based on accepted

equations (21) for changes in blood lipids and apo B when CHO are replaced

isoenergetically by SFAs from either CHEESE or BUTTER. In the absence of a “food matrix”

effect, differences between observed and predicted changes should be equal to 0. Observed

LDL-C and HDL-C concentrations were significantly lower than predicted values when CHO

(6.8% of energy) were replaced by SFAs from CHEESE. This was not the case for BUTTER.

Replacement of CHO by SFAs from CHEESE led to higher serum TG concentrations than

predicted, while replacement of CHO by SFAs from BUTTER led to higher than predicted

apo B concentrations.

Discussion This large randomized and carefully controlled feeding study provides new perspectives

relative to the effects of dietary SFAs on cardiometabolic risk. One unique methodological

aspect of this investigation is that SFAs from cheese and butter were compared to CHO but

also to other “control” nutrients i.e. MUFA and PUFA. First, isocaloric replacement of CHO

by SFAs from both cheese and butter increased serum HDL-C concentrations. While

changes in HDL-C with cheese and butter were similar in magnitude, values recorded after

the CHEESE diet were significantly lower than those predicted by established equations

(21). The different impact of SFAs from cheese and butter on LDL-C was amplified among

men and women with high baseline LDL-C concentrations, irrespective of the comparator

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41

nutrient. Finally, SFAs from cheese and butter had no effect on several non-lipid

cardiometabolic risk factors compared with CHO, MUFA and PUFA.

Only a few RCTs have compared the impact of SFAs from cheese and butter on LDL-C and

HDL-C concentrations (8-12). All of these studies have used a crossover design with sample

sizes ranging from 14 to 49, and 3 of the 5 studies provided all foods to participants (9-11).

Results, which were very consistent among studies, have been summarized in a recent

meta-analysis (7). For a similar P/S ratio, consumption of cheese compared with butter

significantly reduced HDL-C by 0.05 mmol/L (95% CI 0.02 to 0.09) and LDL-C

concentrations by 0.22 mmol/L (95% CI 0.14 to 0.29) (7). In our study, consumption of SFAs

from cheese and butter led to similar HDL-C concentrations, which were higher than after

the low-fat, high CHO diet, but similar to values after the MUFA and PUFA diets. On the

other hand, serum HDL-C concentrations after the cheese diet were lower than predicted

based on established predictive equations (21), consistent with a small “food matrix” effect

modulating the impact of SFAs on HDL-C. Among previous RCTs, Tholstrup et al. (8)

reported the smallest difference in HDL-C between butter and cheese (mean difference 0.03

mmol/L, NS) and the study participants had the lowest baseline HDL-C concentrations

(mean of 1.23 mmol/L). In our study, participants also had relatively low HDL-C as per our

recruitment criteria (HDL-C below age and sex-specific 75th percentiles), suggesting that the

“food matrix” effects mediating the impact of SFAs on HDL-C may be attenuated when

baseline HDL-C is lower. It has become clear that HDL-C concentrations may poorly reflect

the anti-atherogenic properties of HDL particles (22). More studies are needed to investigate

whether SFAs from different sources have an impact on cholesterol efflux capacity as well

as on HDL anti-inflammatory and antioxidant properties.

The average reduction in LDL-C on cheese compared with butter in our study was 0.11

mmol/L (P<0.05), which is half of what was observed (-0.22 mmol/L, 95% CI -0.29 to -0.14)

in the meta-analysis by de Goede et al. (7). The “food matrix” effect in our study was further

evidenced by the fact that substitution of SFAs from cheese with CHO led to lower LDL-C

than predicted based on the established predictive equations (21). This was not the case for

SFAs from butter. Our data also suggested that the LDL-C raising effect of SFAs from butter

vs. SFAs from cheese is amplified among individuals with higher LDL-C concentrations. The

extent to which baseline LDL-C modifies the response to dietary changes has been

documented in the past and our results further support this notion (23). Some of the

variability in the LDL-C response to dietary SFAs has been attributed to inter-individual

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42

differences in the rate of catabolism of LDL particles. Individuals among whom LDL-C

concentrations are high due to a reduced fractional catabolic rate (FCR) of LDL particles

may be particularly sensitive to changes in dietary SFAs, which are known to down-regulate

the LDL-receptor activity (24). Single nucleotide polymorphisms in the apolipoprotein E gene

and other genes involved in cholesterol metabolism may also influence the LDL-C response

to changes in dairy SFAs (25), but it is unclear how different sources of SFAs may modify

these effects. Finally, it has been suggested that the effects of dietary SFAs and cholesterol

on the lipid profile may be attenuated among obese, metabolic syndrome and insulin

resistant individuals (26, 27). In our study, inter-individual variations in body weight, waist

circumference or HOMA index did not modify the impact of SFAs (irrespective of source) on

LDL-C compared with substitute nutrients.

