CARTOGRAPHIE DE LA SURVEILLANCE EPIDEMIOLOGIQUE DES …

ANDRIAMAROSATA Ando Fiononana

CARTOGRAPHIE DE LA SURVEILLANCE EPIDEMIOLOGIQUE DES

EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX A MADAGASCAR DE 2010 EN

2016

Thèse pour l’obtention du Diplôme d’État de Docteur en Pharmacie

3

UNIVERSITE D’ANTANANARIVO

FACULTE DE MEDECINE

DEPARTEMENT PHARMACIE

Année : 2020 N° :0128

CARTOGRAPHIE DE LA SURVEILLANCE EPIDEMIOLOGIQUE DES

EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX A MADAGASCAR DE 2010 EN

2016

THESE

Présentée et soutenue publiquement le 26 Mars 2020

À Antananarivo

Par

Madame ANDRIAMAROSATA Ando Fiononana

Née le 23 Mai 1993 à Ankadikely

Pour obtenir le grade de

DOCTEUR EN PHARMACIE (Diplôme d’Etat)

Directeur de thèse : Professeur RATSIMBAZAFIMAHEFA RAHANTALALAO

Henriette

MEMBRES DU JURY

Président : Professeur RATSIMBAZAFIMAHEFA RAHANTALALAO Henriette

Juges : Professeur RANDRIAMBELOMANANA Joseph Anderson

Professeur RAZANAKOLONA Lala RasoamialySoa

Rapporteur : Docteur ANDRIANIRINARISON Jean Claude

9

DEDICACES ET REMERCIEMENTS

10

Après avoir rendu grâce à DIEU le Tout Puissant de m’avoir permis de réaliser ce

travail,

Je dédie cette thèse :

A MON MARI RAMIANDRISOA TAHIRY MAMINIAINA

Qui a toujours cru en moi. Que le Seigneur t’offre toujours du courage dans tous ce que

tu fais.

A MES PARENTS, ET MES SŒURS

Qui me soutiennent matériellement et moralement. Que Dieu vous accorde une longue

vie, du bonheur et de la prospérité.

A TOUTE LA FAMILLE SANS DISTINCTION

En témoignage de toute mon affection.

A TOUTE LA SIXIEME PROMOTION DE PHARMACIE

Plein de succès et de prospérité.

A L’EQUIPE DE L’INSTITUT PASTEUR DE MADAGASCAR

Pr André Spiegel, Directeur de l’Institut Pasteur de Madagascar, pour son

chaleureux accueil au sein de l’Institut.

Dr Laurence Baril, chef d’unité d’épidémiologie et de recherche clinique,

Institut Pasteur, pour son accueil tout au long de mon stage.

Dr Rakotomanana Fanjasoa et le groupe Santé et GEOmatique, pour la

formation et l’appui en cartographie durant mon stage.

Et enfin à tous ceux qui de près ou de loin, ont prêté concours dans la réalisation de

cette thèse.

11

A NOTRE MAITRE, DIRECTEUR ET PRESIDENT DE THESE

Madame le Professeur RATSIMBAZAFIMAHEFA RAHANTALALAO Henriette

- Professeur Titulaire d’Enseignement Supérieur et de Recherche en Santé

Publique à la Faculté de Médecine d’Antananarivo,

- Ancien Ministre de la Santé Publique.

Qui en dépit de ses obligations, nous a fait le grand honneur de présider cette thèse.

Qu’elle trouve ici l’expression de notre profond respect et le témoignage de notre

gratitude.

12

A NOS MAITRES ET JUGES DE THESE

Monsieur le Professeur RANDRIAMBELOMANANA Joseph Anderson

- Professeur Titulaire d’Enseignement Supérieur et de Recherche en gynécologie

obstétrique à la Faculté de Médecine d’Antananarivo

- Chef du Service de Gynécologie-Obstétrique - CHU Andohatapenaka

Antananarivo Madagascar

Madame le Professeur RAZANAKOLONA Lala RasoamialySoa

- Professeur Titulaire d’Enseignement Supérieur et de Recherche en parasitologie

à la Faculté de Médecine d’Antananarivo

- Chef du service de Laboratoire National de Référence (LNR) du VIH/SIDA et

des infections sexuellement transmissibles - Analakely Antananarivo

Madagascar

A NOTRE MAITRE ET RAPPORTEUR DE THESE

Monsieur le Docteur ANDRIANIRINARISON Jean Claude

- Diplômé en Santé Publique et Communautaire,

- Enseignant Assistant à la Faculté de Médecine d’Antananarivo.

Pour l’aide précieuse que vous nous avez fait dans la réalisation de ce travail, malgré

vos multiples occupations.

Veuillez trouver ici notre humble respect et nos sincères remerciements.

13

A NOTRE MAITRE ET DOYEN DE LA FACULTE DE MEDECINE

D’ANTANANARIVO

Madame Le Professeur VOLOLONTIANA Hanta Marie Danielle

Veuillez recevoir nos salutations les plus distingués.

A NOTRE MAITRE ET CHEF DE DEPARTEMENT PHARMACIE

Monsieur Le Professeur RAOELISON Emmanuel Guy

Veuillez trouver ici l’expression de toute notre gratitude.

A TOUS NOS MAITRES ET PROFESSEURS DE LA FACULTE DE

MEDECINE –MENTION PHARMACIE

Qui nous ont fait bénéficier de leur précieux enseignement.

Veuillez trouver ici notre profond respect et notre vive reconnaissance.

A TOUT LE PERSONNEL ADMINISTRATIF ET TECHNIQUE DU

DEPARTEMENT PHARMACIE ET DE LA FACULTE DE MEDECINE

D’ANTANANARIVO

Nos vifs remerciements.

14

SOMMAIRE

Pages

INTRODUCTION .................................................................................................... 0

I. RAPPELS ............................................................................................. 3

I.1. Effets indésirables médicamenteux ......................................................... 3

I.1.1. Définitions ......................................................................................... 3

I.1.2. Classification des effets indésirables médicamenteux .......................... 5

I.1.3. Gravité ............................................................................................... 7

I.1.4. Facteurs de risque des effets indésirables médicamenteux .................... 8

I.1.5. Imputabilité...................................................................................... 10

I.1.6. Conduite à tenir devant les effets indésirables médicamenteux ........... 12

I.2. Système de pharmacovigilance ............................................................. 13

I.2.1. Réseau mondial de pharmacovigilance .............................................. 13

I.2.2. Système national de Pharmacovigilance à Madagascar ...................... 14

II. METHODE ET RESULTATS ........................................................... 20

II.1. Méthode ............................................................................................... 20

II.1.1. Cadre de l’étude ............................................................................... 20

II.1.2. Type de l’étude ................................................................................ 20

II.1.3. Période et durée de l’étude................................................................ 20

II.1.4. Population d’étude ........................................................................... 20

II.1.5. Critères d’inclusion .......................................................................... 20

II.1.6. Critères d’exclusion.......................................................................... 21

II.1.7. Critères de positivité......................................................................... 21

II.1.8. Échantillonnage ............................................................................... 21

II.1.9. Variables de l’étude.......................................................................... 21

II.1.10. Mode de recueil de données .............................................................. 24

15

II.1.11. Logiciels et test statistiques utilisés ................................................... 24

II.1.12. Autorisations .................................................................................... 25

II.1.13. Limite de l’étude .............................................................................. 25

II.2. Résultats .............................................................................................. 26

II.2.1. Résultats généraux ........................................................................... 26

II.2.2. Répartition des effets indésirables médicamenteux notifiés

entre 2010 et 2016 ........................................................................... 34

II.2.3. Répartition des médicaments incriminés entre 2010 et 2016 ............. 49

III. DISCUSSION ..................................................................................... 74

III.1. Prévalence brute des notification d’effets indésirables médicamenteux... 74

III.2. Réflexions sur la méthodologie ............................................................. 74

III.3. Indicateurs de performance de l’Organisation Mondiale de la Santé sur

la notification des effets indésirables médicamenteux ............................ 76

III.4. Répartition de la notification selon la catégorie professionnelle des

rapporteurs ........................................................................................... 77

III.5. Répartition des effets indésirables selon les caractéristiques

démographiques des patients................................................................. 79

III.6. Répartition des effets indésirables médicamenteux ................................ 80

III.6.1. Répartition des effets indésirables médicamenteux graves ................. 80

III.6.2. Répartition des effets indésirables médicamenteux selon la

classification par discipline médicale ................................................ 82

III.7. Répartition des médicaments incriminés dans la survenue des effets

indésirables .......................................................................................... 83

III.7.1. Répartition des effets indésirables médicamenteux dus aux

antiparasitaires ................................................................................. 83

III.7.2. Répartition des effets indésirables dus aux antibiotiques .................... 84

III.7.3. Répartition des effets indésirables dus aux antituberculeux ................ 84

16

III.7.4. Répartition des effets indésirables après la vaccination ...................... 86

III.7.5. Répartitions des effets indésirables dus aux antirétroviraux................ 87

III.7.6. Répartition des effets indésirables dus aux médicaments du système

nerveux ........................................................................................... 88

III.7.7. Répartition des effets indésirables dus aux contraceptifs hormonaux .. 89

CONCLUSION........................................................................................................91

REFERENCES BIBLIOGRAPIQUES

ANNEXES

17

LISTE DES TABLEAUX

Pages

Tableau I : Classification des effets indésirables médicamenteux selon leur gravité

suivant le « Common Terminology Criteria for Adverse

Events »............................................................................................. 7

Tableau II : Exemple de cas d’EIM graves notifiés................................................... 35

Tableau III : Répartition des cas de décès notifiés .................................................... 36

Tableau IV : Répartition des EIM cutanés les plus notifiés par classe thérapeutique des

médicaments incriminés ................................................................... 42

Tableau V: Répartition des EIM type AGI selon la classe thérapeutique des

médicaments les plus incriminés....................................................... 44

Tableau VI : Répartition des EIM types ASN par classe thérapeutiques des

médicaments les plus notifiés ........................................................... 47

Tableau VII: Répartition des EIM dus aux antihelminthiques par DCI ...................... 50

Tableau VIII : Répartition des EIM dus aux antipaludéens par DCI .......................... 53

Tableau IX : Répartition des MAPI notifiés entre 2010 et 2016 ................................ 62

Tableau X : Répartition des décès dus aux médicaments anesthésiques selon la

caractéristique des patients ............................................................... 66

Tableau XI : Répartition des cas d’EIM dus aux médicaments du système nerveux par

classe thérapeutique et par gravité .................................................... 67

Tableau XII : Répartition par gravité et par imprévisibilité de ces EIM dus aux

médicaments ocytociques ................................................................. 72

18

LISTE DES FIGURES

Pages

Figure 1 : Organigramme du Centre National de Pharmacovigilance de Madagascar . 15

Figure 2 : Prévalence brute des notifications d’EIM notifiés...................................... 26

Figure 3: Répartition par année de la notification d'EI ............................................... 27

Figure 4 : Répartition par région des EI déclarés ....................................................... 28

Figure 5: Répartition des rapports de notification des EIM selon l’âge des patients .... 30

Figure 6: Répartition des rapports de notification d’EIM selon le genre des patients .. 31

Figure 7 : Evolution de la notification des professionnels de santé............................. 31

Figure 8 : Répartition des EIM déclarés selon la classification par discipline médicale

ou SOC .............................................................................................. 40

Figure 9 : Répartition des EIM déclarés entre 2010 et 2016 par classe ATC des

médicaments ...................................................................................... 49

Figure 10 : Répartition des EIM dus aux 06 sous-groupes des médicaments AIUS..... 55

Figure 11 : Répartition des EIM dus aux 13 familles d’antibiotiques ......................... 56

Figure 12 : Répartition des EIM dus aux antituberculeux par DCI ............................. 58

Figure 13 : Répartition des MAPI notifiées selon la gravité, le sexe des patients ........ 61

Figure 14 : Nombre de cas d’EIM dus aux médicaments du système nerveux, par type

et par gravité, notifiés entre 2010 et 2016 ............................................ 65

Figure 15 : Répartition des cas d’EIM dus aux médicaments du système nerveux par

catégories professionnelles des notificateurs ....................................... 68

Figure 16 : Effets indésirables médicamenteux dus aux contraceptifs hormonaux les

plus notifiés entre 2010 et 2016 .......................................................... 71

19

LISTE DES CARTES

Pages

Carte 1 : Cartographie des rapports de notification d’EI déclarés par district entre

2010 et 2016........................................................................................... 29

Carte 2 : Cartographie de l’évolution par année et par district du nombre des

médecins qui ont déclarés des cas d’EI .................................................... 33

Carte 3 : Cartographie de l’évolution par district et par année du nombre des

paramédicaux qui ont déclaré des cas d’EI............................................... 34

Carte 4 : Cartographie des EIM graves par district .................................................. 37

Carte 5 : Cartographie par district des EIM imprévisibles ....................................... 39

Carte 6 : Cartographie par district des EIM type APSC ........................................... 43

Carte 7 : Cartographie par district des EIM type AGI.............................................. 45

Carte 8 : Cartographie par district des EIM type ASN ............................................. 48

Carte 9 : Cartographie par district des EIM dus aux antihelminthiques .................... 51

Carte 10 : Cartographie par district des antipaludéens notifiés ................................... 54

Carte 11 : Cartographie par district des EIM dus aux 04 familles d’ATB les plus

notifiés ................................................................................................... 57

Carte 12 : Cartographie par district des EIM dus aux antituberculeux ........................ 60

Carte 13 : Cartographie par district des EIM dus aux vaccins .................................... 63

Carte 14 : Cartographie des EIM dus aux médicaments antiépileptiques,

analgésiques et anesthésiques .................................................................. 69

Carte 15 : Cartographie par district des EIM dus aux médicaments du SGUHS ......... 73

20

LISTE DES SIGLES ET DES ABREVIATIONS

Agence Française de Sécurité Sanitaire et des Produits de Santé : AFSSAPS

Agence du Médicament de Madagascar : AGMED

Anti-inflammatoires non stéroïdiens : AINS

Autorisation de Mise sur le Marché : AMM

Centre National de Pharmacovigilance : CNPV

Common Terminology Criteria for Adverse Events : CTCAE

Effets indésirables médicamenteux : EIM

Fiche de Notification : FN

Inhibiteurs de la MonoAmine-Oxydase : IMAO

Lettre de Rétro-Information : LRI

Manifestions Post-Vaccinales Indésirables : MAPI

Medical Dictionary for Regulatory Activities : MedDRA

Non applicable : NA

Organisation mondiale de la Santé : OMS

Programme OMS de pharmacovigilance : PV

Résumé des Caractéristiques des Produits : RCP

Service de District de Santé Publique : SDSP

Uppsala Monitoring Center : UMC

0

INTRODUCTION

1

INTRODUCTION

Tout médicament actif pouvant déduire un effet thérapeutique, provoque

inévitablement un (ou plusieurs) effet(s) indésirable(s). L’Organisation mondiale de la

santé (OMS) définit un événement indésirable médicamenteux (EIM) comme une

réaction nocive à un médicament, qui n’est ni souhaitée ni attendue, et en dehors d’une

inefficacité du traitement, d’un empoisonnement ou d’une overdose volontaire [1].

