Cas cliniques de déficits...
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Cas cliniques de déficits immunitaires
Docteur Joëlle Deibener-Kaminsky
Service de Médecine Interne –Allergologie et Immunologie Clinique
Cas clinique n°1• Madame T., 27 ans adressée pour:– Sinusites à répétition:
• 6 épisodes en deux ans ayant nécessité une antibiothérapie• Antécédents
• Bronchites multiples depuis l’enfance (début 11 ans)• 2 pneumopathies à pneumocoque à l’âge de 18 ans et 22 ans • Pharyngites et angines à répétition depuis la petite enfance• Nombreuses otites pendant l’enfance
– Diarrhées épisodiques• Au cours et en dehors des cures d’antibiotiques
– Deux enfants : 4 ans et 2 ans en bonne santé• Test à la sueur (recherche mucoviscidose): négatif• Précisions de l’interrogatoire:
– Absence de tabagisme– Pas d’exposition à un aérocontaminant– Pas d’eczéma ni atopie ou asthme
• Examen:– Auscultation pulmonaire et cardiaque normale– Examen ORL: amygdales cryptiques, non inflammatoires– Revêtement cutané: pas d’anomalie visible– Pas d’adénopathies– Splénomégalie
• Antécédents familiaux:– pas d’antécédents notables
• Madame T., 24 ans adressée pour:– Sinusites à répétition:
• 6 épisodes en deux ans ayant nécessité une antibioth érapie
• Antécédents• Bronchites multiples depuis l’enfance (début 11 ans )• 2 pneumopathies à pneumocoque à l’âge de 18 ans et 22 ans • Pharyngites et angines à répétition depuis la petite enfance• Nombreuses otites pendant l’enfance
– Diarrhées épisodiques• Au cours et en dehors des cures d’antibiotiques
• Test à la sueur (recherche mucoviscidose): négatif• Précisions de l’interrogatoire:
– Absence de tabagisme– Pas d’exposition à un aérocontaminant– Pas d’eczéma ni atopie ou asthme
• Examen:– Auscultation pulmonaire et cardiaque normale– Examen ORL: amygdales cryptiques, non inflammatoires– Revêtement cutané: pas d’anomalie visible– Pas d’adénopathies– Splénomégalie
• Antécédents familiaux:– pas d’antécédents notables
Cas clinique n°1
Déficit immunitaire ?
• examens réalisés en première ligne:– NFS (avec frottis sanguin: lymphopénie, neutropénie,
thrombopénie, corps de Joly, … ): normale– Electrophorèse des protéines sériques
hypogammaglobulinémie
Il faut éliminer une hypogammaglobulinémie secondaire
• Médicaments:– phénytoïne, – IEC, – immunosuppresseurs, – anticorps anti-CD20, – antipaludéens, …..
• Affections malignes:– myélome, – LMNH, – LLC, – Thymome
• Autres: VIH, cryoglobulinémie, malnutrition sévère, entéropathie exsudative, ..
Examens de deuxième intention
• Dosage pondéral des Ig :– IgM 0,17 g/l (N:0,65-1,85)
– IgA 0,22 g/l (N:0,84-2,67)– IgG 0,08 g/l (N:6,82-12,66)
• Immunophénotypage des lymphocytes circulants:
lymphocytes T normauxlymphocytes B normaux
Déficit global
Bronchectasies
Splénomégalie
Examens complémentaires indispensables :TDM thorax en coupes millimétriqueset TDM abdomino-pelvienne
• DONC:– On évoque un déficit immunitaire commun
variable
• CAR:– Hypogammaglobulinémie globale– Pas de lymphopénie T et B (élimine un DICS)
– Pas de lymphopénie B isolée (élimine un Bruton)
– Pas d’hyper ou Iso-IgM (élimine les syndromes d’hyper-IgM)
Précurseur lymphoïde
Pro-B Pre-B B immatureB mature switchéB mature
Pré-BCR IgMIgM
IgD
IgG
ou IgA ou IgE
CD34CD19
CD34CD19CD20
CD19CD20
CD34
CD19CD20
CD19CD20
PlasmocyteCellule souche
hématopoïétiquePrécurseur myéloïde
DICV(Baff-RTACICD19ICOS)
Bruton(BTK)
Syndrome hyper IgM
(CD40, CD40-L, AID, UNG, HiGM4)
Pour conclure cas n°1
• Diagnostic:– Déficit immunitaire commun variable
– Mutation hétérozygote
du gène TACIresponsabilité DICV ?