Very few studies have compared the impact of cheese and butter on non-lipid risk factors.

The present study revealed no differences in non-lipid cardiometabolic risk factors between

the CHEESE and the BUTTER diets. Thus, the “food matrix” effects appear to be very

specific to cholesterol metabolism. It has been shown that calcium content in cheese may

alter whole body cholesterol pool by reducing its absorption in the intestine, enhancing

excretion of SFAs and cholesterol through feces, and by suppressing cholesterol

endogenous synthesis in the liver (28-30). The difference in calcium intake between the

BUTTER and CHEESE diets (approximately 400 mg per 2500 kcal) was less than half of

that in previous RCTs (8-12), but this may have been enough to induce different LDL-C

responses to cheese and butter. The phospholipids present in milk fat globule membranes

of all dairies except butter, as well as the bacterial content of cheese, have also been evoked

as potential mechanisms underlying the differential effects of SFAs from cheese and butter

on LDL-C concentrations (31-33). Finally, the extent to which differences in the relative

content of specific SFAs in cheese and butter are responsible for the “food matrix” effect is

unclear (7).

As expected, replacement of SFAs from either cheese or butter by MUFA and PUFA

reduced serum LDL-C and apo B concentrations (21, 34). On the other hand, SFAs

irrespective of dietary source had no effect on HDL-C, inflammation markers, indices of

insulin-glucose homeostasis and blood pressure compared with MUFA and PUFA. In

general, cheese consumption shows no association with the risk of CHD or hypertension,

and may even be associated with a reduced risk of stroke and type 2 diabetes (35). Recent

data from a systematic review and meta-analysis also suggested relatively small or neutral

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43

overall associations of butter with mortality, CVD, and diabetes (36). Reconciling data from

RCTs and from observational studies is challenging. Further studies are needed to explore

how the neutral effects of SFAs from cheese and butter on several cardiometabolic risk

factors compared with MUFA and PUFA possibly abrogate their LDL-C raising effects on

CHD-related outcomes.

This study has several strengths. First, it is the largest so far having compared SFAs from

butter and cheese. Such large sample size combined with the controlled feeding conditions

and crossover nature of the study provided statistical power to detect very small effects

among treatments. This is the first study to compare effects of SFAs from both cheese and

butter to CHO, MUFA and PUFA-rich diets, simultaneously. Weaknesses include limited

capacity to assess true compliance, which is based on self-reporting. The high dropout rate

is also a limitation, although it was not entirely unexpected considering the duration and the

commitment needed to complete the protocol. However, mixed models are robust when data

are missing at random, which was very probable in this study. Sensitivity analyses using

data from the center with the lowest drop out rate yielded similar results (not shown).

Additional ITT analyses also supported the notion of a food matrix effect modulating the

impact of SFA on LDL-C levels, as well as no effect of SFA, irrespective of food source, on

non-lipid cardiometabolic risk factors (Supplemental Table 1).

In conclusion, data from this large, carefully controlled RCT suggest a significant “food

matrix” effect modulating the impact of SFAs on blood lipids. This “food matrix” effect on

LDL-C may be exacerbated among individuals with high baseline LDL-C and appears to be

independent of whether SFAs from both cheese and butter are substituted for CHO, MUFA

or PUFA. This reinforces the importance to consider whole foods and food sources as

opposed to single nutrients when assessing the impact of diet on health. Finally, data

indicated that SFAs from cheese had no significant effect on several non-lipid

cardiometabolic risk factors, which may partly explain why cheese intake has not been

associated with an increased risk of CHD in observational studies (35).

Acknowledgements

We thank the nurses and laboratory staff at INAF for their technical assistance and for the

expert care provided to the participants. We also express our gratitude to the study

participants, without whom the study would not have been possible.

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44

Conflict of Interest (COI) Statement: BL is Chair of Nutrition at Laval University, which is

supported by private endowments from Pfizer, La Banque Royale du Canada and Provigo-

Loblaws. BL has received funding in the last 5 years from the Canadian Institutes of Health

Research, the Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada, Agriculture

and Agri-Food Canada (Growing Forward program supported by the Dairy Farmers of

Canada (DFC), Canola Council of Canada, Flax Council of Canada, Dow Agrosciences),

National Dairy Council, Dairy Australia, Danone Institute, Merck Frosst, Pfizer and Atrium

Innovations for which Douglas Laboratories manufacture and market omega-3 supplements.

