CAT devant une hypogammaglobulinémie -...
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CAT devant une hypogammaglobulinémie
Anne-Sophie Korganow Service d’Immunologie Clinique et Médecine InterneCentre national de référence des maladies auto-immunes raresCentre de compétence pour les déficits immunitaires primitifsUPR 3572, IBMC, Strasbourg
« Vous avez dit Immunoglobulines ? »
Age max IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
2 ans 1.94 ‐ 8.42 0.22 ‐ 3.00 0.19 ‐ 0.85 0.005 ‐ 0.78
4 ans 3.15 ‐ 9.45 0.36 ‐ 2.25 0.17 ‐ 0.68 0.01 ‐ 0.54
6 ans 3.06 ‐ 9.45 0.60 ‐ 3.45 0.10 ‐ 1.22 0.02 ‐ 1.12
8 ans 2.88 ‐ 9.18 0.44 ‐ 3.75 0.15 ‐ 0.85 0.004 ‐ 0.99
10 ans 4.32 ‐ 10.20 0.72 ‐ 4.30 0.13 ‐ 0.85 0.02 ‐ 0.93
12 ans 4.23 ‐ 10.60 0.76 ‐ 3.55 0.17 ‐ 1.73 0.16 ‐ 1.15
14 ans 3.42 ‐ 11.50 1.00 ‐ 1.55 0.28 ‐ 1.25 0.04 ‐ 1.36
18 ans 3.15 ‐ 8.55 0.64 ‐ 4.95 0.23 ‐ 1.96 0.11 ‐ 1.57
> 18 ans 3.41 – 10.3 2.07 – 6.59 0.21 – 1.45 0.013 ‐ 1.03
• Hémogramme• Dosage pondéral des IgG sériques • Dosage des sous classes d’IgG (IgG1,2a, 2b, 3 et 4)• Sérologies post-virales (CMV, EBV, herpès)• Réponses aux Ag polysacharidiques (B seule)
• vaccins non conjugués (Prevenar*)• Allohémaglutinines (Ac naturels contre les groupes
sanguins A ou B• Sérologies post-vaccinales (coopération T, B)
• vaccins anti-tétanique• vaccins conjugués anti-haemophilus et pneumocoque• réponse anti-diphtérie, anti-polio
• Phénotypage Lymphocytaire B et T
Phénotypage lymphocytaire B (200 éléments/mm3)
CD19, CD20, CD5-CD27-, IgM+, IgD+ naives (65%)CD27-, IgM+, CD38++ transitionnelles (2%)CD27+, B mémoires (25%)CD138+ , plasmocytes (2%)CD21low, CD38low, ?
Phénotypage Lymphocytaire T (1800 éléments/mm3)CD3, CD5, CD4 ou CD8CD45RO T naifs CD45RA T mémoiresCD25+ T activésCD95+ T exprimant Fas (activés ou préaptotiques)CD25+FoxP3+ ou CD127- T régulateurs
Système/cellules atteints Germes
LB, anticorps bactéries pyogènes (otites, sinusites) bactéries encapsulées(S aureus, S pneumoniae, H influenzae)
Cellules phagocytaires id
Complément id + N meningitidis
LT CD4+ infections opportunistes (cf VIH)virus
LT CD8+ herpès virus
NK
Mme U, née le 13,10,1942 est hospitalisée pour récidive de pleuro-pneumopathie infectieuse. Dans ses antécédents une épilepsie traitée et une hypogammaglobulinémie.
• NFP : 9000 leucocytes, 900 Lc
• 4,6 g/l d’IgG, taux d’IgA et d’IgM normaux
• CRP 220 mg/l
• Hémoculture négative, ECBU : Klebsiella Pneumoniae + Citrobacter Freundii
• Lésions vésiculaire pelvienne : HSV
• Résolution du tableau clinique sous antibiotiques et perfusion de 40 g Ig.
• Instauration d’une substitution au long cours.