La pharmacovigilance, définit comme « la surveillance du risque d’effet

indésirable résultant de l’usage des médicaments » est née dans les années 1970 du désir

de maîtriser les conséquences indésirables de l’utilisation des médicaments [2].

Tous les effets indésirables des médicaments sont saisis dans la base de données

de pharmacovigilance. Les données contenues dans la base de données représentent un

élément important pour assurer la surveillance continue de la sécurité des médicaments

[3]. VigiBase désigne le nom de la base de données sur le rapport de sécurité des cas

individuels de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) [4]. Une analyse rétrospective

des rapports de Vigibase entre janvier 2000 et mars 2012 a été publiée en 2014. Cette

étude visait à explorer le profil de sécurité du Tramadol et du Celecoxib administrés

individuellement par rapport à leur administration concomitante dans la pratique

clinique [5]. Suite au programme de l’OMS pour la surveillance internationale des

médicaments [6], une étude a été effectuée afin d’évaluer les rapports des effets

indésirables médicamenteux (EIM) à VigiBase par les centres de pharmacovigilance

nationaux en Afrique. Plus précisément, elle permettait d’identifier les principaux pays

déclarants; de déterminer les principales catégories de produits, les principaux EIM, les

caractéristiques démographiques des EIM africains et les comparer avec le reste du

monde [7]. En 2005, la mise sur le marché des anti-inflammatoires non stéroïdiens

(AINS) inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2 (coxibs) a motivé la mise en place

d'une étude au Maroc dont l'objectif principal est d'évaluer les effets gastro-intestinaux

majeurs liés à la prise des AINS, puis par la suite de comparer la tolérance digestive des

AINS classiques avec celle des coxibs [8]. En 2016, une étude sur la surveillance des

médicaments thérapeutiques du Phenobarbital, de la carbamazépine et de l'acide

valproïque a été réalisée au Maroc. Il s’agissait d’une étude rétrospective couvrant 20

ans. Le suivi a été effectué par le Centre Anti Poison et Pharmacovigilance de Maroc

[9].

2

A Madagascar, le Centre National de Pharmacovigilance (CNPV), unité

fonctionnelle de l’Agence du Médicament de Madagascar, veille à la sécurité des

patients face aux médicaments en recueillant les signalements des EIM [10]. Après

l’élaboration du rapport annuel d’activités 2015, le CNPV trouve un réel intérêt dans

l’utilisation de l’outil cartographique comme outil de compréhension des EIM de

chaque district de Madagascar et comme outil d’aide à la décision concernant le suivi

des médicaments commercialisés sur le territoire Malgache. D’où, la présente étude

pour présenter la cartographie des EIM à Madagascar.

La présente étude se base sur l’hypothèse suivante : Les EIM à manifestation

cutanée détiennent la majorité. Ils présentent une prédominance élevée dans la zone

subaride de Madagascar. Les rapports concernent plus de femmes et plus d’EIM

pédiatriques. Géographiquement, la prévalence des EIM varie d’une région à l’autre. La

survenue des EIM dépend des pathologies les plus en cause de la région.

Cette étude vise à déterminer la prévalence brute des notifications d’EIM à

Madagascar entre 2010 et 2016, déterminer la répartition des médicaments incriminés

dans l’apparition de ces effets et proposer des suggestions pour améliorer la notification

des EIM.

Les résultats de cette recherche seront utiles pour permettre de comprendre la

répartition des EIM à Madagascar, d’aider le CNPV sur la prise de décision concernant

les problèmes liés aux EIM et de modifier les stratégies pour promouvoir les

notifications.

2

RAPPEL

3

RAPPELS

Effets indésirables médicamenteux

1.0.1. Définitions

1.0.1.1. Pharmacologie clinique

La pharmacologie étudie les interactions entre médicaments et organisme vivant.

Longtemps confiné à l’analyse expérimentale sur la cellule ou l’animal, le champ de la

pharmacologie s’est étendu à l’étude scientifique du devenir des médicaments dans

l’organisme humain ou « pharmacologie clinique ». [11]

L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) définit la pharmacologie clinique

comme l’ensemble des activités se rattachant au devenir et aux effets des médicaments

chez l’homme ainsi qu’à leur usage :

étude des réponses à l’administration des substances : pharmacodynamie

humaine (Phases I, II) ;

évaluation de l’efficacité des médicaments : essais cliniques (phases II, III) ;

étude de la destinée des molécules dans l’organisme : pharmacocinétique ;

détection, évaluation, compréhension et prévention des risques d’effets

indésirables des médicaments : pharmacovigilance ;

détection, évaluation, surveillance du potentiel additif des médicaments et

substances illicites : pharmacodépendance ;

évaluation des conséquences médico-économiques imputables à l’usage d’un

médicament par l’analyse des rapports coût/efficacité, coût/utilité du

médicament avant et après Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) :

pharmaco économie ;

caractérisation de l’utilisation des médicaments dans les différentes populations

ou groupes sociaux : pharmaco épidémiologie ;

variation des effets ou de la cinétique des médicaments en fonction des

caractères et génétiques de l'individu : pharmacogénétique ;

interactions multidirectionnelles entre le médicament, ses partenaires et la

société : pharmacologie sociale ;

4

conseil sur les modalités individuelles d’utilisation du médicament : aide à la

prescription et informations sur le médicament [12].

1.0.1.2. Pharmacovigilance

L’évaluation des effets indésirables des médicaments (EIM) s’opère avant et

après leur commercialisation. Malgré toute la rigueur qui entoure les essais cliniques,

les prévisions des EIM recueillies avant l’Autorisation de mise sur le marché (AMM)

restent incomplètes. D’où la nécessité de mettre en place un dispositif en post AMM,

chargé de collecter, valider les EIM et de prendre les mesures pour y faire face.

La pharmacovigilance est la partie de la pharmacologie qui se définit comme

« la science et les activités liées à la détection, à l'évaluation, compréhension et

prévention des effets indésirables ou de tout autre problème lié au médicament ou

produits de santé mis sur le marché, à titre onéreux ou gratuit, que ce risque soit

potentiel au avéré ». Elle comprend aussi l’ensemble des opérations de centralisation, de

contrôle et de diffusion des informations sur les effets indésirables des médicaments

[13].

La pharmacovigilance s’intéresse à tous les produits de santé, qui incluent les

médicaments, les vaccins et les produits contraceptifs, les produits biologiques et de

biotechnologie, les produits de diagnostic biologique et radiologique, les produits

diététiques et additifs alimentaires, les plantes et produits de la pharmacopée

traditionnelle, les produits homéopathiques, les cosmétiques ainsi que les produits

vétérinaires.

1.0.1.3. Médicament

Un médicament se définit par « toute substance ou composition présentée

comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies

humaines. Toute substance ou composition pouvant être administrée à l’homme en vue

d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier des fonctions

physiologiques chez l’homme est également considérée comme médicament » [14].

Sont notamment considérés comme des médicaments :

5

les produits cosmétiques et d’hygiène corporelle, contenant une substance ayant

une action thérapeutique ou contenant des substances vénéneuses à des doses ou

concentrations supérieures à celles figurant dans la liste prévue par arrêté du

Ministre chargé de la Santé ou ne figurant pas sur cette même liste ;

les produits diététiques qui renferment dans leur composition des substances

chimiques ou biologiques ne constituant pas elles‐mêmes des aliments, mais

dont la présence peut conférer à ces produits, soit des propriétés spéciales

recherchées en thérapeutique diététique, soit des propriétés de repas d’épreuve ;

les produits immunobiologiques utilisés pour prévenir, diagnostiquer ou traiter

des maladies de l’homme, qui agissent sur le système immunitaire ou qui

peuvent être impliqués dans des réactions immunobiologiques tels que les

vaccins, les allergènes, les toxines et antitoxines, les sérums, les

immunoglobulines ;

les produits présentés comme supprimant l’envie de fumer ou réduisant

l’accoutumance au tabac ;

les contraceptifs oraux, injectables, implants, spermicides [14].

1.0.1.4. Effets indésirables médicamenteux

Selon l’OMS, un effet indésirable médicamenteux est "une réponse à un

médicament qui est nocif et non intentionnel et se produit à des doses normalement

utilisé chez l'homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou la thérapie maladie, ou pour

la modification de la fonction physiologique " [15].

1.0.2. Classification des effets indésirables médicamenteux

1.0.2.1. Fréquence

Un effet indésirable peut être qualifié de 6 manières selon sa fréquence :

Effet indésirable très fréquent: survient chez plus de 1 patient sur 10

Effet indésirable fréquent: survient chez 1 à 10 patients sur 100

Effet indésirable peu fréquent: survient chez 1 à 10 patients sur 1 000

Effet indésirable rare: survient chez 1 à 10 patients sur 10 000

6

Effet indésirable très rare: survient chez moins de 1 patient sur 10 000

Effet indésirable à fréquence indéterminée: ne peut être estimée sur la base des

données disponibles (événements non rapportés lors des essais cliniques et qui

ne peuvent être estimés sur la base des rapports spontanés après

commercialisation) [16].

1.0.2.2. Nature

Les effets indésirables des médicaments ne présentent aucune spécificité

d’organe, et de ce fait, ils peuvent prendre l’allure de divers symptômes [16].

1.0.2.3. Classification selon le mécanisme d’action

Les réactions indésirables aux médicaments sont classées en six types :

liées à la dose (augmentée),

non liées à la dose (bizarre),

liées à la dose et liées au temps (chronique),

liées au temps (retardée),

liées au retrait du médicament (fin d'utilisation),

et l'échec thérapeutique (échec) [17].

1.0.2.4. Classification selon la prévisibilité

Un effet indésirable prévisible ou attendu est un effet a priori lié à une des

propriétés pharmacologiques connues du médicament. Il s’agit donc d’un effet assez

fréquent, généralement connu dès les essais cliniques, donc avant l’autorisation de mise

sur le marché (AMM). Au plan réglementaire, un effet indésirable attendu est un effet

indésirable mentionné dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP).

Un effet indésirable imprévisible ou inattendu est un effet a priori sans lien avec

l’une des propriétés pharmacologiques connues du médicament. Il s’agit d’un effet rare,

voire exceptionnel, qui n’a pratiquement aucune chance de survenir au cours des essais

cliniques (et n’est donc pas pris en compte lors de l’AMM). Au plan réglementaire, un

effet indésirable inattendu est un effet dont la nature, la fréquence ou la gravité ne sont

pas mentionnés dans le RCP [18].

7

1.0.3. Gravité

Les grades font référence à la sévérité de l’EIM. Le « Common Terminology

Criteria for Adverse Events ou CTCAE » est divisé en 5 grades [19], chacun ayant une

description médicale unique et ce, pour chaque terme, basée sur les grandes lignes du

tableau I suivant.

Tableau I : Classification des effets indésirables médicamenteux selon leur gravité

suivant le « Common Terminology Criteria for Adverse Events »

Source: U.S Departement of health and human services, National institute of healthe,

National cancer institute. Common terminology criteria for adverse events

(CTCAE) 5.0. CTCAE. Nov 27, 2017; 5.0: 147.Récupéré de

https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE (Consulté le 19 Juin 2018) [19]

Gravité Critères

Grade 1 (légère) o N’affecte pas l’activité quotidienne habituelle du patient.

o Signes ou symptômes ne nécessitant le plus souvent aucun

traitement

Grade 2 (modérée) o Perturbe l’activité quotidienne habituelle du patient

o Nécessite, le plus souvent, un traitement médical ambulatoire

sans interruption du traitement

Grade 3 (sévère) o Empêche l’activité quotidienne habituelle du patient

o Nécessite un traitement avec hospitalisation et/ou un arrêt du

traitement supérieur ou égal à 4 jours

Grade 4 (mise en jeu

du pronostic vitale)

o Menace le pronostic vital

o Impose des mesures de réanimation en urgence

Grade 5 (décès) o Complication mortelle

Un effet indésirable grave représente un effet qui entraîne la mort, met en danger

la vie du patient, nécessite une hospitalisation ou la prolongation d’une hospitalisation,

provoque un handicap ou une incapacité importants et durables ou se traduit par une

anomalie ou malformation congénitale [20].