BL serves as the Chair of the peer-review Expert Scientific Advisory Council of DFC. He is

also an Advisory Board member of the Canadian Nutrition Society, the Conseil pour les

initiatives de progrès en alimentation and has served as Advisory Expert for the Saturated

Fat panel of Heart and Stroke Foundation of Canada. BL has also received honoraria from

the International Chair on Cardiometabolic risk, DFC and the World Dairy Platform as invited

speaker in various conferences. AT serves on the Yogurt in Nutrition Initiative for Health

Advisory Board for Danone Institute International and on the board of the Danone Institute

of Canada. His research has been funded, in part, by Dairy Farmers of Canada, the National

Dairy Council of the United States, Wyeth Consumer Healthcare and Nestlé. PJHJ has

received funding in the past from the Dairy Farmers of Canada, Danone, Inc., and

Agriculture and Agri-Food Canada. PJHJ also reports having received grants Agriculture

and Agri-Food Canada (Growing Forward program supported by the Dairy Farmers of

Canada (DFC), Canola Council of Canada, Flax Council of Canada, and Dow

Agrosciences), from Advanced Foods and Materials Network, Danone, Enzymotec,

Unilever, the Canadian Institutes of Health Research and Canada Research Chair

Endowment of the Federal Government of Canada. PC received funding in the last 5 years

from the Canadian Institutes for Health Research, Agriculture and Agri-Food Canada

(Growing Forward program supported by the Dairy Farmers of Canada (DFC), Canola

Council of Canada, Flax Council of Canada, and Dow Agrosciences), National Dairy

Council, Dairy Australia, Danone Institute, Merck Frosst, Pfizer, Amgen, Sanofi, Kaneka

Corporation, and Atrium Innovations. DT received funding in the last 5 years from the Natural

Sciences and Engineering Research Council of Canada, the Fondation du CHU de Québec

– Université Laval, and the Green Fund of the Government of Québec. Other authors have

no disclosure.

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45

Authors' Contributions: BL, AT, PJ, PC and EL designed the research. PC was

responsible for the screening and medical supervision of the study participants. IG, MTG,

DB, ER, YS, VR coordinated the clinical trial. DB, MTG and JA performed statistical

analyses. DT provided advices regarding statistical analyses. MTG wrote the first draft of

the manuscript. BL had primary responsibility for final content. All authors critically reviewed

the manuscript and provided final approval of the submitted manuscript, had full access to

all of the data in the study, take responsibility for the integrity of the data and the accuracy

of the data in the analysis, affirm that the article is an honest, accurate, and transparent

account of the study being reported and that no important aspects of the study have been

omitted.

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46

References (Chapter 2)

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Table 1: Mean nutritional composition of the five pre-determined experimental diets

CHEESE BUTTER MUFA PUFA CHO

Energy 1, kcal 2654 ± 567 2615 ± 537 2647 ± 550 2649 ± 576 2618 ± 561

Cheese, g/2500 kcal 90.0 0 0 0 0

Butter, g/2500 kcal 0 48.9 0 0 0

Lipids, % 32.0 32.0 32.0 32.0 25.0

SFA 12.6 12.4 5.8 5.8 5.8

MUFA 12.5 12.3 19.6 12.6 12.6

PUFA 4.8 4.8 4.8 11.5 4.8

Carbohydrates, % 51.9 52.0 51.9 51.9 58.9

Proteins, % 16.0 16.0 16.0 16.0 16.0

Calcium, mg/2500 kcal 1261.0 811.1 812.2 811.7 841.6

Total fibers, g/2500 kcal 30.7 30.6 30.6 30.6 30.5

Cholesterol, mg/2500 kcal 272.1 272.4 271.5 272.2 272.4

Sodium, mg/2500 kcal 2482 2480 2479 2479 2485

Values are means ± SDs

1 P value = 0.82 for the comparison between treatments, as determined by mixed models. n = 77 (BUTTER, CHEESE), n = 74 (MUFA), n = 76 (PUFA), n = 72 (CHO). MUFA, monounsaturated fatty acids; PUFA, polyunsaturated fatty acids; CHO, carbohydrates; SFA, saturated fatty acids

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Table 2: Characteristics at screening of subjects having completed at least one diet (n=92)