Hypogammaglobulinémie secondaire
Hypogammaglobulinémie secondaire
D’origine médicamenteuse
StéroidesImmunosuppresseurs
Anti-T Abs (CD3, CD52)
Rituximab(Anti-CD20)
Casulo et al,2012
SulfalazineSels d’or
AnticonvulsivantsPhenytoine (Dihydan*)Carbamazepine (Tegretol*)Levetiracetam (Keppra*)Acide valproique (Depakine*)Chlorpromazine (Largactil*)Zonisamide (Zonegran*)
Mr F, né le 16,12,1932 est hospitalisé pour pneumopathie basale gauche. Importante splénomégalie
• NFP : 48000 leucocytes, 90% Lc, 58000 Plaq.
• MO : Megacaryocytes présents, 32% Lc CD19+ CD5+ FMC7- CD23+ lambda faible (score LLC 5)
• 3 g/l d’IgG, taux d’IgA normal et d’IgM < 0,16 g/l
• CRP 200 mg/l
• Hémoculture négative
• Résolution du tableau clinique sous antibiotiques et perfusion de 30 g Ig. Instauration d’une substitution au long cours. Instauration d’un traitement par Chloraminophène par la suite
Hypogammaglobulinémie secondaire
LcB
Hypogammaglobulinémie
Par répression tumorale
LymphoproliférationsLLCMyélomesLymphomes
Mme S, née le 24,09,1982 est vue en consultation pour la première fois en juillet 2012. elle est fille unique. Elle présente des infections à répétition depuis l’enfance, avec des otites, des surinfections bronchopulmonaires, des épisodes de gastroentérites, des angines, 3 épisodes de zona.
• NFP : 4210 leucocytes, 920 Lc
• 0,3 g/l d’IgG, IgA < 0,26 g/l et IgM < 0,17 g/l
• Scanner TAP : adnopathies médiastinales (hyperplasie lymphoide) et splénomégalie
• examen médullaire normaux
• 433 Lc CD4+, absence de cellules B mémoires switchées, CD45RO 91,2%
• Pas d’anticorps pour les sérologies virales testées et vaccinales
• Instauration d’une substitution par Ig IV puis SC au long cours.
Hypogammaglobulinémie et DIP
Diagnostic d’un DICV
IgG : 6,6-12,8 g/lIgA : 0,7-3,4 g/lIgM : 0,5-2,1 g/l
DICV : déficit immunitaire commun variablehypogammaglobulinémie IgG (inférieure à 5g/l) et IgAAbsence d’isohémaglutinines ou faible réponse vacinaleSans autre cause retrouvée, en particulier médicamenteuseHors syndrome hyperIgMHors agammaglobulinemie
Prévalence : 1/25000, 1 homme pour 1 femme
Les déficits lymphocytaires B, le DICV20% de défauts génétiques individualisés
CD19, CD21CD20BAFF-RTACIICOSCTLA4
Maladie de Bruton
Agammaglobulinémie, liée à un déficit de maturation des Lc B
Touche classiquement les garçons
Avec des manifestations infectieuses très précoces
1/50000
Déficit en Btk
Syndrome HyperIgM
Hypogammaglobulinémie IgG, liée àun déficit de switch des Lc B
Hypergammaglobulinémie IgM associée
Avec des manifestations infectieusesPossibles cytopénies autoimmunes
Déficit en AIDEn CD40…
Existence de formes hypomorphes
Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
Anomalies de maturation des LB dans la moëlle :Plutot des DIP humoraux sévères de l’enfant
Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
Infections seules (IO)Cytopénies autoI (AC)Entéropathies (CE)Lymphoproliférations (LP)Granulomatose
LOCID
• Déficit immunitaire mixte: DICV + inf opportuniste ou LTCD4+ bas• 8,9% des patients • Phénotype grave, comparable• Associé plus souvent à une splénomégalie, une granulomatose, ou une