8

1.0.4. Facteurs de risque des effets indésirables médicamenteux

Lorsqu’il n’est pas possible de définir une cause unique responsable de sa

survenue, la notion de « facteur de risque » d’une maladie entre en jeux. Plusieurs

facteurs de risque sont impliqués dans la survenue d’EIM [21,22].

1.0.4.1. Facteurs de risque lies à l’individu

Il s’agit des âges extrêmes :

La période périnatale constitue une phase de sensibilité à de nombreux

médicaments. Les mécanismes en cause sont divers, impliquant la modification

des processus d’absorption, un retard d’élimination des médicaments qui expose

à un risque potentiel de surdosage.

Le sujet âgé, du fait essentiellement de la diminution de l’excrétion rénale par

abaissement de la filtration glomérulaire et de la poly médication, représente un

terrain de prédilection de survenue des EIM.

1.0.4.2. Facteurs génétiques

La majorité des sites d’action et de transformation des médicaments étant soumis

à un déterminisme génétique, un polymorphisme peut être à l’origine de grandes

variations, selon les individus, dans le métabolisme ou la réponse à un médicament

donné.

Exemple : La capacité d’acétylation hépatique permet de distinguer 2 types

d’individus au sein d’une même population, les acétyleurs lents et les rapides. Ceci est

important pour l’isoniazide et rend compte de la survenue d’une atteinte hépatique chez

les acétyleurs rapides qui produisent par excès le métabolite hépatotoxique (N-acétyl-

isoniazide). Les acétyleurs lents de l’isoniazide vont développer volontiers une

neuropathie périphérique par accumulation de l’isoniazide dans l’organisme à l’origine

d’un déficit en vitamine B6. D’où la nécessité absolue d’un phénotypage d’acétylation

chez les sujets traités par l’isoniazide afin d’adapter la posologie.

1.0.4.3. Pathologie associée

L’insuffisance hépatique et l’insuffisance rénale représentent les terrains de

prédilection dans l’apparition de la toxicité des médicaments : l’atteinte hépatique va

9

induire des perturbations du métabolisme du médicament avec une augmentation de la

forme libre du médicament par diminution de leur fixation aux protéines (hypo

albuminémie). L’insuffisance rénale sera à l’origine de l’accumulation du produit.

1.0.4.4. Facteurs de risque liés au médicament

Les risques liés au médicament peuvent se situer au stade de la fabrication du

principe actif, ou bien lors de la préparation pharmaceutique (erreurs d’excipients ;

pouvoir allergisant de certains colorants, édulcorants ou conservateurs ; contamination

par des germes pathogènes des solutés injectables). Une mauvaise conservation peut

aboutir à la transformation en dérivés toxiques telles que décrit avec les tétracyclines.

1.0.4.5. Facteurs de risque lies à l’environnement

L’exposition au soleil favorise l’apparition de réactions de phototoxicité ou de

photosensibilisation. L’alimentation peut interférer avec le métabolisme de certains

médicaments, telle la survenue d’accidents hypertensifs sous Inhibiteurs de la

MonoAmine-Oxydase (IMAO) lors de la prise d’aliments riches en tyramine (certains

fromages).

L’activité professionnelle peut dans certaines circonstances exposer à des

toxiques (insecticides, hydrocarbures…) qui interférent avec le métabolisme des

médicaments. Certaines professions à risques imposent certaines recommandations lors

de prescriptions de sédatifs.

1.0.4.6. Facteurs de risque lies à une interaction médicamenteuse

En pharmacologie l’interaction médicamenteuse désigne une modification in

vivo des effets d’un médicament par un autre médicament, un aliment ou une boisson

ou encore par des agents chimiques de l’environnement. Seulement 2% de ces

interactions vont s’exprimer cliniquement.

L’interaction médicamenteuse peut être pharmacocinétique, si la seconde

substance modifie, à un niveau quelconque, les concentrations tissulaires de la première

en accélérant (inducteur enzymatique) ou en ralentissant (inhibiteur enzymatique) son

métabolisme hépatique ou son élimination rénale.

10

Exemple : Pilule contraceptive +RIFAMPICINE (inducteur enzymatique) = Grossesse

L’interaction peut être pharmacodynamique, si la seconde substance ne modifie

pas la pharmacocinétique de la première mais interagit au niveau de son mécanisme

d’action en l’inhibant plus au moins complètement (Antagonisme) ou en le renforçant

(potentialisation).

Exemple : Morphine + Naloxone (antidote des opiacés) = neutralisation des effets par

Antagonisme total

1.0.5. Imputabilité

1.0.5.1. Définition

L’imputabilité se définit par la probabilité de responsabilité d’un médicament dans

la survenue d’un événement indésirable [23]. Il existe 2 types de méthodes

d’imputabilité : la méthode proposée par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) et

la méthode française. Toutes les deux utilisent des critères communs qui sont de trois

ordres : chronologiques, sémiologiques et bibliographiques.

Chronologiques : la relation chronologique entre l’administration du

médicament et l’événement indésirable

Sémiologiques : la probabilité médicale ou pharmacologique (signes et

symptômes, test de laboratoires, données pathologique, mécanismes)

Bibliographiques : les références d'ouvrages médicales [23]

1.0.5.2. Principes de la méthode d’imputabilité de l’Organisation

Mondial de la Santé

Les degrés d’imputabilité adoptés dans cette méthode sont de six ordres : certains,

probable, possible, improbable, non classé ou non évaluable [24].

1- Certain : anomalie clinique ou biologique, ayant une relation temporelle

plausible avec l’administration du médicament, ne paraissant pas liée à une

maladie concomitante ou à un autre médicament ou produit chimique, et qui est

11

suivie d’une réponse cliniquement raisonnable après l’arrêt et la ré-

administration du médicament.

2- Probable : anomalie clinique ou biologique, ayant une relation temporelle

raisonnable avec l’administration du médicament, ne paraissant pas liée à une

maladie concomitante ou à un autre médicament ou produit chimique, et qui est

suivie d’une réponse raisonnable à l’arrêt du médicament.

3- Possible : anomalie clinique ou biologique, ayant une relation temporelle

raisonnable avec l’administration du médicament, pouvant aussi être expliquée

par une maladie concomitante ou d’autres médicaments ou produits chimiques.

Informations floues ou absentes sur l’évolution à l’arrêt du médicament.

4- Improbable : anomalie clinique ou biologique, ayant une relation temporelle

improbable avec l’administration du médicament, et pour laquelle une maladie

ou d’autres médicaments ou produits chimiques expliquent de façon plausible la

survenue de l’événement.

5- Conditionnel / non classé : anomalie clinique ou biologique nécessitant un

complément d’information pour une évaluation appropriée, ou les informations

complémentaires sont encore en cours d’évaluation.

6- Non évaluable/non classable : la notification suggérant un effet indésirable ne

peut être évaluée car les informations sont jugées insuffisantes ou

contradictoires avec impossibilité de compléter les informations

1.0.5.3. Principes de la méthode d’imputabilité française

Chaque médicament pris par le malade au moment de l’événement est imputé

indépendamment des autres. L’imputabilité intrinsèque qui repose sur les

caractéristiques de l’observation et sur elles seules et l’imputabilité extrinsèque qui

repose sur les données de la littérature, définissent la méthode d’imputabilité française

[25].

12

L’imputabilité intrinsèque permet de classer l’observation selon un score

pondéré en paraissant : exclue, douteuse, plausible, vraisemblable, très

vraisemblable.

L’imputabilité extrinsèque qui est un paramètre collectif ne suffit, en aucun cas,

à emporter la conviction pour une observation individuelle. Elle expose à des

faux négatifs (effet indésirable inconnu, mais manifeste cliniquement) ou à des

faux positifs (effet indésirable connu, mais non responsable).

1.0.6. Conduite à tenir devant les effets indésirables médicamenteux

1.0.6.1. La notification spontanée

Définition

La notification est un acte de déclaration d'un cas d’événement indésirable

susceptible d'être dû à un médicament ou à un autre produit de santé. La notification

spontanée des effets indésirables par les professionnels de santé à un centre de

pharmacovigilance est considérée à l’unanimité comme étant la méthode la plus

efficace, la moins coûteuse et la plus pratique pour détecter des effets indésirables

encore inconnus. Elle présente également l’avantage de surveiller de façon continue

tous les médicaments anciens et nouveaux. Il faut cependant tenir compte des limites de

tout système de notification spontanée, en particulier de l’importance de la sous

notification [26].

Principe de notification

La fiche de notification est un formulaire destiné à être rempli par un professionnel

de santé. Les rapports de notification contiennent des informations concernant le

patient, notamment les antécédents médicaux importants, plus des détails sur l'effet ou

les effets indésirables suspectés d'être associés au(x) médicament(s), le traitement

prescrit et la ou les conséquences finales de l'effet indésirable pour le patient. Sont

notifiés tous les événements indésirables susceptibles d'être dus à un médicament ou à

un autre produit de santé. Il s'agit:

des effets indésirables liés à l'utilisation des médicaments,

13

des Manifestions Post-Vaccinales Indésirables (MAPI) : incident médical

inquiétant qui survient après vaccination et dont on pense qu'il est lié à celle-ci,

des médicaments ou produits de santé présentant un défaut de qualité et les

produits contrefaits,

des mésusages, des erreurs médicamenteuses, des surdosages ou de tout autre

problème lié à l'utilisation des médicaments ou autres produits de santé comme

les produits cosmétiques, les réactifs de laboratoire, les produits diététiques, les

médicaments vétérinaires, les plantes médicinales etc [26].

1.0.6.2. Etudes pharmaco-épidémiologiques

Les études pharmaco épidémiologiques, sont incontournables pour valider les

signaux détectés par le biais des notifications spontanées. Elles sont utilisables une fois

l’hypothèse de relation de cause à effet formulée. Leurs limitations résident dans le fait

qu’elles vont cibler un seul médicament, sont souvent trop coûteuses, trop longues et

non adaptées aux situations d’urgence [27].

1.0.6.3. Etudes de type « Prescription Event Monitoring »

Cette approche est très utilisée en Grande Bretagne pour la détection d’effets

indésirables d’un nouveau médicament. Il s’agit d’un type particulier de cohorte qui

comprend en moyenne 10 000 patients exposés à un nouveau médicament, au cours de

laquelle chaque sujet sert de propre témoin pendant et après exposition au produit [28].

Système de pharmacovigilance

1.1.1. Réseau mondial de pharmacovigilance

Le Programme OMS de pharmacovigilance (PV) internationale a été lancé en

1968 pour mettre en commun les données existantes sur les réactions indésirables aux

médicaments. Les objectifs de la PV sont d'améliorer les soins aux patients et la sécurité

des patients en ce qui concerne l'utilisation des médicaments ; et soutenir les

programmes de santé publique en fournissant des informations fiables et équilibrées

pour l'évaluation efficace du profil risques-avantages des médicaments. Actuellement,

131 pays sont membres à part entière du programme de l'OMS pour la surveillance

14

internationale des drogues, avec l’aide de son centre collaborateur d’Uppsala. Le centre

collaborateur se charge d’alimenter la base de données mondiales VIGIBASE sur les

réactions indésirables aux médicaments. Il s'agit de la plus grande base de données de ce

type au monde, avec plus de 16 millions de notifications d'effets indésirables présumés

de médicaments soumis depuis 1968 par les pays membres du « Programme OMS de

surveillance internationale des drogues ». Il est continuellement mis à jour avec les

rapports entrants [29].

1.1.2. Système national de Pharmacovigilance à Madagascar

1.1.2.1. Historique

Jusqu’en 2005, les activités du Service de la Pharmacovigilance étaient très

limitées et consistaient au recueil d’informations sur les médicaments et surtout à la

diffusion d’alertes en provenance de l’OMS, de l’AFSSAPS et des laboratoires

pharmaceutiques. Par la lettre N°029-SANPF du 14 février 2006 confirmée par le décret

N°2010-0960 du 30 Novembre 2010 portant création, organisation et fonctionnement de

l’Agence du Médicament de Madagascar, le Service de la Pharmacovigilance a été

désigné comme « Centre National de Pharmacovigilance » [30].