• Traitement:– Substitutif par Ig polyvalentes (IV ou sous-
cutané)
? ?
Formes cliniques du DICV
Cas n°2
• Même tableau clinique mais– NFS: normale– Électrophorèse: normale
– Dosage pondéral Ig: normal– Immunophénotypage des lymphocytes
circulant normal
– Dosages sous-classes IgG:• Déficit prononcé en IgG2 sérique: 0,2 g/l
DONC : si DICV suspecté cliniquement mais dosage pondéral des Ig normal : doser les sous classes des IgG
• Déficit isolé en IgG2 (ou IgG3, souvent associé à↓IgG1)– Tableau de DICV– Mais LB, EPP et dosage pondéral Ig: normaux
• Un déficit sélectif IgG2 peut s’associer à un déficit en IgA– Tableau clinique identique
• Un déficit isolé en IgA est le plus souvent asymptomatique– MAIS nécessite des précaution particulières en cas de
substitution par Immunoglobulines
• Donc:– faire les sous-classes Ig en cas de suspicion de
DICV
Cas clinique 3
• Femme, 30 ans, aucun passé médical• Splénomégalie avec syndrome interstitiel pulmonaire
– Biopsies bronchiques: granulomes épithélioïdes et gigantocellulaires, sans nécrose
– Hypogammaglobulinémie < 1 g/l (IgG, A, M et E)– Lymphopénie globale (< 800/mm3)– Lymphopénie B sévère avec déséquilibre des LT au détriment
des cellules naïves– Stimulations mitogéniques normales
� Corticothérapie prolongée
Attention aux « sarcoïdoses »avec hypogammaglobulinémie =
DIP
Cas clinique n°4• Femme, 22 ans,
– pas d’antécédent personnel ou familial– Pas d’antécédent infectieux
• Histoire– Depuis 4-5 jours : saignement lors du brossage des dents– Depuis 2 jours: purpura pétéchial et épistaxis
• Examen clinique– Etat général : OK– Purpura pétéchial indolore non infiltré– Pas d’hépatomégalie, pas de splénomégalie– Adénopathies jugulocarotidiennes bilatérales (≤1,5 cm)– RAS par ailleurs
• Examens biologiques– NF :
• GB 7200/mm3; PNN 5400/mm3; LYM 1100/mm3• Hb : 13,9 g/dL, VGM 88 fl• Plaquettes : 14000/mm3
– Frottis : pas d’agrégat plaquettaire, pas de schizocyte, pas de myélémie– TCa : N; TP : N; – CRP <5mg/L, VS 8 mm/h– Bilan multiparamétrique biochimique N;
Cas clinique n°4• Bilan complémentaire
– Myélogramme (!) : normal– Sérologies VIH, VHB, VHC : négatives– Electrophorèse des protéines
• Hypogammaglobulinémie 3,5g/L• Pas de clone
– ANA, anticoagulant circulant négatifs– RP : N
• Dosage pondéral des immunoglobulines– IgG : 3,1 g/L; IgA : 0,5 g/L; IgM : 0,3 g/L
• Autres :– CH50, C3, C4 : N– Immunofixation des protéines sanguines et urinaires : N– LDH : N– Cryoglobulinémie : négative
• TDM thoraco-abdominale : – Adénopathies médiastinales et lomboaortiques (≤2cm),– pas de thymome, pas de splénomégalie
• Biopsie ganglionnaire : hyperplasie folliculaire sans granulome ni malignité
Cas clinique n°4
Purpura thrombopénique autoimmun
Hypogammaglobulinémie
Hyperplasie folliculaire lymphoïde
Déficit immunitaire commun variable
+
+
=
Quand faut-il penser à un déficit immunitaire ?