atteinte gastro-intestinale• Lymphome plus fréquents• Consanguinité plus fréquente (29% / 8%)
M.Malphette, Late-Onset Combined Immune Deficiency: A Subset of Common Variable Immunodeficiency with SevereT Cell Defect, CID 2009:49 (1 November)
Place de la neutropénie associée ?(mémoire de R Mourot)
NOM TEGELINE PRIVIGEN OCTAGAM KIOVIG CLAIRYG GAMMAGARD
PRIX 41,7 41,7 41,7 41,7 41,7 45
Forme LYO LIQ LIQ LIQ LIQ LYO
Concentration 5% 10% 5%/10% 10% 5% 5%
Stabilisant saccharose NicotinamideL-isoleucineL-proline
maltose glycine GlycineMannitolPolysorbate 80
glucose
Pureté : taux d’IgG
> 97% >96% >95% >98% >98% >95%
IgA 17mg/g 0,83mg/g 2mg/g 1,4mg/g 0,44mg/g <0,04
Particularité Risque rénal ++ A éviter en cas de risque ou IR
Déficit en IgA avec Ac anti-IgA
Demi vie: 30-35j
Substitution SC
Même coût
Même dose mais répartie par semaine
2 spécialités
Hizentra*
et Gammanorm*
Indications des Ig : Les infections
Effets secondaires : Réactions anaphylactiques (présence d’Ac anti-IgA)céphaléesrashpoussées hypertensives
Vaccinations- Recommandations
• Vaccins population générale: DTPolio, coqueluche, Hib, méningocoque C, VHB
• En plus: Grippe saisonnière, pneumocoque• (shéma Prevenar-Pneumo 23 à 2 mois)
• Contre indication formelle: BCG, fièvre jaune
Cas clinique 1
Mr J, 43 ans est hospitalisé pour une dyspnée associée à une fièvre à39,3º et une douleur dorsale. Il occupe un emploi administratif et ne présente pas d’antécédents cardio‐vasculaires. A l’interrogatoire vous retrouvez la notion d’une expectoration rouille et des frissons depuis 48 heures.
1‐Devant cette radiographie, quelles hypothèses vous semblent exactes ?
A‐pneumonie franche lobaire aiguëB‐infection à pneumocoqueC‐légionelloseD‐oedème aigu du poumonE‐infarctus sur embolie pulmonaire
Cas clinique 1
Mr J, 43 ans est hospitalisé pour une dyspnée associée à une fièvre à39,3º et une douleur dorsale. Il occupe un emploi administratif et ne présente pas d’antécédents cardio‐vasculaires. A l’interrogatoire vous retrouvez la notion d’une expectoration rouille et des frissons depuis 48 heures.
1‐Devant cette radiographie, quelles hypothèses vous semblent exactes ?
A‐pneumonie franche lobaire aiguëB‐infection à pneumocoqueC‐légionelloseD‐oedème aigu du poumonE‐infarctus sur embolie pulmonaire
Cas clinique 1
A l’interrogatoire, le patient rapporte trois épisodes de pneumopathie traités par antibiotiques depuis dix huit mois. Il a aussi présenté plusieurs épisodes de sinusite. La numération formule sanguine retrouve des GB à 15 000 /mm3 dont polynucléaires neutrophiles 12 000/mm3, avec une hémoglobine à 10,9 g/dl et un volume globulaire moyen normal.
2‐Devant ce tableau, vous évoquez le(s) diagnostic(s) suivant(s) :
A‐un terrain atopiqueB‐un déficit immunitaireC‐une tuberculose D‐une mucovicidoseE‐une carence martiale
Cas clinique 1
A l’interrogatoire, le patient rapporte trois épisodes de pneumopathie traités par antibiotiques depuis dix huit mois. Il a aussi présenté plusieurs épisodes de sinusite. La numération formule sanguine retrouve des GB à 15 000 /mm3 dont polynucléaires neutrophiles 12 000/mm3, avec une hémoglobine à 10,9 g/dl et un volume globulaire moyen normal.