1.1.2.2. Organisation

L’Atelier de février 2006 a défini l’organisation du système national de

pharmacovigilance pour être appliquée à Madagascar (figure 1).

https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=fr&prev=search&rurl=translate.google.com&sl=en&sp=nmt4&u=https://www.who-umc.org/global-pharmacovigilance/who-programme/&xid=17259,15700019,15700124,15700149,15700168,15700186,15700190,15700201,15700208&usg=ALkJrhh8XniCYu99mVt0Ni9V90dvqJJlBQ

https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=fr&prev=search&rurl=translate.google.com&sl=en&sp=nmt4&u=https://www.who-umc.org/global-pharmacovigilance/who-programme/&xid=17259,15700019,15700124,15700149,15700168,15700186,15700190,15700201,15700208&usg=ALkJrhh8XniCYu99mVt0Ni9V90dvqJJlBQ

15

Figure 1 : Organigramme du Centre National de Pharmacovigilance de

Madagascar

Source : Agence du médicament de Madagascar. Organigramme du Centre National de

Pharmacovigilance de Madagascar. AGMED Mars 2014 [31]

1.1.2.3. Rôles du Centre national de Pharmacovigilance

Le CNPV est chargé de :

recueillir et diffuser les informations sur les Effets Indésirables des

Médicaments (EIM) ;

centraliser les déclarations d’EIM ;

évaluer le lien de causalité entre le(s) médicament(s) et l’effet indésirable par

l’imputabilité ;

constituer une banque de données ;

répondre aux demandes d'informations sur les EIM et d’autres produits de santé

mis sur le marché ;

16

assurer le contact avec le Centre International de Pharmacovigilance (Uppsala

Monitoring Centre ou UMC) ;

programmer des enquêtes et investigations de Pharmacovigilance ;

organiser des campagnes de prévention auprès du public ;

participer à l’enseignement et à la formation des professionnels de santé en

matière de pharmacovigilance ;

générer des alertes dans le domaine de la Pharmacovigilance [30].

1.1.2.4. Rôles du comité technique de pharmacovigilance

Ce comité constitue une cellule permanente de spécialistes en pharmacologie et en

santé publique ainsi que d’experts cliniciens. Il est chargé de:

assister le CNPV dans l’évaluation du lien de causalité entre le(s) médicament(s)

et les effets indésirables par l’imputabilité ;

évaluer les risques encourus par l’homme et proposer les mesures à prendre en

cas d’EIM sérieux ;

préparer les travaux de la Commission Nationale de Pharmacovigilance ;

donner un avis technique sur toutes les questions d’ordre scientifique se

présentant au Centre National de Pharmacovigilance ;

décider de l’opportunité des enquêtes de pharmacovigilance [30].

1.1.2.5. Rôles de la commission nationale de pharmacovigilance

La commission nationale de pharmacovigilance est chargée de :

valider la Politique Nationale de Pharmacovigilance ;

définir un cadre législatif et réglementaire pour la Pharmacovigilance ;

analyser les alertes et donner un avis au Ministre de la Santé Publique sur les

mesures à prendre [30].

17

1.1.2.6. Rôles des professionnels de santé

Les médecins, les chirurgiens-dentistes, les pharmaciens ainsi que les infirmiers et

les sages-femmes doivent collaborer à la sécurité d’emploi des médicaments. Ainsi ils

doivent :

notifier au Centre National de Pharmacovigilance le plus rapidement possible :

o toute présomption d’effets indésirables en rapport avec l’utilisation d’un

ou de plusieurs médicaments,

o toute observation d’abus ou de mésusage,

o tout autre effet qu’ils jugent pertinent de déclarer (syndrome de sevrage,

erreur thérapeutique, inefficacité thérapeutique …),

répondre aux demandes du Centre National de Pharmacovigilance pour

documenter l’observation initiale ;

conserver les documents concernant l’effet indésirable présumé afin de

permettre en cas de nécessité, de compléter les informations précédemment

transmises :

se tenir informés et tenir compte dans leur pratique professionnelle des données

de tolérance des médicaments qu’ils prescrivent, dispensent ou administrent

[30].

1.1.2.7. Notification des effets indésirables médicamenteux

Fiche de notification des effets indésirables médicamenteux

L’atelier de mise en place du Système National de Pharmacovigilance en Février

2006 a élaboré et validé la Fiche de Notification, des effets indésirables des

médicaments/vaccins utilisée actuellement (voir annexe I) [32].

Pharmacovigilance passive

Elle consiste à collecter et exploiter les fiches de notification remplies par les

professionnels de santé. Depuis la création du CNPV en Octobre 2011, 100 245

18

exemplaires de fiche ont été répartis dans tous les Services de District de la Santé

Publique (SDSP) et les centres hospitaliers [30].

Pharmacovigilance active

Elle consiste à suivre une cohorte de sujets exposés à un médicament pendant une

période déterminée. L'objectif du projet « Pharmacovigilance active » est d’améliorer la

connaissance du profil de sécurité des médicaments :

en augmentant le nombre de notifications d’effets indésirables liés à l’utilisation

des médicaments, directement transmises au CNPV par les professionnels de la

santé ;

en améliorant la qualité de ces notifications.

Du 15 octobre 2007 au 15 juin 2008, au cours d’une recherche opérationnelle

réalisée par le Programme National de Lutte contre le Paludisme, l’UNICEF (United

Nations International Children's Emergency Fund) et l’Agence du Médicament de

Madagascar dans la Région Alaotra Mangoro, 10 000 enfants de moins de 1 an soumis

aux vaccins du PEV et à la Sulfadoxine Pyriméthamine (prévention contre le

paludisme) ont été suivis par les professionnels de santé de la Région et les personnels

du CNPV [30].

Exploitation et évaluation des fiches de notification des effets indésirables

médicamenteux

Concernant l’évaluation des fiches de notification des EIM, le CNPV applique les

procédures d’imputabilité des EIM selon la méthode OMS. Depuis 2009, des séances

d’imputabilité ont été programmées avec le Comité Technique de Pharmacovigilance

formalisé en 2011. Seuls les cas dont le lien de causalité entre les évènements

indésirables et l’utilisation des médicaments a été établi au cours de l’imputabilité sont

notifiés à l’UMC via VIGIFLOW (30). VIGIFLOW est un système de gestion pour

l'enregistrement, le traitement et le partage des rapports d'effets indésirables. Il prend en

charge la collecte et le traitement au niveau national des données de rapports de sécurité

individuels (ICSR), et le partage de rapports avec VIGIBASE [33].

19

Exploitation de la base de données des effets indésirables médicamenteux au

niveau du Centre National de Pharmacovigilance de Madagascar

En 2011, une étude sur les EIM a été effectuée. L’objectif général de l’étude a été de

« faire un état des lieux des activités de pharmacovigilance au niveau du Centre

National de Pharmacovigilance de Madagascar et plus particulièrement de la

notification des effets indésirables médicamenteux entre 2008 et 2009 » [34].

Depuis la création du CNPV, aucune étude sur la cartographie des EIM n’a été

réalisée.

Rétro information

Après imputabilité des EIM, le CNPV de Madagascar informe les professionnels de

santé des décisions prises ainsi que les conduites à tenir devant les EIM, par

intermédiaire d’une lettre appelée « Lettre de rétro information ou LRI ». Le CNPV

veille également à informer les professionnels de santé de toute évolution du profil de

sécurité d’emploi des médicaments et produits pharmaceutiques mises sur le marché

malgache. La rétro information approfondie les échanges avec les notificateurs d’EIM et

les encourage à continuer la notification des EIM.

Nombre de notification

Entre 2010 et 2016, le CNPV a enregistré 4105 rapports de notification sur les

évènements indésirables. La méthode d’imputabilité selon l’OMS a montré que 3427

rapports de notification ont été notés « Certain », « Probable » et « Possible ».

19

METHODE ET RESULTATS

20

METHODE ET RESULTATS

Méthode

2.0.1. Cadre de l’étude

Cette étude concerne l’ensemble du territoire national pour pouvoir réaliser les

cartographies. Les données ont été extraites des rapports sur les évènements indésirables

parvenus au Centre National de Pharmacovigilance de Madagascar ou CNPV. Ce centre

fait partie des services techniques de l’Agence du Médicament de Madagascar sise dans

le bâtiment de l’ex-Pharmacie Centrale à Tsaralalàna, Antananarivo.

2.0.2. Type de l’étude

C’est une étude descriptive, rétrospective, portant sur la situation des 112

districts de Madagascar par rapport à la fréquence et à la nature des effets indésirables

médicamenteux.

2.0.3. Période et durée de l’étude

Cette étude vise à déterminer la fréquence et la nature des effets indésirables (EI)

parvenus au CNPV des 112 districts de Madagascar depuis 2010 jusqu’en fin Décembre

2016. La durée d’étude s’étend depuis la rédaction du protocole de recherche au début

du mois de Mai 2017 jusqu’à la restitution des résultats prévue au mois de Février

2019.

2.0.4. Population d’étude

La population de l’étude est constituée par les rapports de notification des

évènements indésirables parvenus au Centre National de Pharmacovigilance (CNPV).

2.0.5. Critères d’inclusion

Toutes fiches de notification parvenues au CNPV entre 2010 et 2016 ont été

incluses.

21

2.0.6. Critères d’exclusion

Les fiches de notification n’ayant pas d’informations géographiques pertinentes,

ont été exclues. Les fiches de notifications notées autres que « CERTAIN »,

« PROBABLE » et « POSSIBLE » après imputabilité selon les critères de l’OMS ont

été exclues pour les analyses concernant spécifiquement les effets indésirables

médicamenteux (EIM) et les médicaments incriminés.

2.0.7. Critères de positivité

Ont été considéré comme positifs, tous les rapports de notification d’EIM :

soit contenant un évènement indésirable

soit contenant un cas certain et/ou probable et/ou possible d’effets indésirables.

2.0.8. Échantillonnage

L’échantillonnage a été fait de manière exhaustive. Il s’agit d’une étude

rétrospective sur les 4105 fiches de notifications qui remplissent les critères

d’inclusions, et 3427 pour l’analyse concernant les EIM et les médicaments incriminés.

2.0.9. Variables de l’étude

Variables dépendants

Notification de cas d’EIM

Cartographie

Variables indépendants

Les critères suivants ont été relevés pour chaque fiche de notification déclarée

au CNPV de Madagascar :

Année et mois d’arrivée des fiches de notification au CNPV

Origine des fiches de notification

o District

o Centre de santé

22

Type d’EIM selon la classification par discipline médicale (SOC : System Organ

Class) établie par le dictionnaire médical des affaires réglementaires (MedDRA :

MedicalDictionary for RegulatoryActivities) pour classer les évènements

indésirables

o AGI : Affections gastro-intestinales

o AH : Affections hépatobiliaires

o AHSL : Affections hématologiques et du système lymphatique

o AMN : Affections métaboliques et nutrition

o AMS : Affections musculo-squelettiques

o AORS : Affections des organes de reproduction et du sein

o AOS : Affections des organes sensoriels

o AP : Affections psychiatriques

o APSC : Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

o AR : Affections respiratoires

o ARU : Affections du rein et des voies urinaires

o ASCV : Affections du système cardio-vasculaires

o ASN : Affections du système nerveux

o TG : Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Gravité des EIM (Tableau II, Annexe III)

Imprévisibilité des EIM :

23

o Effet indésirable prévisible ou attendu : Effet indésirable dont la survenue

peut être expliquée par l'une des propriétés pharmacologiques du

médicament. Il s'agit donc d'un effet assez fréquent, généralement connu dès

les essais cliniques, donc avant l'autorisation de mise sur le marché (AMM).

o Effet indésirable imprévisible ou inattendu : Effet indésirable dont la

survenue ne peut être expliquée par l'une des propriétés pharmacologiques du

médicament. Il s'agit d'un effet rare, voire exceptionnel, qui n'a pratiquement

aucune chance d'être détecté au cours des essais cliniques (et n'est donc pas

pris en compte lors de l'AMM). C'est une des principales causes de retrait du

marché des médicaments.

Classification thérapeutique des médicaments incriminés selon la classification

Anatomique, Thérapeutique et Chimique (ATC) des médicaments

o AIUS : Anti-infectieux à usage systémique

o ANAI : Antinéoplasiques et agents immunomodulants

o APIR : Antiparasitaires, insecticides et répulsifs

o OS : Organes sensoriels

o PC : Produits cosmétiques

o PD : Produit de diagnostic

o RTA : Remède Traditionnel Amélioré

o SCV : Système cardio-vasculaire

o SDM : Système digestif et métabolisme

o SGUHS : Système génito-urinaire et hormones sexuelles

o SMS : Système musculo-squelettique

o SN : Système nerveux

o SOH : Sang et organes hématopoïétiques

o SP : Solutés de perfusion

24

o SR : Système respiratoire

Résultats d’imputabilité selon la méthode d’imputabilité de l’OMS

1. Certain

2. Probable

3. Possible

4. Improbable

5. Conditionnel/ non classé

6. Non évaluable/ non classable

Caractéristiques démographiques des patients :

o Age

o Genre (Féminin ou Masculin)

Qualité des notificateurs :

o Professeurs

o Médecins

o Pharmaciens

o Personnels paramédicaux

(Infirmiers, sages-femmes,

aides sanitaires)

o Stagiaire

2.0.10. Mode de recueil de données

Le recueil de données a été fait au CNPV en exploitant la Base de données du

Centre pour collecter les informations dans les fiches de notifications de la population

d’étude.

2.0.11. Logiciels et test statistiques utilisés

L’analyse des données a été procédée en utilisant les logiciels suivants :

logiciel Excel 2010®

et Access 2010®

logiciel Stata.13.0®

pour l’analyse statistique des données en appliquant le test de

Fischer, et

logiciel Quantum Gis.2.16® et Arc Gis.10.4

® pour l’analyse spatiale des données

25

2.0.12. Autorisations

Les autorités compétentes citées ci-dessous ont transmis un agrément avant le

démarrage de l’étude à réaliser:

Directeur de l’Agence du Médicament de Madagascar

Chef du Centre National de Pharmacovigilance

2.0.13. Limite de l’étude

Cette étude est limitée par des biais d’informations dus au mauvais remplissage de

la fiche de notification et à l’impossibilité de vérifier certaines informations de la fiche de

notification.