10 signes d’alerte chez l’enfant1 Plus de 8 otites par an2 Plus de 2 sinusites par an3 Plus de 2 mois de traitement antibiotique par an ou la nécessité
d’un traitement antibiotique par voie IV4 2 pneumonies par an5 Ralentissement de la croissance6 Des épisodes de forte fièvre7 Mycose cutanée ou muqueuse récidivante ou chronique8 Diarrhée chronique9 2 infections sévères dans l’année10 Cas d’immunodéficience connu dans la famille
Source : CEREDIH : http://www.ceredih.fr/
12 signes d’alerte chez l’adulte• Plus de 2 otites par an• Plus de 2 sinusites aigues ou sinusites chroniques• Plus de 2 mois de traitement antibiotique par an et/ou nécessité d’un
traitement antibiotique par voie intra-veineuse• Deux pneumopathies dans l’année• Diarrhée chronique avec perte de poids• Episodes de fièvre importante inexpliquée• Mycose cutanéo-muqueuse persistante• Deux infections graves dans l’année• Cas d’immunodéficience connu dans la famille• Manifestations auto-immunes et/ou granulomatose• Infections virales répétées ou chroniques (herpes, zona, verrues,
condylomes, infections génitales chez la femme…)• Dilatation des bronches et/ou bronchites répétées sans cause reconnue
Source : CEREDIH : http://www.ceredih.fr/
Quel bilan si déficit immunitaire suspecté ?
Quel bilan pour avancer ?• NFS et frottis :
– lymphocytes, neutrophiles, plaquettes, monocytes, éosinophiles, corps de Joly
• Electrophorèse des protides sériques• Dosage pondéral des IgG, IgA, IgM (et parfois IgE)• Sous classes des IgG (G1, G2, G3)• Sérologies post-vaccinales et post-infectieuses
– Post-vaccinales (tétanos, diphtérie, polio, conjugués haemophilus, pneumocoque):
• Ac de type protéiques: coopération LT-LB )
– Post-infectieuses (pneumocoque, haemophilus)• Ac de type antipolysaccharidique: réponse LB seule (comme pour vaccin non
conjugués anti pneumocoque ou antiméningocoque)
• Recherche allo-hémagglutinines• Ac naturels anti-ag des groupes sanguin A ou B (type anti-polysaccharidiques):
réponse LB• Non évaluable chez sujet de groupe AB
• Phénotypage B/T/NK• Enquête familiale++++
Diagnostic différentiel
Cas clinique n°5• Jeune Homme, 19 ans
– Purpura pétéchial des membres inférieurs– Pas de médicament
• Antécédents– Familiaux : splénectomie chez un oncle maternel po ur
thrombopénie– Personnels
• Infections ORL à répétition depuis l’âge de 6 Ans
• Examen : normal (sauf purpura)• NFS :
– Leucocytes : 7300/mm3; PNN 3200/mm3; Ly 1980/mm3– Hb: 14,5g/dL– Plaquettes : 18000/mm3
• VS, CRP, iono, créatininémie, ALAT, ASAT, : N• Electrophorèse des protéines : Albumine: 39g/L; gammaglobulines:
6 g/L• VIH, VHB, VHC : négatifs• Dosage pondéral : IgM: 0,2g/L ↓; IgG: 4,9g/L ↓, IgA 0,7g/L ↓• Myelogramme : N• Scanner thoraco abdominal normal
Cas clinique n°5
• Thrombopénie périphérique : probable PTI• Déficit immunitaire
– infections répétées– Hypogammaglobulinémie : IgM↓; IgG↓, IgA ↓
• Histoire familial : 2 hommes avec même syndrome (?)– Pathologie liée à l’X ?
• Penser au syndrome de Wiskott Aldrich– Faire un frottis sanguin : microplaquettes ?