INAF (n=57) RCFFN (n=35) P 1

Ethnicity, n (%) < 0.0001

Caucasian 55 (96.5) 11 (31.4) --

Asian 0 (0) 10 (20.0) --

African/African American 0 (0) 7 (28.6) --

Hispanic 1 (1.75) 6 (17.1) --

Other 1 (1.75) 1 (2.9) --

Women, n (%) 32 (56.1) 17 (48.6) 0.48

Age, y 40.6 ± 13.6 36.8 ± 13.3 0.19

Body weight, kg 86.5 ± 21.0 89.5 ± 19.8 0.51

BMI 2, kg/m2 30.3 ± 6.3 31.6 ± 5.6 0.23

Waist circumference, cm 100.6 ± 14.1 103.8 ± 13.9 0.29

Plasma lipids, mmol/L

Total C 5.18 ± 1.00 4.70 ± 0.81 0.02

LDL-C 3 3.22 ± 0.84 2.79 ± 0.73 0.01

HDL-C, women 1.30 ± 0.17 1.26 ± 0.21 0.56

HDL-C, men 1.10 ± 0.19 1.04 ± 0.15 0.24

TG 2 1.50 ± 0.83 1.64 ± 1.17 0.68

Total cholesterol:HDL-C ratio 4.37 ± 1.01 4.28 ± 0.89 0.67

Glucose 2, mmol/L 5.21 ± 0.47 5.09 ± 0.54 0.21

Blood pressure, mm Hg

Systolic 113.1 ± 12.0 115.6 ± 17.0 0.45

Diastolic 69.4 ± 10.1 77.1 ± 10.8 0.0008

10-year Framingham risk score, % 3.9 4.3 3.5 3.7 0.53

Values are means ± SDs unless otherwise indicated. 1 Determined by the Chi-Square test for categorical variables and by the Student’s t-test for continuous variables. 2 Analyses were performed on log-transformed data. 3 n = 56 for INAF because of one missing value.

INAF: Institute of Nutrition and Functional Foods; RCFFN: Richardson Center on Functional Foods and Nutraceuticals; BMI: body mass index; C: cholesterol; HDL: high-density lipoprotein; LDL: low-density lipoprotein; TG: triglyceride

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Values are means ± SDs. 1 P values for the main treatment effect in the mixed models. Pairwise comparison of treatments were examined only when the P value of the main treatment effect was <0.05. Covariates (baseline values of the selected variable, sex, age, BMI, center, sequence, waist hip ratio or waist circumference and ethnicity) were included in the mixed models only when they were found to be significant at P < 0.05. The CHO, MUFA and PUFA diets were not compared specifically because they were not part of the primary objectives of the study. n for all variables (except body fat and hs-CRP): CHEESE and BUTTER = 77, MUFA = 74, PUFA = 76, CHO = 72; n for body fat: CHEESE = 73, BUTTER = 74, MUFA = 71, PUFA = 68, CHO = 67; n for hs-CRP: CHEESE = 71, BUTTER and PUFA= 68, MUFA = 66, CHO = 64. 2 Analyses were performed on log-transformed data. 3 Significantly different from CHEESE, P < 0.05 4 Significantly different from BUTTER, P < 0.05. Apo B: apolipoprotein B; BMI: body mass index; C: cholesterol; CHO, carbohydrates; DBP: diastolic blood pressure; HDL: high-density lipoprotein; HOMA-IR: homeostatic model assessment of insulin resistance; hs-CRP: high-sensivity C-reactive protein; LDL: low-density lipoprotein; MUFA, monounsaturated fatty acids; PUFA, polyunsaturated fatty acids; SBP: systolic blood pressure; TG: triglyceride.

CHEESE BUTTER MUFA PUFA CHO P between diets 1

Waist circumference, cm 100.8 ± 14.4 101.1 ± 14.0 100.3 ± 14.0 100.7 ± 14.5 100.6 ± 13.0 0.29

BMI 2, kg/m2 30.6 ± 6.2 30.6 ± 6.2 30.4 ± 6.1 30.6 ± 6.3 30.3 ± 5.5 0.93

Body fat (kg) 32.6 ± 11.7 33.2 ± 11.6 32.5 ± 11.4 33.2 ± 11.9 31.9 ± 10.6 0.14

Total C, mmol/L 5.00 ± 0.94 5.10 ± 0.95 4.82 ± 0.89 3, 4 4.60 ± 0.81 3,4 4.89 ± 0.92 3,4 < 0.0001

LDL-C, mmol/L 3.19 ± 0.81 3.30 ± 0.84 3 3.03 ± 0.78 3, 4 2.84 ± 0.69 3, 4 3.11 ± 0.79 3, 4 < 0.0001