2‐Devant ce tableau, vous évoquez le(s) diagnostic(s) suivant(s) :
A‐un terrain atopiqueB‐un déficit immunitaireC‐une tuberculose D‐une mucovicidoseE‐une carence martiale
Cas clinique 1
3‐Parmi les éléments suivants, lesquels sont évocateurs d’un déficit immunitaire de l’adulte ?
A‐trois épisodes de cystite par anB‐des dilatations des bronchesC‐plus de deux mois de traitement antibiotique par anD‐une diarrhée chronique avec perte de poidsE‐un épisode de pneumopathie survenu en étéF‐l’existence d’un déficit immunitaire chez un parentD‐un asthme à début tardif
Cas clinique 1
3‐Parmi les éléments suivants, lesquels sont évocateurs d’un déficit immunitaire de l’adulte ?
A‐trois épisodes de cystite par anB‐des dilatations des bronchesC‐plus de deux mois de traitement antibiotique par anD‐une diarrhée chronique avec perte de poidsE‐un épisode de pneumopathie survenu en étéF‐l’existence d’un déficit immunitaire chez un parentD‐un asthme à début tardif
Cas clinique 1
Devant ces épisodes infectieux répétés, vous suspectez un déficit immunitaire. 4‐Quels examens réalisez‐vous ?
A‐une électrophorèse des protéines.B‐un immunophénotypage lymphocytaire B et TC‐un dosage des sous‐classes d’IgGD‐un dosage des IgG, M et AE‐une protéinurie de Bence‐JonesF‐des sérologies post‐vaccinales
Cas clinique 1
Vous évoquez un déficit immunitaire commun variable chez ce patient relativement jeune et vous attendez le bilan pour confirmer ce diagnostic.
5‐Quels éléments pourraient conforter votre hypothèse ?
A‐une baisse des IgG en dessous de 5g/LB‐la présence d’une protéinurie de Bence‐Jones C‐une sérologie anti‐tétanique négativeD‐un test de Coombs positifE‐une élévation des IgM
Cas clinique 1
Vous évoquez un déficit immunitaire commun variable chez ce patient relativement jeune et vous attendez le bilan pour confirmer ce diagnostic.
5‐Quels éléments pourraient conforter votre hypothèse ?
A‐une baisse des IgG en dessous de 5g/LB‐la présence d’une protéinurie de Bence‐Jones C‐une sérologie anti‐tétanique négativeD‐un test de Coombs positif (AHAI parfois associée)E‐une élévation des IgM
Cas clinique 1
6‐Vous recevez le résultat suivant. Qu’en pensez‐vous ?
A‐c’est une immunoélectrophorèse des protéines sériquesB‐il existe un syndrome inflammatoireC‐on note une hypogammaglobulinémieD‐il existe un pic monoclonalE‐il y a une hypoalbuminémieF‐le pic est supérieur à 20 g/LG‐la VS est probablement normale
Fraction g/LNormales (g/L)
Albumine 3930‐48
Alpha 1 3,21,8‐4,8
Alpha2 7,73,3‐11
Beta 355,4‐12,8
Gamma 46,6‐17,6
Cas clinique 1
6‐Vous recevez le résultat suivant. Qu’en pensez‐vous ?
A‐c’est une immunoélectrophorèse des protéines sériques (juste électrophorèse)B‐il existe un syndrome inflammatoireC‐on note une hypogammaglobulinémieD‐il existe un pic monoclonalE‐il y a une hypoalbuminémieF‐le pic est supérieur à 20 g/LG‐la VS est probablement normale
Fraction g/LNormales (g/L)
Albumine 3930‐48
Alpha 1 3,21,8‐4,8
Alpha2 7,73,3‐11
Beta 355,4‐12,8
Gamma 46,6‐17,6
Merci pour votre attention
Médecine Interne-Immunologie Clinique, NHC, Strasbourg