Et la faible notification des EIM ne signifie pas absence d’EIM.

26

Résultats

2.1.1. Résultats généraux

2.1.1.1. Prévalence brute des notifications d'effets indésirables

médicamenteux notifiés

Le Centre National de Pharmacovigilance (CNPV) couvre géographiquement le

territoire Malgache (population en 2016 de 24 430 325 habitants).

Dans la période étudiée, soit en 7 ans allant de 2010 à 2016, le CNPV a enregistré

4105 fiches de notifications d’évènement indésirable. Après imputabilité selon les critères

de l’OMS, 3427/4105 fiches de notification ont été notées « Certain », « Probable », et

« Possible » (figure 2). Ces derniers correspondent à une prévalence brute de 85,5% des

cas.

Figure 2 : Prévalence brute des notifications d’EIM notifiés

Afin de classer les EI comme étant un effet indésirable médicamenteux (EIM), une

évaluation nommée imputabilité s’avère indispensable. Parmi les 4105 cas d’EI, 3427 cas

(83,5 %) ont été soupçonnés d'être des EIM selon les critères établis par le centre de

surveillance OMS-Uppsala. Entre 2010 et 2016, l’évaluation de la causalité à l'aide des

critères de l'OMS a révélé qu’elle a été certaine dans 28,2% des réactions indésirables,

possible dans 66,4% des cas, et probable dans 5,3% des cas. En raison de conditions

improbables ou non évaluables ou conditionnellement non classés, 14,4% des cas n'ont pas

été évalués lors de l’étude concernant les EIM et les médicaments incriminés.

3427

605

n=4105

Nombre de

notification d'EIM

Nombre de

notification ne

possédant pas d'EIM

27

2.1.1.2. Répartition par année des rapports de notification

d’évènements indésirables

La figure 3 montre la répartition par année des 4105 rapports de notification d’EI

déclarés entre 2010 et 2016, soit 24 rapports par an par un million d’habitant.

Figure 3: Répartition par année de la notification d'EI

La figure 3 montre qu’en 2010, une faible déclaration des EIM a été observée (234

rapports de notification d’EIM). Puis, la déclaration n’a cessé d’augmenter jusqu’à un pic

de 1171 rapports de notification en 2014. Ensuite le nombre des rapports a diminué en

2015 (727 rapports de notification d’EIM) et en 2016 (562 rapports de notification d’EIM).

2.1.1.3. Répartition des rapports de notification d’évènements

indésirables par régions de Madagascar

De 2010 à 2016, le CNPV n’a reçu aucun rapport de notification venant de la

région d’Androy. La figure 4 expose la répartition des EI par région de Madagascar.

234

438 421 552

1171

727

562

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

Fré

quen

ce

Année Nombre d'EI déclarés

28

Figure 4 : Répartition par région des EI déclarés

Au cours de la période de 7 ans :

la notification d’EI a été particulièrement importante dans la région

d’Analamanga et de la Haute Matsiatra, soit respectivement 31,3% et 30,8%

des rapports d’EI déclarés, et

13 régions ont notifié moins de 100 EI.

2.1.1.4. Répartition des rapports de notification d’évènements

indésirables par district de Madagascar

La carte 1 montre la répartition par district des rapports de notification d’EI. Les 22

régions de Madagascar sont subdivisées en 112 districts. Entre 2010 et 2016, le CNPV a

enregistré 4105 rapports de notification venant de 73 districts de Madagascar.

2,7

9,7

31,3

0,9 0,1 1,0

2,6 2,8 1,4 1,0 1,1 0,9

30,8

0,6

5,2

0,4 0,4 2,3

0,6

2,7 1,2

0,0

5,0

10,0

15,0

20,0

25,0

30,0

35,0

Fré

qu

en

ce

Régions de Madagascar EI déclarés

29

Antsiranana I

Carte 1 : Cartographie des rapports de notification d’EI déclarés par district entre

2010 et 2016

Comme le montre la carte 1, 39 districts n’ont jamais participé à la notification des

EIM entre 2010 et 2016. Les districts suivants ont notifié un seul rapport d’EI : Ambanja,

Ankazobe, Port Berger et Tsaratanana. Le district d’Antananarivo Renivohitra a été le plus

actif (27,7% de l’ensemble des EI déclarés).

30

2.1.1.5. Répartition des rapports de notification des effets indésirables

médicamenteux selon l’âge des patients

Les détails concernant la répartition des rapports de notification des EIM selon

l’âge des patients sont présentés dans la figure 5 suivante.

Figure 5: Répartition des rapports de notification des EIM selon l’âge des patients

Entre 2010 et 2016, la majorité des cas de notification des EIM ont concerné les

enfants de 5 à 14 ans (soit 35,8%) et les adultes de 20 à 44 ans (soit 27,6%). En 7 ans, 87

rapports de notification d’EIM (soit 1,7% de l’ensemble des EIM) n’ont contenu aucune

information sur l’âge des patients.

2.1.1.6. Répartition des rapports de notification des effets indésirables

médicamenteux selon le genre des patients

Les détails concernant la répartition des rapports de notification d’EIM selon le

genre des patients sont présentés dans la figure 6.

Durant les 7 années de la période d’étude, les EI ont été plus fréquents chez les

femmes (57,5%) que chez les hommes (42,5%) (Rapport F/M 1,34). Il est à noter que 0,6

% des rapports de notification n’ont pas eu d’informations concernant le genre des patients.

0

5

10

15

20

25

30

35

40

≤ 4 ans 5 à 14ans

15 à 19ans

20 à 44ans

45 à 74ans

> 74 ans NA

4,8

35,8

11,5

27,6

16,0

1,7 2,5

EIM

no

tifi

és e

n %

Tranche d'Age

EIMnotifiés en

%

31

Figure 6: Répartition des rapports de notification d’EIM selon le genre des patients

2.1.1.7. Répartition des rapports de notification des évènements

indésirables selon la catégorie professionnelle des rapporteurs

Au total, 4076 rapports de notification ont eu des informations sur la catégorie

professionnelle des professionnels de santé qui ont notifié des cas d’EI. Durant la période

d’étude, allant de 2010 à 2016, 5 catégories professionnelles dont 2492 professionnels de

santé ont déclaré un ou plusieurs EI. L’évolution par année de la notification des 05

catégories professionnelles est montrée par la figure 7.

Figure 7 : Evolution de la notification des professionnels de santé

Concernant le signalement des EI au CNPV, la figure montre que les médecins

étaient les professionnels de santé ayant rapporté le plus de réactions indésirables au cours

57,3

42,7

n= 3407

Féminin

Masculin

0

50

100

150

200

250

300

350

400

2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

No

mb

re d

'EIM

déc

laré

s

Année d'étude

Médecin Paramédicaux Pharmacien Stagiaire Professeur

32

des années (64,1% des EI totaux rapportés), suivis par les paramédicaux (34,2%), les

pharmaciens (1,6%), les stagiaires en Pharmacie (0,1%) et les professeurs (0,04%). Les

professionnels de santé travaillant dans le secteur public ont signalé des cas d’EI 22 fois

plus fréquent (3899 cas) que ceux travaillant dans le secteur privé (177 cas). Les

pharmaciens travaillant dans les pharmacies hospitalières ont rapporté 2 fois plus d’EI (29

cas) que ceux qui travaillent dans les pharmacies officinales (14 cas).

Répartition des cas d’EIM notifiés par des médecins

Parmi les 2492 professionnels de santé qui ont notifié des cas d’EI entre 2010 et

2016, 1596 ont été des médecins.

Au cours de la période de 7 ans, 2555 rapports ont été reçus venant de 1596

médecins. Cela représente un nombre moyen de 1,6 rapport de déclaration par médecin.

Entre 2010 et 2012, le nombre des médecins qui ont notifié des cas d’EI a augmenté

de 98 à 194 et le nombre de districts où résident ces médecins a augmenté de 31 à 44. Par

la suite, le nombre de districts a diminué progressivement de 39 en 2013 et de 29 districts

en 2016.

Dans tous les cas, les districts possédant plus de médecins actifs sur la notification

des EI ont été le district d’Antananarivo Renivohitra (34,5% des médecins qui ont notifiés

des cas d’EI), suivi du district de Fianarantsoa I (10%) et du district d’Ambositra (8,2%).

(Carte 2)

Répartition des cas d’EIM notifiés par des paramédicaux

Au total, 852 paramédicaux ont notifié 1472 rapports de notification d’EI entre

2010 et 2016.Le nombre des paramédicaux qui ont notifié des cas d’EI a été de 24 en 2010,

ce nombre a augmenté à 299 paramédicaux en 2015 et a diminué à 193 en 2016. Le

nombre de districts où résident les paramédicaux qui ont rapporté des cas d’EI a varié de

12 à 33 districts entre 2010 et 2012. Entre 2013 et 2016, le nombre de district a diminué de

32 à 15. Les districts d’Ambohimahasoa, d’Antananarivo Renivohitra et de Fianarantsoa I

ont présenté chacun une proportion de 12,4% des paramédicaux qui ont notifié des cas

d’EI au cours des 7 années. L’évolution par année et par district du nombre des

paramédicaux qui ont notifié des cas d’EI entre 2010 et 2016 est illustrée par la carte 3.

33

Carte 2 : Cartographie de l’évolution par année et par district du nombre des

médecins qui ont déclarés des cas d’EI

34

Carte 3: Cartographie de l’évolution par district et par année du nombre des

paramédicaux qui ont déclaré des cas d’EI

Répartition des cas d’EIM notifiés par des pharmaciens

Au total, 41 pharmaciens provenant de 11 districts ont notifié 41 cas d’EI, près de

la moitié (29 pharmaciens) proviennent du district d’Antananarivo Renivohitra. Entre 2010

et 2014, le nombre a varié de 0 à 2 pharmaciens. Puis le nombre à augmenter à 15

pharmaciens en 2015 et à 20 en 2016.

2.1.2. Répartition des effets indésirables médicamenteux notifiés entre 2010 et

2016

Entre 2010 et 2016, 4105 rapports de notifications d’EI ont été enregistrés au

CNPV dont 3427 cas des rapports ont été notées « Certain », « Probable », et « Possible »

après imputabilité selon les critères de l’OMS. Pour la présente étude, ces 3427 cas d’EIM

ont été analysés.

35

Dans cette partie, après la répartition des EIM graves et des EIM imprévisibles

notifiés entre 2010 et 2016, les type d’EIM (selon la classification système organe ou

SOC) les plus notifiés ont été analysés et répartis par district.

2.1.2.1. Répartition des effets indésirables médicamenteux graves

Un degré de gravité a été estimé pour chaque EIM notifié. Parmi les 3427

notifications analysées, 2729 avaient des informations sur la gravité (soit 79,6% des cas

d’EIM analysés), 28 ,1% de ces derniers ont été classés comme étant graves, soit 766

rapports de notification (22,3% des cas analysés). La majorité (55,8%) de ces EIM graves a

concerné les femmes, et les hommes à 44,2%. Néanmoins, cette différence n’est pas

statistiquement significative (p=0,2). Les EIM graves chez les adultes âgés entre 20 et 44

ans ont été les plus notifiés (36,1%), suivis des adultes de 45 à 74 ans (22,3%), des enfants

de 5 à 14 ans (21%), des adolescents de 15 à 19 ans, des enfants moins de 4 ans (6,7%), et

des personnes âgés plus de 75 ans. Le tableau III illustre les différents grades de ces EIM

graves notifiés.

Tableau II : Exemple de cas d’EIM graves notifiés

Gravité Grades Exemple de cas notifiés

Graves

GRADE 3

(Sévère)

L’hospitalisation d’un enfant de 5 ans traitée par un

anticonvulsivant (Phénobarbital) a été prolongée en raison

d’une affection cutanée type syndrome de Lyell.

GRADE 4

(Engage le

pronostic vital)

Moins de 6h après l’administration du Ciprofloxacine, une

femme de 48 ans a présenté une urticaire avec trouble de la

conscience, choc anaphylactique.

GRADE 5

(Décès)

Après administration du Pénicilline G, une femme de 40 ans

est décédée.

36

Concernant les EIM analysés, 11 décès (1,4% des rapports d’EIM graves et 0,3%

de l’ensemble des rapports totaux analysés) ont été enregistrés. Statistiquement, 60% des

cas ont été des femmes et 40% des hommes. Les âges extrêmes ont été de 1 jour et 65 ans.

Le district d’Antananarivo Renivohitra a totalisé 6 décès en 7 ans. Le tableau IV suivant

détaille les 11 cas de décès notifiés entre 2010 et 2016.

Tableau III : Répartition des cas de décès notifiés

EIM GRAVES (Grades IV : Décès)

Année Médicaments incriminés Caractéristiques du patient

DCI Classe ATC Genre Age District

2010 Pénicilline G Antibiotiques F 40 ans Vatomandry

Dotravérine Antispasmodique F 31 ans A.R

Thiopental Anesthésiques M 46 ans Fianarantsoa I

2011 4FDC Antituberculeux M 65 ans

AR Ceftriaxone Antibiotiques M 1 jour

Midazolam Anesthésiques M 51 ans

2013 Ceftriaxone Antibiotiques M 40 ans Fianarantsoa I

2014 Halothane Anesthésiques F 9 mois AR

Halothane Anesthésiques F 40 ans

4FDC Antituberculeux F 29 ans Fandriana

2016 Vaccin à Rotavirus Vaccins F 4 mois Port berger

AR : Antananarivo Renivohitra 4FDC : Ethambutol, Isoniazide, Rifampicine, Pyrazinamide

Au total, 57 districts ont notifié les 766 cas d’EIM graves entre 2010 et 2016. La

carte 4 suivante présente la répartition par district de ces EIM graves.