HDL-C, mmol/L 1.10 ± 0.19 1.11 ± 0.21 1.10 ± 0.19 1.10 ± 0.20 1.06 ± 0.19 3, 4 0.0051

TG 2, mmol/L 1.43 ± 0.70 1.36 ± 0.73 3 1.38 ± 0.67 1.30 ± 0.62 3 1.46 ± 0.71 4 0.0007

C/HDL-C 4.67 ± 1.04 4.73 ± 1.18 4.50 ± 1.08 3, 4 4.28 ± 1.01 3, 4 4.71 ± 1.08 <0.0001

Apo B, g/L 1.72 ± 0.50 1.74 ± 0.58 1.65 ± 0.50 3, 4 1.53 ± 0.50 3, 4 1.68 ± 0.50 4 < 0.0001

hs-CRP 2, mg/L 2.82 ± 2.82 2.48 ± 2.40 2.15 ± 2.03 2.56 ± 2.53 2.53 ± 2.38 0.82 Adiponectin 2, µg/L 7.01 ± 3.14 7.07 ± 2.91 7.05 ± 3.00 6.95 ± 2.89 6.86 ± 2.83 0.14

SBP, mm Hg 109.9 ± 13.4 109.0 ± 12.4 111.4 ± 12.9 109.9 ± 13.0 109.8 ± 12.6 0.20 DBP, mm Hg 70.0 ± 10.4 68.9 ± 9.8 68.7 ± 9.8 68.8 ± 11.3 69.9 ± 10.0 0.46

Fasting glucose, mmol/L 4.99 ± 0.57 4.96 ± 0.54 4.97 ± 0.51 4.99 ± 0.55 4.94 ± 0.55 0.85

Fasting insulin 2, pmol/L 118 ± 70 118 ± 60 120 ± 81 118 ± 64 115 ± 55 0.83

HOMA-IR 2 3.85 ± 2.57 3.78 ± 2.03 3.89 ± 2.88 3.82 ± 2.38 3.65 ± 1.88 0.82

Table 3: Anthropometric measures, plasma lipid profile and non-lipid cardiovascular risk factors at the end of each dietary intervention in the 92 subjects

Page 61: Comparaison des impacts des acides gras saturés de ...€¦ · Comparaison des impacts des acides gras saturés de différents produits d’origine laitière sur les marqueurs de

52

Values are means ± SEMs. 1 P values for the main treatment effect in the mixed models. Using the MI procedure in SAS, we imputed missing variables values 26 times, thereby creating 26 imputed datasets. Statistical modeling from the 26 imputed databases was conducted using the MIANALYZE procedure in SAS. Pairwise comparison of treatments were examined only when the P value of the main treatment effect was <0.05. The CHO, MUFA and PUFA diets were not compared specifically because they were not part of the primary objectives of the study. Covariates (baseline values of the selected variable, sex, age, waist circumference) were included in the mixed models only when they were found to be significant at P < 0.05. Bodyfat, C/HDL-C ratio and homeostatic model assessment of insulin resistance were not analyzed using the intent-to-treat approach. 2 Analyses were performed on log-transformed data. 3

Significantly different from CHEESE, P < 0.05 4 Significantly different from BUTTER, P < 0.05. Apo B: apolipoprotein B; BMI: body mass index; C: cholesterol; CHO, carbohydrates; DBP: diastolic blood pressure; HDL: high-density lipoprotein; hs-CRP: high-sensivity C-reactive protein; LDL: low-density lipoprotein; MUFA, monounsaturated fatty acids; PUFA, polyunsaturated fatty acids; SBP: systolic blood pressure; TG: triglyceride.

Online supporting material

CHEESE BUTTER MUFA PUFA CHO P between diets 1

Waist circumference, cm 100.8 ± 0.3 100.7 ± 0.3 99.7 ± 0.3 100.4 ± 0.3 100.6 ± 0.3 0.26

BMI 2, kg/m2 30.7 ± 0.1 30.5 ± 0.1 30.3 ± 0.1 30.7 ± 0.1 30.4 ± 0.1 0.81

Total C, mmol/L 4.96 ± 0.02 5.04 ± 0.02 4.8 ± 0.02 3, 4 4.63 ± 0.02 3, 4 4.87 ± 0.02 4 <0.0001

LDL-C, mmol/L 3.17 ± 0.02 3.25 ± 0.02 3 3.02 ± 0.02 3, 4 2.87 ± 0.01 3, 4 3.09 ± 0.02 4 <0.0001