(volume et diamètre)
Syndrome de Wiskott-AldrichMaladie récessive liée à l’X 1/200 000 naissances
Mutation du gène WASP (affecte lymphocyte et plaquette)
Pathologie surtout pédiatrique mais possible chez l’adulte
Thrombopénie avec micro-plaquettes
Eczema +/- auto-immunité
Infections bronchopulmonaires et ORL
Risque accru lymphomeEt tumeurs solides
Focus : Thrombopénie et infections• Penser au DICV mais…• Attention à bien regarder la taille des plaquettes
(frottis et volume plaquettaire moyen : VPM)• Triade (parfois incomplète) : thrombopénie +
eczéma + infections et microplaquettes• Syndrome de Wiskott-Aldrich
– ►enquête familiale
• IgIV (ou SC) surtout si infections• Parfois splénectomie voire corticothérapie
Penser à faire une enquête familiale (arbre généalog ique)
Cas n°6• David, 13 ans
– Antibiotiques prolongées à répétition pour:• Angines, sinusites, bronchites purulentes• Pneumopathie franche lobaire aiguë à l’âge de 12
ans
• Test à la sueur réalisé à l’âge de 12 ans: négatif
• Précisions de l’interrogatoire:– Pas d’exposition à un aérocontaminant
– Pas d’eczéma, ni atopie ou asthme
Cas n°6
• Antécédents familiaux– Côté maternel:
• Décès d’un oncle à l’âge de 35 ans (lymphome) et d’un cousin (choc septique sur pneumopathie aiguë)
– Côté paternel:• RAS de particulier
• Examen clinique:– Quelques ronchus pulmonaires bilatéraux
Cas n°6
• Biologie:– NFS (et frottis): normale– Ionogramme sanguin, bilan hépatique et LDH:
normaux– EPP: albumine, alpha- 1 et - 2 et bètaglobulines :
normales– Gammaglobulines à 3,2 G/l
• Radiographie thoracique:– Épaississement des parois bronchiques
• EPP de contrôle: gammaglobulines à 2,9 g/l
Hypogammaglobulinémie probablement responsable des infections ORL et respiratoires
• Hypothèses:– Cause secondaire? Pas d’argument
– DICV? : l’âge ne correspond pas– DIP qui simule un DICV?
→Notion de décès familiaux: un oncle et un cousin du côté maternel→rechercher un DIP mimant un DICV et lié àl’X
• Maladie de Bruton (agammaglobulinémie liée àl’X)
• Syndrome d’hyperIgM lié à l’X• Syndrome de Purtilo (lymphoprolifération liée à l’X)
• Maladie de Bruton:– Agammaglobulinémie < 1g/l ou très bas– Alymphycytose B (<1%)– Absence de plasmocytes
• Syndrome d’hyperIgM lié à l’X (déficit en CD40L)– IgG et IgA ↓– IgM ↑ (parfois N)– Neutropénie (cf NFS)– TCD4↓ (infections opportunistes)
• Syndrome de Purtilio– Hypogammaglobulinémie avec plusieurs profils des taux des Ig
• IgM =N, IgA=N, IgG↓
• IgG ↓, IgA ↓,IgM↑• ↓ des sous classes Ig
– Syndrome hémophagocytaire déclenché par l’EBV
Cas n°6• Poursuite des examens:
– Dosage pondéral des Ig:• IgG: 2,5 g/l (↓)• IgA: 0,2 g/l (↓)• IgM: 2,5 g/l (N 0,5 à 1,6)
• Immunophénotypage lymphocytaire sanguin– LT, LB, NK: normaux
• Réponses vaccinales : normales• Réponses aux polysaccharides: normales
• Test de prolifération lymphocytaire: normaux• Ensuite?
Cas n°6
• Synthèse:– Tableau mimant un DICV– Hypogammaglobulinémie avec HyperIgM– Lié à l’X
→rechercher mutation de l’un des gènes suspectés:
- CD 40L- SH2D1A et XIAP (S. de Purtilo ou lymphoprolifération
lié à l’X)
Cas n°6
• Résultats des tests génétiques:– Absence de défaut de CD 40L
– Mutation XIAP en faveur du diagnostic de syndrome lymphoprolifératif lié à l’X ou syndrome de Purtilo
• Traitement par IG polyvalentes (comme pour les DICV classiques)
• Antibiotiques adaptés de façon précoce àchaque épisode infectieux