37

Carte 4: Cartographie des EIM gravespar district

Le nombre des EIM graves par district a varié de 1 à 370. Le district

d’Antananarivo Renivohitra a totalisé un maximum d’EIM graves (370 cas soit 48,4% de

l’ensemble des EIM graves notifiés) au cours de 7 ans. Des EIM graves ayant entrainé la

mort ont été observés dans les districts suivants : Antananarivo Renivohitra (6 décès),

Fianarantsoa I (2 décès), Fandriana (1 décès), Vatomandry (1 décès) et Port Berger (1

décès).

38

2.1.2.2. Répartition des effets indésirables médicamenteux

imprévisibles

En ce qui concerne la classification des EIM selon leur prévisibilité, 263 cas parmi

les EIM analysés ont été classés comme des EIM imprévisibles (soit 7,7% de l’ensemble

des EIM analysés). Les cas ont concerné des patients entre 1 jour et 80 ans. Les 42,3% des

EIM imprévisibles ont été retrouvés chez les enfants de 5 à 14 ans. Les 50,6% des cas ont

été des femmes, et 49,4% des hommes avec p=0,02. Les cas suivants illustrent les EIM

prévisibles et imprévisibles selon leur gravité.

EIM prévisibles et non graves

Juste après injection sous cutanée de l’Atropine (Antispasmodique), une femme de

30 ans a présenté un vertige.

Une toux sèche a été survenue chez un patient de 38 ans après l’administration du

Ramipril (Antihypertenseur)

EIM prévisibles et graves

Une femme de 25 ans, sous antirétroviraux (Lamivudine, Zidovudine et Efavirenz)

a présenté des troubles psychotiques sous forme de délire mystique.

Après administration d’Ibuprofène (Anti-inflammatoire), un homme de 36 ans a

manifesté de l’hématémèse et melæna.

EIM imprévisibles et non graves

Sous spiramycine (Antibiotique), une femme de 23 ans a senti une piqûre (piqûre

d'ortie) au niveau des membres supérieurs et du thorax.

Après administration de l’association Sulfadoxine – Pyriméthamine

(Antipaludéens), une patiente de 27 ans a manifesté une éruption cutanée.

EIM imprévisibles et graves

Un homme de 37 ans a présenté une urticaire généralisée après administration du

ciprofloxacine (Antibiotique).

Sous Etoposide (Anticancereux), une femme de 26 ans a manifesté une dyspnée

avec compression et douleur thoracique.

39

Par rapport aux EIM classés à la fois comme graves et imprévisibles, 43 cas parmi les

2729 cas possédant des informations sur la gravité ont été analysés. Entre 2010 et 2016, 36

districts ont déclaré des cas d’EIM imprévisibles et 12 districts ont déclaré des EIM

imprévisibles et graves. La répartition par district des cas d’EIM imprévisibles est

présentée dans la carte 5.

Carte 5: Cartographie par district des EIM imprévisibles

Les rapports de notification d’EIM imprévisibles venant du district d’Antananarivo

Renivohitra ont représenté 59,3% des cas d’EIM imprévisibles. Un total de 27 (62,79% des

43 cas) rapports d’EIM graves et imprévisibles provenant du district d’Antananarivo

40

Renivohitra ont été déclarés. En plus, un cas d’EIM grave, imprévisible et ayant entrainé la

mort, a été localisé dans ce même district.

2.1.2.3. Répartition des rapports de notification par type d’effets

indésirables médicamenteux

Au total, les professionnels de santé ont déclaré 4015 rapports de notification d’EI

soit 4519 effets (soit 1,1 effets par notification) et 14 catégories d’EI selon la classification

par discipline médicale (SOC : System Organ Class) établie par le dictionnaire médical des

affaires réglementaires (MedDRA : Medical Dictionary for Regulatory Activities) pour

classer les évènements indésirables. La plus grande part (72,4%) des notifications ont été

des EI simples. La figure 8 suivante montre une répartition des EIM selon le système

physiologique affecté.

Figure 8 : Répartition des EIM déclarés selon la classification par discipline médicale

ou SOC

APSC : Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

AGI : Affections gastro-intestinales

ASN : Affections du système nerveux

AORS : Affections des organes de reproduction et du sein

AR : Affections respiratoires

TG : Troubles généraux et anomalies au site

d'administration

AMN : Affections métaboliques et nutrition

ASCV : Affections du système cardio-vasculaires

AMS : Affections musculo-squelettiques

AOS : Affections des organes sensoriels

AHSL : Affections hématologiques et du système

lymphatique

ARU : Affections du rein et des voies urinaires

AH : Affections hépatobiliaires

AP : Affections psychiatriques

1395

1278

1161

216 143

87 72 46 38 26 22 19 14 2 0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

APSC AGI ASN AORS AR TG AMN ASCV AMS AOS AHSL ARU AH AP

Fré

qu

en

ce

Type des EIM selon SOC Nombre d'EIM déclarés

41

Comme le montre la figure 8, les affections de la peau et des tissus sous-cutanés

(APSC) ont été les plus rapportées, représentant 30,9% des EIM totaux analysés, suivi

des affections gastro-intestinales (AGI) représentant 28,3%, et des affections du système

nerveux (ASN) représentant 25,7%. Il y a eu 2 décès enregistré parmi les 1395

affections de la peau et des tissus sous-cutanés. Les 9 autres décès concernaient les type

d’EIM selon le SOC suivants : 05 affections du système cardio-vasculaires (ASCV), 01

trouble général (TG), 01 affection respiratoire (AR) et enfin 01 affection respiratoire

(AR).

2.1.2.4. Répartition des type d’effets indésirables médicamenteux

les plus notifiés

Les trois types d’affections les plus notifiés : affections de la peau et des tissus

sous-cutanés (APSC), affections gastro-intestinales (AGI), et affections du système

nerveux (ASN) ont été analysés et répartis dans les sous titres suivants.

Répartition des effets indésirables médicamenteux types Affections de la peau

et des tissus sous-cutanées

Entre 2010 et 2016, les EIM à manifestations cutanées ont été notifiés dans

1395/4519 cas, soit 30,9%, dont 27% ont été graves et 3% ont été des EIM

imprévisibles. Le tableau V montre que les classes thérapeutiques des médicaments les

plus incriminés ont été les antihelminthiques (46,4%), les antiépileptiques (9,2%), les

antibiotiques (5,9%), et les antipaludéens (5,9%).

L’âge moyen des patients a été de 24,4 ans, avec des extrêmes de 6 jours et de

89 ans. Les patients correspondant à la tranche d’âge de 5 à 14 ans ont représenté 35,2%

des cas. Le sex-ratio a été équilibré avec 52,1% de femmes et 47,9% d’hommes, (p=0,1

; χ²=2,3). Les affections cutanées ont constitué les manifestations les plus fréquentes,

observées chez 28,7% des rapports de notification d’EIM simples, suivi des affections

cutanéo-muqueuses (1,7%) et des troubles de phanères (0,5%). Dans les manifestations

cutanées, le Syndrome de Stevens-Johnson et la Nécrolyse épidermique toxique ou

Syndrome de Lyell ont été rapportés avec une proportion égale chez 1,1% des patients

analysés (soit 39 rapports de notification d’EIM). Il y a eu 2 décès enregistrés parmi les

affections cutanées. En somme, 64 districts ont signalé des EIM type APSC.

42

Tableau IV : Répartition des EIM cutanés les plus notifiés par classe

thérapeutique des médicaments incriminés

Classe thérapeutiques DCI Nombre d'EIM types

ASN

%

Antihelminthiques Praziquantel 530 45,8

Diethylcarbamazine 225 19,4

Levamizole 47 4,1

Albendazole 43 3,7

Mebendazole 15 1,3

Sous-total 860 74,3

Antibiotiques Ceftriaxone 11 1,0

Streptomycine 10 0,9

Ampicilline 9 0,8

Sous-total 30 2,6

Antiémétiques Metoclopramide 28 2,4

Sous-total 28 2,4

Vaccins POLIO 21 1,8

Sous-total 21 1,8

Antipaludéens Artésute Amodiaquine 14 1,2

Sous-total 14 1,2

Antituberculeux Ethambutol Isoniazide

Rifampicine Pyrazinamide

14 1,2

Sous-total 14 1,2

Antihypertenseurs Amlodipine 12 1,0

Sous-total 12 1,0

4FDC : Ethambutol, Isoniazide, Rifampicine, Pyrazinamide

Les détails concernant la distribution spatiale de ces EIM sont présentés dans la

carte 6 suivante.

43

Carte 6: Cartographie par district des EIM type APSC

Les EIM type APSC ont été notifiés par district avec un nombre moyen de 21,8

rapports, un minimum de 1 (13 districts) et un maximum de 381 (1 district :

Antananarivo Renivohitra). Entre 2010 et 2016, 54% de l’ensemble des cas d’EIM

venant du district d’Ambalavao ont représenté des EIM types APSC. La région d’Haute

Matsiatra a totalisé 39,3% des cas d’EIM types APSC entre 2010 et 2016. Le Syndrome

de Lyell et de Steven-Johnson ont été identifiés respectivement dans 9 et 8 districts.

44

Répartition des effets indésirables médicamenteux type Affections gastro-

intestinales (AGI)

Au cours de l’étude, qui s’est étalée sur une période de 7ans, 1273 cas présentant

des EIM à manifestations gastro-intestinales ont été recensés, dont 18,7% ont été graves

et 3,1% imprévisibles. Ces cas d’EIM type AGI ont concerné 53% de femmes et 47%

des hommes (p=0,5). L’âge des patients a été entre 1 jour et 89 ans, dont 54,1% d’entre

eux se situe entre 5 à 14 ans avec un pic de 225 cas (32,8%) qui sont retrouvés entre 12

et 13 ans. En 7 ans, le CNPV a enregistré 1273 EIM de type digestif notamment, et par

ordre de fréquence, 526 cas de douleur abdominale, 502 cas de vomissement, 240 cas de

diarrhée, 162 cas de nausée, 121 cas de douleur gastrique, 90 cas d’hémorragie digestive

et cas d’agueusie. Les 90 cas d’hémorragies digestives se répartissent en Melæna

(61,1%) et des Hématémèses (38,9%). La grande partie (82,2%) de ces hémorragies

digestives a été considérée comme graves.

Tableau V: Répartition des EIM type AGI selon la classe thérapeutique des

médicaments les plus incriminés

Classe thérapeutique

DCI

Nb EIM type AGI

%



Albendazole 57 4,5

Mebendazole 25 2,0

Sous-total 986 77,5

Analgésiques Diclofénac 23 1,8

Ibuprofène 22 1,7

Sous-total 45 3,5

Antipaludéens Artésunate + Amodiaquine 29 2,3

Sous-total 29 2,3

AINS Acide acétylsalicylique 25 2,0

Sous-total 25 2,0

Antianémique Fer acide folique 25 2,0

Sous-total 25 2,0

Antituberculeux 4FDC 12 0,9

Sous-total 12 0,9

45

Au total, 90 médicaments ont été incriminés dans la survenue des EIM type

AGI, dont 10 médicaments ont été les plus incriminés dans l’apparition de ces EIM. Le

tableau VI montre une prédominance des antihelminthiques (77,5%) dans l’apparition

des EIM type AGI.

Entre 2010 et 2016, 54 districts ont signalé des EIM type AGI. La répartition de

ces EIM type AGI par district est montrée sur la carte 7 suivante.

Carte 7: Cartographie par district des EIM type AGI

46

Dans la présente étude, 682 cas d’EIM type AGI ont été déclarés dans la région

de la Haute Matsiatra (soit 54% de l’ensemble des cas d’EIM notifiés dans la région

d’Haute Matsiatra), dont :

257 cas dans le district de Fianarantsoa II (soit 64,7% des cas d’EIM

notifiés dans le district)

167 cas dans le district de Fianarantsoa I (soit 49,5% des cas d’EIM notifiés

dans le district)

160 cas dans le district d’Ambalavao (soit 51,1% des cas d’EIM notifiés

dans le district)

71 cas dans le district d’Ambohimahasoa (soit 42,3% des cas d’EIM notifiés

dans le district)

27 cas dans le district d’Ikalamavony (soit 52% des cas d’EIM notifiés dans

le district)

Le district d’Antananarivo Renivohitra a regroupé la majorité des hémorragies

digestives (78 cas d’EIM) : le Melænaà 89,1% et l’Hématémèse à 82,8%.

Répartition des effets indésirables médicamenteux type Affections du système

nerveux (ASN)

Le CNPV a enregistré 1161/4519 EIM type affections du système nerveux, soit

25,7%, dont 17% ont été graves et 6,1% ont été des EIM imprévisibles. En 7 ans, la

majorité (56,3%) des cas d’EIM types ASN notifiés ont été des femmes et 43,7% des

hommes (p=0,03).Les enfants entre 5 et 14 ans ont été les plus concernés par les EIM

types ASN (51,7%), suivi des adultes de 20 à 44 ans (18,1%) et les adolescents entre 15

et 19 ans (14,3%).