HDL-C, mmol/L 1.10 ± 0.00 1.11 ± 0.00 1.11 ± 0.00 1.11 ± 0.00 1.08 ± 0.00 0.32

TG 2, mmol/L 1.40 ± 0.01 1.35 ± 0.01 1.35 ± 0.01 1.29 ± 0.01 3, 4 1.42 ± 0.01 0.04

Apo B, g/L 1.71 ± 0.01 1.72 ± 0.01 1.65 ± 0.01 3, 4 1.55 ± 0.01 3, 4 1.66 ± 0.01 <0.0001

hs-CRP 2, mg/L 3.38 ± 0.11 3.14 ± 0.18 3.11 ± 0.11 3.16 ± 0.08 3.05 ± 0.09 0.74

Adiponectin 2, µg/L 6.93 ± 0.06 7.02 ± 0.06 7.00 ± 0.06 6.89 ± 0.06 6.88 ± 0.06 0.69

SBP, mm Hg 109.7 ± 0.3 109.0 ± 0.3 110.7 ± 0.3 109.8 ± 0.3 109.7 ± 0.3 0.16

DBP, mm Hg 70.0 ± 0.2 69.1 ± 0.2 69.1 ± 0.2 69.0 ± 0.2 70.3 ± 0.2 0.26

Fasting glucose, mmol/L 4.98 ± 0.01 4.95 ± 0.01 4.93 ± 0.01 4.97 ± 0.01 4.94 ± 0.01 0.70

Fasting insulin 2, pmol/L 121.8 ± 1.4 119.7 ± 1.3 119.6 ± 1.6 117.8 ± 1.3 120.1 ± 1.3 0.54

Table 4: Supplemental Table 1. Anthropometric measures, plasma lipid profile and non-lipid cardiovascular risk factors at the end of each dietary intervention (Intent-to-treat analysis with multiple imputation of missing data).

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n and % of subjects who reported an increase in the frequency of symptoms during each phase.

1 Determined by the Chi-Square test. MUFA: monounsaturated fatty acids; PUFA: polyunsaturated fatty acids; CHO: carbohydrates.

Adverse effect CHEESE

n (%) BUTTER

n (%) MUFA n (%)

PUFA n (%)

CHO n (%)

P value 1

Headache 9 (12) 14 (18) 9 (12) 18 (24) 9 (13) 0.18

Anxiety 9 (12) 14 (18) 12 (16) 6 (8) 5 (7) 0.17

Tiredness 9 (12) 14 (19) 8 (12) 9 (13) 9 (14) 0.70

Lack of energy 12 (16) 15 (19) 9 (12) 8 (11) 11 (15) 0.59

Tend to become tired quickly 13 (17) 13 (17) 14 (19) 15 (21) 11 (15) 0.98

Decreased appetite 8 (10) 13 (17) 15 (21) 15 (21) 11 (16) 0.43

Increased appetite 8 (11) 17 (22) 10 (14) 9 (12) 7 (10) 0.19

Hiccup 5 (6) 7 (9) 5 (7) 2 (3) 6 (8) 0.57

Nausea 4 (5) 7 (9) 4 (5) 4 (5) 4 (6) 0.84

Vomiting 2 (3) 2 (3) 3 (4) 3 (4) 1 (1) 0.86

Indigestion 3 (4) 4 (5) 4 (5) 3 (4) 6 (8) 0.77

Abdominal/stomach pain 6 (8) 6 (8) 9 (12) 8 (11) 9 (12) 0.80

Constipation 9 (12) 12 (16) 8 (11) 8 (11) 11 (15) 0.82

Diarrhea 4 (5) 8 (10) 8 (11) 9 (12) 4 (6) 0.44

Gas (flatulence) 11 (14) 16 (21) 8 (11) 9 (12) 12 (17) 0.44

Abdominal bloating 8 (10) 10 (13) 9 (12) 6 (11) 6 (8) 0.82

Fast heart beat 3 (4) 3 (4) 2 (3) 3 (4) 4 (6) 0.93

Loss of balance 0 (0) 4 (5) 5 (7) 3 (4) 3 (4) 0.28 Reduced ability to concentrate 5 (7) 7 (9) 7 (9) 6 (8) 5 (7) 0.96

Hot flash 5 (7) 1 (1) 5 (7) 6 (8) 2 (3) 0.27

Sensation of cold 6 (8) 4 (5) 2 (3) 5 (7) 4 (6) 0.74

Pain in the joints 5 (7) 10 (13) 9 (12) 10 (14) 13 (18) 0.32

Numbness, burn, itching 4 (5) 5 (6) 2 (3) 1 (1) 4 (6) 0.50

Negative thoughts 0 (0) 5 (6) 4 (6) 4 (5) 1 (1) 0.14

Table 5: Supplemental Table 2. Self-reported adverse effects during each dietary phase