Entre 2010 et 2016, 103 médicaments ont été responsables de la survenue des

EIM types ASN. Parmi les affections du système nerveux, les céphalées et le vertige ont

constitué la plus grande proportion des rapports de notification, respectivement 335 et

277 cas d’EIM (soit 7,6% et 6,1% des EIM simples analysés). Au total, 860 cas parmi

les 1161 cas d’EIM types ASN déclarés ont eu une relation avec les médicaments

antihelminthiques, soit 74,3%. Les classes thérapeutiques les plus incriminés dans la

survenue de ces EIM types ASN sont détaillés dans le tableau VII ci-après.

47

Tableau VI : Répartition des EIM types ASN par classe thérapeutiques des

médicaments les plus notifiés

Classe thérapeutiques DCI Nombre d'EIM types

ASN

%



Levamizole 47 4,1

Albendazole 43 3,7

Mebendazole 15 1,3

Sous-total 860 74,3

Antibiotiques Ceftriaxone 11 1,0

Streptomycine 10 0,9

Ampicilline 9 0,8

Sous-total 30 2,6

Antiémétiques Metoclopramide 28 2,4

Sous-total 28 2,4

Vaccins POLIO 21 1,8

Sous-total 21 1,8

Antipaludéens ArtésuteAmodiaquine 14 1,2

Sous-total 14 1,2

Antituberculeux Ethambutol Isoniazide

Rifampicine Pyrazinamide

14 1,2

Sous-total 14 1,2

Antihypertenseurs Amlodipine 12 1,0

Sous-total

12

1,0

En 7 ans, 57 districts ont notifiés les 1161 EIM type ASN. La carte 8 suivante

montre la répartition de ces EIM type ASN.

48

Carte 8 : Cartographie par district des EIM type ASN

Concernant les EIM type ASN, 569 rapports de notification ont provenu de la

région de la Haute Matsiatra, soit 45% de l’ensemble des EIM notifiés dans cette

région. Le nombre des cas d’EIM type ASN a varié de 1 (13 districts) à 162 (1 district :

Antananarivo Renivohitra). Les rapports de notification sur les crises convulsives

venant de Fianarantsoa I ont représenté 20,7% des rapports totaux des EIM type ASN.

49

2.1.3. Répartition des médicaments incriminés entre 2010 et 2016

À partir des 3427 notifications d’EIM analysés, 273 médicaments suspects ont

été répertoriés. Ces derniers ont été classés selon la classification anatomique,

thérapeutique et chimique (ATC) des médicaments. La figure 9 montre la fréquence des

médicaments suspectés selon la classification ATC.

Figure 9 : Répartition des EIM déclarés entre 2010 et 2016 par classe ATC des

médicaments

APIR : Antiparasitaires, insecticides et répulsifs

AIUS : Anti-infectieux à usage systémique

SN : Système nerveux

SGUHS : Système génito-urinaire et

hormones sexuelles (Contraceptifs

hormonaux, Ocytociques,

Médicaments en urologie)

SCV : Système cardio-vasculaire

SMS : Système musculo-squelettique

SDM : Système digestif et métabolisme

SOH : Sang et organes hématopoïétiques

SR : Système respiratoire

ANAI : Antinéoplasiques et agents

immunomodulants

PD : Produit de diagnostic

RTA : Remède Traditionnel Amélioré

OS : Organes sensoriels

SP : Solutés de perfusion

PC : Produits cosmétiques

Les 80,8% des notifications d’EIM analysés sont représentés par ceux dus aux APIR

(50,4%), AIUS (17,8%), ASN (8,1%) et SGUHS (7,8%). Seuls ces derniers sont

analysés dans les parties qui suivent.

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Fré

qu

ence

Classe ATC des médicaments incriminés Graves NA Non graves

50

2.1.3.1. Répartition des effets indésirables dus aux médicaments

antiparasitaires, insecticides et répulsifs (APIR) notifiés

entre 2010 et 2016

Concernant les 1726 EIM dus aux médicaments APIR incriminés dans les

rapports de notification d’EIM, 95,1% ont été des antihelminthiques et 4,9% des

antipaludéens.

Répartition des effets indésirables dus aux antihelminthiques

Parmi les 3427 cas analysés, 1642 cas ont été des EIM dus aux

antihelminthiques. Entre 2010 et 2016, 05 molécules antihelminthiques ont été

incriminées. Le tableau VIII ci-après présente la répartition de ces molécules

antihelminthiques.

Tableau VII: Répartition des EIM dus aux antihelminthiques par DCI

Molécules

Antihelminthiques

Nombre de

notification

Nombre de

Notification en

%ª

Notification

Graves

Notification

Graves en %ᵇ

Praziquantel 1078 31,5 120 11,1

Diethylcarbamazine 400 11,7 61 15,3

Albendazole 87 2,5 16 18,4

Levamizole 48 1,4 0 0,0

Mebendazole 29 0,8 0 0,0

Note

a : Nombre de notification avec les molécules Antihelminthiques en pourcentage : Nombre de

notification pour chaque molécule / Nombre total de notification analysé (3427)

b : Notification graves en pourcentage : Nombre des notification graves pour chaque molécule /


Le Praziquantel est la molécule antihelminthique la plus notifiée (1078 cas),

représentant 31,5% des rapports de notification d’EIM analysés dont 11,1% d’EIM

graves. En ce qui concerne le genre des patients, 56,1% des cas d’EIM dus aux

antihelminthiques ont été des femmes et 43,1% des hommes (p=0,0001).

51

Plus de ¾ (78,5%) des EIM dus aux antihelminthiques ont été observés chez les

enfants de 5 à 14 ans. Sur les 7 années de la période d’étude, les EIM dus aux

antihelminthiques les plus fréquents ont été des EIM type AGI (douleur abdominale,

nausée, vomissement, diarrhée, …) dans 38,5% des cas et des EIM type ASN

(agitations, hallucinations, céphalées, …) dans 33,5% des cas.

Les professionnels de la santé ayant déclaré plus d’EIM dus aux

antihelminthiques ont été les paramédicaux (905 cas soit 55,1% de l’ensemble des EIM

dus aux antihelminthiques déclarés), suivis des médecins (734 cas soit 44,7%) et des

pharmaciens (2 cas soit 0,1%). De 2010 à 2016, 31 districts ont notifié des EIM dus aux

antihelminthiques. La distribution spatiale par district des rapports de notifications de

ces EIM dus aux antihelminthiques est presentée sur la carte 9 suivante.

Carte 9 : Cartographie par district des EIM dus aux antihelminthiques

52

La région de la Haute Matsiatra a totalisé 1051 notifications d’EIM dus aux

antihelminthiques soit 64% de l’ensemble des notifications d’EIM analysés et 83,1% de

l’ensemble des cas notifiés dans cette région, dont :

344 cas (soit 87% de l’ensemble des cas notifiés dans ce district) ont été signalés

dans le district de Fianarantsoa II,

278 cas (soit 82,5%) dans le district de Fianarantsoa I,

260 cas (soit 83,1%) dans le district d’Ambalavao,

123 cas (soit 73,2%) dans le district d’Ambohimahasoa et

46 cas (soit 88,5%) dans le district d’Ikalamavony.

Répartition des effets indésirables dus aux antipaludéens

Au total, 84/3427 cas d’EIM dus aux médicaments antipaludéens ont été

rapportés au cours de 7 ans, ce qui représente 2,4% de l’ensemble des cas d’EIM

analysés, dont 22 cas (26,5% des cas d’EIM dus aux antipaludéens) ont été classés

comme graves.Les patients féminins ont été plus susceptibles de développer des EIM

dus aux antipaludéens (58,3%) que les hommes (41,7%). Toutefois les différences

observées n’ont pas été statistiquement significatives (p=0,5).La majorité des cas

d’EIM dus aux antipaludéens ont été relevés chez les patients âgés entre 5 à 14 ans avec

une proportion de 31,9% de l’ensemble des cas d’EIM dus aux antipaludéens, dont

59,3% des cas ont concerné les affections de la peau et des tissus sous cutanés à type

d’érythème polymorphe, de prurit généralisé et de dermatose bulleuse.L’association

Amodiaquine – Artésunate a été impliquée dans 50% des cas d’EIM dus aux

antipaludéens notifiés entre 2010 et 2016, comme le montre le tableau IX.

Les affections de la peau et des tissus sous cutanés (notamment des prurits au

niveau des lèvres et de la cavité buccale, des prurits généralisés,..), les troubles gastro-

intestinales (notamment des vomissements et des gastralgies,…) ont été incriminés dans

40,6% et 38,7% des cas d’EIM dus aux antipaludéens, respectivement.

Concernant les catégories professionnelles, 63/84 cas d’EIM dus aux

antipaludéens ont été signalés par les médecins (soit 73,8%), 19 cas par les

53

paramédicaux (22,6%) et 1 cas par un pharmacien (1,2%), et 1 cas par un stagiaire

interne (1,2%).

Tableau VIII: Répartition des EIM dus aux antipaludéens par DCI

Molécules Antipaludéens Nombre de

notification

Nombre de

Notification en

% ª

Notification

Graves

Notification

Graves en %

ᵇ Artésunate Amodiaquine 42 50,0 7 16,7

Sulfadoxine Pyriméthamine 27 32,1 9 33,3

Quinine 12 14,3 4 33,3

Artésunate Luméfantrine 1 1,2 1 100,0

Chloroquine 1 1,2 0 0,0

Arthemether Luméfantrine 1 1,2 1 100,0

Note

a : Nombre de notification avec les molécules Antipaludéens en pourcentage : Nombre de

notification pour chaque molécule / Nombre total de notification analysé (3427)

b : Notification graves en pourcentage : Nombre des notification graves pour chaque molécule /


Entre 2010 et 2016, 27 districts ont notifié les 84 cas d’EIM dus aux

antipaludéens. La répartition par district de ces cas d’EIM est presentée dans la carte 10

ci-après.

Le district d’Antananarivo Renivohitra a totalisé 26 notifications d’EIM dus aux

antipaludéens soit 32,2% de l’ensemble des cas d’EIM dus aux antipaludéens analysés.

Le CNPV a enregistré 11/60 cas d’EIM dus aux antipaludéens venant du district

d’Antalaha, soit 18,3%. En moyen, le CNPV a enregistré 3 cas d’EIM dus aux

antipaludéens par district

54

Carte 10 : Cartographie par district des antipaludéens notifiés


Anti-infectieux à usage systémique (AIUS) notifiés entre

2010 et 2016

Parmi les 3427 rapports de notification d’EIM analysés, 610 cas ont représenté

des EIM dus aux médicaments anti-infectieux à usage systémique (AIUS), soit 17,8%.

La figure 10 ci-dessous présente la répartition des EIM dus aux sept (06) sous-

groupes des médicaments AIUS.

55

Figure 10 : Répartition des EIM dus aux 06 sous-groupes des médicaments AIUS

Comme le montre la figure 10, les médicaments AIUS les plus incriminés dans

l’apparition des EIM ont été : les antibactériens (85,4 % de l’ensemble des cas d’EIM

dus aux AIUS) dont 44,1% ont été des antituberculeux (soit 25,9% de l’ensemble des

cas d’EIM dus aux AIUS), suivi des antiviraux (2,3%). Les vaccins ont été impliqués

dans la survenue de 63 EIM, soit 10,3% des cas d’EIM dus aux AIUS.

Les parties suivantes analysent la répartition des EIM dus aux quatres sous-

groupes des médicaments AIUS les plus notifiés entre 2010 et 2016 : les antibiotiques

non antituberculeux, les antibiotiques antituberculeux, les vaccins et les antiviraux.

Répartition des effets indésirables dus aux antibiotiques non antituberculeux

Au total, 358/3427 cas d’EIM dus aux antibiotiques ont été enregistrés dans la

base de données du CNPV entre 2010 et 2016, soit 10,4%, dont 110 cas (30,7%) ont été

classés comme graves, et trois décès ont été déclarés. Les antibiotiques présentant le

plus grand nombre de cas signalés ont été les pénicillines (115/358 cas, soit 32,1%),

suivi des sulfamides (70/358 cas, soit 19,6%), des céphalosporines (50/358 cas, soit

14%), et des quinolones (45/358 cas, 12,6%), comme le montre la figure 11 suivante.

85,4

10,3

2,3 1,9 0,8 0,2

Antibactériens

Vaccins

Antiviraux

Antiseptiques

Antimycotiques

Sérums immunisants etimmunoglobulines

56

Figure 11 : Répartition des EIM dus aux 13 familles d’antibiotiques

Les types d’EIM les plus rapportés ont été les affections cutanées et des tissus

sous cutanés (notamment des prurits oculaires, des urticaires généralisés, des rashs

cutanés généralisés,…) dans 52,5% des cas, les affections du système nerveux

(notamment des vertiges et des flous visuels,…) dans 14% des cas, et les troubles

gastro-intestinaux (notamment des diarrhées, vomissements et des nausées,..) dans

13,5% des cas.