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54

Figure 1: Flow chart diagram

Page 64: Comparaison des impacts des acides gras saturés de ...€¦ · Comparaison des impacts des acides gras saturés de différents produits d’origine laitière sur les marqueurs de

55

Figure 2: Interaction between baseline LDL-C concentrations and diet induced change in LDL-C

Figure 3: Predicted vs. observed changes in blood lipids with SFAs from BUTTER and CHEESE

P tx*baseline LDL‐C = 0.02

vs. CHO vs. MUFA vs. PUFA vs. Bu er

Low High

Cheese

Bu er

Low High Low High 0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

Low High

Baseline LDL‐C

ΔLD

L‐C (m

mol/l)

P<0.05

P<0.05

P<0.05

P<0.05

NS NS

NS

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56

Chapitre 3- Discussion générale et conclusion

Ce mémoire s’intègre dans le cadre d’une grande étude clinique multicentrique qui avait pour

objectif principal d’examiner l’impact du gras laitier, principalement composé d’AGS, sur les

concentrations plasmatiques de C-HDL, les caractéristiques fonctionnelles du C-HDL et

d’autres facteurs de risque cardiométabolique, en comparaison avec des AGMI, des AGPI et

des glucides. Plus spécifiquement à mon implication dans le cadre de mon projet de maîtrise,

l’objectif principal était de vérifier l’impact des AGS provenant de différentes sources d’origine

laitière, soit le fromage et le beurre, sur différents facteurs de risque cardiométabolique.

Notre hypothèse à l’effet que la matrice laitière du fromage atténue les effets

cardiométaboliques associés à la consommation d’AGS n’a été confirmée qu’en partie. Nous

avons en effet pu démontrer à travers ce projet de recherche que la consommation de

fromage atténuait certains marqueurs lipidiques de risque cardiovasculaire, soit les

concentrations plasmatiques de C-LDL et de TG, en comparaison avec le beurre. Toutefois,

aucune différence significative n’a été perçue entre les deux sources d’AGS pour le C-HDL,

l’apoB de même que pour la tension artérielle, les niveaux de CRP, d’adiponectine et

l’homéostasie du glucose et de l’insuline à jeun. De plus, nous avons observé que la

consommation de fromage, incluse à l’intérieur d’une diète contenant approximativement

13% de l’énergie sous forme d’AGS était plus athérogène que la consommation de diètes

riches en AGMI et en AGPI, du point de vue des lipides plasmatiques.

Fidèles aux résultats des études précédentes, les conclusions de notre projet suggèrent qu’il

existe un effet de la matrice laitière du fromage en contraste avec le beurre, en ce qui

concerne les effets des AGS sur le C-LDL. Fait intéressant, la différence de C-LDL entre le

fromage et le beurre est encore plus marquée chez les sujets ayant des niveaux de départ

plus élevés de C-LDL.

Ces résultats viennent approfondir les connaissances actuellement limitées sur l’impact

qu’exerce la matrice d’un aliment sur le risque cardiovasculaire. Certains scientifiques

noteront que la consommation d’AGS demeure un mauvais choix dans l’alimentation étant

donné son effet néfaste sur le C-LDL, en comparaison avec les AGMI et les AGPI. Toutefois,

il est intéressant d’ouvrir nos horizons à d’autres perspectives. Plusieurs études ont en effet

démontré qu’il existait des effets synergiques entre les différents marqueurs de risque

connus, de telle sorte que ce serait la présence de plusieurs facteurs de risque combinés

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57

ensemble, qui aurait un réel impact sur l’augmentation du risque cardiovasculaire, plutôt

qu’un seul marqueur à lui seul (29). En ce sens, il est important selon moi de considérer l’effet

neutre auquel a mené la consommation d’AGS du fromage et du beurre sur les marqueurs

de risque non-lipidiques étudiés dans ce protocole de recherche et ce, bien que les

concentrations plasmatiques de C-LDL demeurent un facteur de risque indépendant des

MCV.

Les recommandations en lien avec la prévention des MCV par l’alimentation révisées en

2016, suggèrent toujours le remplacement des AGS par des AGMI et des AGPI (13). Tel que

mentionné précédemment, ces recommandations ne tiennent pas compte de la source

d’AGS consommée. De plus, il est important d’observer que la plupart de ces

recommandations visent des nutriments tels que les différents types d’acides gras plutôt que

des aliments comme du fromage, de la viande ou de l’huile d’olive. En tant que

professionnelle de la santé, cela reflète une lacune, lorsque l’on s’adresse à une population

dont le niveau de scolarité varie. Premièrement, il a clairement été démontré dans la

littérature scientifique que les AGS alimentaires influençaient différemment le risque

cardiovasculaire, en fonction de leur source. De plus, il s’avère difficile pour les canadiens

de bien reconnaître les différentes sources d’AGS, d’AGMI et d’AGPI dans l’alimentation.

Dans l’optique où la population est continuellement exposée à une panoplie d’informations

venant de sources plus ou moins scientifiques, il s’avère essentiel pour les grands

organismes de santé publique tels que Santé Canada, de donner les informations les plus

fiables et les plus claires possible, afin de bien sensibiliser la population à adopter de saines

habitudes de vie.

Les recherches dans le domaine cardiovasculaire ne se limitent pas qu’aux marqueurs

étudiés dans ce projet de maîtrise. Il y a d’autres facteurs émergents qui prédiraient

également le risque de développer une MCV. C’est le cas notamment de la capacité d’efflux

de cholestérol, un marqueur de la fonctionnalité des HDL. De manière générale, plus le HDL

a une forte capacité d’efflux, plus il est en mesure de récupérer le cholestérol des

macrophages présents dans la paroi des vaisseaux sanguins. Ceci constitue une étape clé

du transport inverse du cholestérol, dont la finalité est l’excrétion du cholestérol par le foie.

La poursuite des analyses en lien avec ce projet de recherche permettra entre autres de

découvrir comment les différents gras influencent les caractéristiques fonctionnelles des

HDL, notamment la capacité d’efflux, mais également les fonctions antioxydantes et anti-

inflammatoires des HDL. De plus, d’autres marqueurs de risque cardiovasculaire seront

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58

étudiés, tels que la taille des particules LDL et HDL. Certains sujets recrutés à l’INAF ont

également pris part à des tests de cinétique, qui nous permettront de mesurer la vitesse

d’apparition et de disparition du C-HDL dans le sang, afin de mieux comprendre les

mécanismes responsables des effets des AGS provenant du fromage sur les HDL.

Finalement, des analyses de l’acide désoxyribonucléique (ADN) de certains sujets

permettront d’étudier les gènes qui influencent la façon dont une personne peut répondre à

la consommation des différentes diètes de l’étude.

Bien que les résultats observés et discutés dans ce mémoire ne puissent être généralisés à

toute la population, il demeure que cette étude possède de nombreuses forces. À notre

connaissance, ce protocole conçu dans le but de comparer les effets de la source d’AGS sur

les marqueurs de risque cardiométabolique, est la première étude randomisée contrôlée, où

l’alimentation des sujets a été entièrement contrôlée, et où un aussi grand nombre de

participants ont été inclus. De plus, un protocole en chassé-croisé a été utilisé afin

d’augmenter la puissance statistique de l’étude. L’inclusion de sujets de différentes

nationalités par l’entremise d’une étude multicentrique nous permet également d’espérer une

plus grande généralisation des résultats à la population canadienne.

Notre étude comporte également quelques faiblesses qui ont été discutées dans l’article

scientifique qui constitue le chapitre 2 de ce présent mémoire. De plus, il est important de

noter que les résultats de cette étude peuvent difficilement se traduire en recommandations

pratiques. En effet, afin d’étudier les effets métaboliques des différents gras alimentaires sur

la santé cardiovasculaire, le fromage et le beurre ont dû être remplacés par des nutriments,

soit les AGMI, les AGPI et les glucides, plutôt que par des aliments. Toutefois, les

recommandations nutritionnelles dans le contexte d’une alimentation saine et équilibrée

doivent être transposées en suggestions concrètes, misant sur les aliments plutôt que sur

les nutriments.

En terminant, notre étude apporte une preuve supplémentaire à l’effet que les AGS d’origine

laitière influencent les marqueurs de risque cardiométabolique différemment selon leur

source. De plus, certaines caractéristiques telles que les niveaux de C-LDL doivent être

prises en compte lorsque l’effet des gras alimentaires sur le risque cardiovasculaire est

étudié. Bien que d’autres études cliniques soient nécessaires afin de mieux connaître le rôle

qu’exerce la matrice laitière du fromage sur le profil de risque cardiovasculaire, nos résultats

démontrent que la consommation d’AGS du fromage ou du beurre a un effet neutre sur

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plusieurs facteurs de risque non-lipidiques et ce, en comparaison à des acides gras issus de

sources végétales.

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