Les effets indésirables rapportés en relation avec les antibiotiques ont surtout

concerné les enfants âgés entre 5 et 14 ans (118/358 cas, soit 37,6%), suivi des adultes

âgés entre 20 et 44 ans (95/358 cas, soit 30,3%). Les 68,4% des cas d’EIM dus aux

antibiotiques chez les patients de 20 à 44 ans, ont été des affections cutanées et des

tissus sous cutanés, et les 59,3% des cas chez les enfants de 5 à14 ans. Les EIM dus aux

antibiotiques ont impliqué principalement des femmes (58,8%) (p=0,01).

Les professionnels de la santé ayant déclaré les EIM dus aux antibiotiques ont

été les médecins (263/358 cas soit 73,5%), suivis des paramédicaux (86/358 cas, soit

24%), des pharmaciens (6/358 cas soit 1,7%), et un stagiaire interne (1/358 cas, soit

0,3%).

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

Coumarines

Glycopeptides

Lincosamides

Carbapenèmes

Phenicolés

Aminosides

Imidazolés

Cyclines

Macrolides

Quinolones

Cephalosporines

Sulfamides

Pénicillines

Nombre d'EIM déclarés

Fam

ille

s d

'AT

B

Graves NA Non graves

57

Au total, 48 districts ont signalé les cas d’EIM dus aux antibiotiques. Parmi ces

358 cas d’EIM dus aux antibiotiques, 32 districts ont déclaré des EIM dus aux

pénicillines, 20 districts pour les sulfamides, 15 pour les quinolones et 11 pour les

céphalosporines.

La carte 11 montre la distribution spatiale des EIM dus aux 04 familles

d’antibiotiques les plus notifiés (pénicillines, sulfamides, céphalosporines, quinolones)

entre 2010 et 2016.

Le district d’Antananarivo Renivohitra a totalisé 162/358 notifications d’EIM

dus aux antibiotiques soit 45,3%, dont :

36/115 cas d’EIM dus aux pénicillines, soit 31,3%,

34/50 cas d’EIM dus aux céphalosporines, soit 68%,

26/45 cas d’EIM dus aux quinolones, soit 57,8%,

12/70 cas d’EIM dus aux sulfamides, soit 17,1%.

Carte 11 : Cartographie par district des EIM dus aux 04 familles d’ATB les plus

notifiés

58

Répartition des effets indésirables dus aux antibiotiques antituberculeux

Parmi les 3427 cas analysés, 158 cas ont été des EIM dus aux antituberculeux,

dont 74 cas ont été graves, soit 46,8%. Entre 2010 et 2016, 11 molécules

antituberculeuses associés ou non ont été incriminés. Comme la montre la figure 12

suivante, les EIM dus à l’association Isoniazide, Pyrazinamide, Ethambutol et

Rifampicine ont été le plus notifiés (116/158 cas, soit 73,4%), dont 50% ont été classés

comme graves.

Figure 12 : Répartition des EIM dus aux antituberculeux par DCI

1: Cycloserine

2: Isoniazide Rifampicine

3: Rifampicine

4: Ethionamide

5: Isoniazide

6: Ethambutol Isoniazide

7: Isoniazide Ethambutol

8: Kanamycine

9: Rifampicine Isoniazide

10: Streptomycine

11: Rifampicine Isoniazide Ethambutol

Pyrazinamide

Plus que la moitié (91/158 cas, 57,6%) des EIM dus aux antituberculeux ont été

associés à des effets indésirables dermatologiques, notamment des éruptions cutanées,

des urticaires, des prurits. Les 15,2% (24/158 cas) ont été associés à des effets

indésirables du système nerveux, notamment des vertiges et des polynévrites.

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

Nombre d'EIM déclarés

An

titu

ber

cule

ux

Graves NA Non graves

59

Il semble que les EIM dus aux antituberculeux ont été plus fréquents chez les

femmes (57%) que chez les hommes (43%). Cependant les différences observées n’ont

pas été statistiquement significatives (p=0,17).

La majorité des cas d’EIM dus aux antituberculeux ont été relevés chez les

enfants de 5 à 14 ans (59/158 cas, soit 37,3%), suivi des adultes âgés entre 20 et 44 ans

(51/158 cas, soit 32,3%).

Pour les enfants de 5 à 14 ans, une évaluation de la gravité a confirmé 25/59 cas

(42,4%) d’EIM graves dus aux antituberculeux, comme :

un ictère cutanéo-muqueux précédé de rash cutané, tableau de décompensation de

l'insuffisance cardiaque droite ou état d'anasarque et dyspnée

un ictère d'allure rétentionnel, confusion mentale jusqu'au coma, plaques

érythémato-squameuse au niveau du tronc et des membres associés à des érosions

buccales, avec une fièvre.

Et les 44% (40/91 cas) des EIM dermatologiques dus aux antituberculeux ont été

survenus chez les enfants de 5 à 14 ans.

Parmi les 158 EIM dus aux antituberculeux, 137 cas ont été notifiés par les

médecins, soit 86,7%. Les 13,3% de ces EIM ont été notifiés par les paramédicaux (15

cas), les pharmaciens (4 cas) et les professeurs (02 cas).

Au total, 22 districts ont signalés les 158 cas d’EIM dus aux antituberculeux

entre 2010 et 2016. La distribution spatiale par district de ces EIM dus aux

antituberculeux est illustrée par la carte 10.

La carte 12 montre que le district d’Antananarivo Renivohitra a totalisé le

maximum (51/158) de cas d’EIM dus aux antituberculeux, soit 4,5% de l’ensemble des

cas d’EIM notifiés pour le district d’Antananarivo Renivohitra. Par contre, 60,8% des

cas d’EIM venant du district de Toamasina I ont été des EIM dus aux antituberculeux.

Répartition des effets indésirables dus aux Vaccins

Un événement indésirable après la vaccination ou Manifestations Adverses Post

Immunisation (MAPI) est tout incident médical fâcheux qui suit la vaccination. La

surveillance des MAPI est un outil important pour assurer la sécurité vaccinale. Parmi

60

les 3427 cas analysés, 63 cas (1,8%) ont présenté des MAPI. Parmi ceux-ci, 18 cas

(28,6%) ont été classés comme graves.

Les types de vaccins les plus courants dans les rapports de notification ont été le

Vaccin anti-pneumocoque et le Vaccin antitétanique, avec 15/68 cas (38,5%) et 12/68

cas (30,8%), respectivement. Tous deux ont été incriminés dans 04 cas de MAPI graves.

Carte 12 : Cartographie par district des EIM dus aux antituberculeux

61

La figure 13 suivante illustre la répartition des MAPI notifiés entre 2010 et

2016, selon leur gravité et le type de vaccin responsable, le genre et l’âge des patients.

Figure 13 : Répartition des MAPI notifiées selon la gravité le sexe des patients

VAP : Vaccin anti-pneumocoque

VAT : Vaccin antitétanique

BCG : Vaccin contre la tuberculose

PCV-10 : Vaccin contre la pneumonie, la

méningite et les infections de l'oreille

VH1N1 : Vaccin contre la grippe A(H1N1)

Vrotavirus : Vaccin contre la Rotavirus

VHB : Vaccin contre l’Hépatite B

VAR : Vaccin protège contre la rougeole, la

rubéole, les oreillons et la varicelle

Penta-3 : Vaccin pentavalent

Comme le montre la figure 13 ci-dessus, les MAPI ont surtout concerné les

enfants de moins de 4 ans, avec 39/63 cas, soit 61,9%. En ce qui concerne le genre des

patients, 61,9% des cas de MAPI notifiés ont été des femmes et 38,1% des hommes

(p=0,03). En particulier, 23/25 MAPI dues aux vaccins anti-pneumocoque ont été

identifiées chez les enfants moins de 4ans, 14/14 MAPI dues aux vaccins antitétaniques

ont été identifiées chez les femmes de 20 et plus (11 cas) et les femmes de 15 à19 ans (3

cas). Pour chaque type de vaccin, le tableau IX ci-dessous détaille les MAPI notifiés en

7 ans.

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

26

Graves (n=18)

Genre Féminin (n=39)

Genre Masculin (n=24)

Tranche d'Age < 4 ans

(n=39)

Tranche d'Age 5 à 14 ans

(n=3)

Tranche d'Age 15 à 19 ans

(n=3)

Tranche d'Age 20 ans et

plus (n=16)

62

Tableau IX : Répartition des MAPI notifiés entre 2010 et 2016

Type de vaccin MAPI notifiés Nombre de cas notifiés

VAP Hyperthermie 11

Crise convulsive avec fièvre 6

Tuméfaction au point d’injection avec fièvre 4

Eruptions cutanées généralisées 3

Diarrhée avec fièvre 1

VAT Tuméfaction au point d’injection 9

Tuméfaction au point d’injection avec fièvre 4

Céphalée, vertige, asthénie, malaise 1

BCG Hyperthermie 4


Trouble abdominale avec fièvre et diarrhée 1

PCV-10 Hyperthermie 2


Tuméfaction au point d’injection 1

Crise convulsive 1

VH1N1 Œdème du visage 2

Céphalée, somnolence diurne 1

Diarrhée puis toux 1

VRotavirus Trouble abdominal avec fièvre et diarrhée 3

VHB Tuméfaction au point d’injection avec fièvre 2

VAR Eruptions cutanées généralisées avec fièvre 1

PENTA-3 Tuméfaction au point d’injection 1

Les MAPI les plus représentés ont été : une fièvre (30 cas), une tuméfaction au

point d’injection (21 cas), une éruption cutanée généralisée (7 cas), et une crise

convulsive (7 cas). La majorité des cas (73%) ont été notifiés par les médecins, suivis

par les paramédicaux (23,8%).

63

Entre 2010 et 2016, 18 districts ont signalés des MAPI. La distribution par

district de ces MAPI est illustrée par la carte 13 suivante.

Carte 13 : Cartographie par district des EIM dus aux vaccins

Le district d’Antananarivo Renivohitra a totalisé un nombre maximum (13/63

cas, soit 20,6%) de MAPI, soit 1,2% des cas d’EIM du district, dont 10 cas de MAPI

dus au vaccin anti-pneumocoque et 03 cas de MAPI dus aux vaccins antitétanique. Le

district de Vatomandry et d’Antsirabe I ont notifié 3 cas de MAPI, soit 7,3% et 6,5%

des cas d’EIM du district, respectivement.

64

Répartition des effets indésirables dus aux antiviraux

Parmi les EIM dus aux AIUS notifiés, 14/610 cas (2,3%) ont été des antiviraux,

dont 13 (soit 93% des cas) ont été des EIM dus aux antirétroviraux. En 2011, un

médecin provenant du district de Toamasina I a notifié une hématémèse après

l’administration d’une molécule antivirale nommée Oseltamivir chez une adolescente de

15 ans.

Concernant les EIM dus aux antirétroviraux, l’association « Lamivudine –

Zidovudine – Efavirenz » ont été incriminés dans la majorité des cas d’EIM dus aux

antirétroviraux (6/13 cas, soit 46,2%). Le Névirapine, l’association « Lamivudine –

Zidovudine – Lopinavir - Ritonavir » et l’association « Lamivudine – Zidovudine –

Efavirenz - Névirapine », tous trois ont été retrouvés dans 2/13 cas, soit 15,4%.

L’association « Lamivudine – Zidovudine – Névirapine » a été incriminée dans un cas

d’EIM, soit 7,7%.

Les principaux EIM dus aux antirétroviraux retrouvés ont été :

des éruptions maculo-papuleuses généralisées (8/13 cas, soit 61,5%),

des affections neurologiques type céphalée et vertige (2/13 cas, soit 15,4%),

des délires mystiques (2/13 cas, soit 15,4%),

Une anémie modérée, leucopénie avec agranulocytose et thrombopénie discrète

(1/13 cas, soit 7,7%).

Les patients atteints d’EIM dus aux antirétroviraux ont été âgés de 21 à 79 ans.

En ce qui concerne le genre des patients, 60% des cas d’EIM dus aux antirétroviraux ont

été des hommes et 30% des femmes.

Entre 2010 et 2016, 3 districts ont déclaré les cas d’EIM dus aux

antirétroviraux : Toamasina I (7/51 cas d’EIM dus aux antirétroviraux, soit 13,7% de

l’ensemble des cas d’EIM du district), Antananarivo Renivohitra (5/1116 cas, soit

0,4%) et Fianarantsoa I (1/337cas, soit 0,3%).

65

2.1.3.3. Répartition des effets indésirables dus aux médicaments du

Système nerveux (SN) notifiés entre 2010 et 2016

Entre 2010 et 2016, le CNPV a enregistré 279/3427 cas d’EIM dus aux

médicaments du SN, soit 8,2% de l’ensemble des EIM analysés, dont 161 cas ont été

graves (57,7%) et 32 cas ont été imprévisibles (11,5%). La majorité des cas (41,8%) ont

été survenus chez les adultes âgés entre 20 à 44 ans. Les patients féminins ont

représenté 55% des cas, mais la différence n’est pas significative (p=0,8).

Répartition des effets indésirables dus aux médicaments du Système Nerveux

(SN) selon la classification système organe

La figure 14 suivante montre la répartition des EIM dus aux médicaments du

système nerveux. En total, 12 types d’EIM selon la classification SOC ont été notifiés.

Parmi ces derniers, les plus notifiés ont été les APSC (66,1% de l’ensemble des cas

d’EIM dus aux médicaments du système nerveux), suivis des ASN (9,7%) et des AGI

(8,4%). La majorité des cas graves ont été les APSC (76,1% des cas graves dus aux

médicaments du système nerveux).

Figure 14 : Nombre de cas d’EIM dus aux médicaments du système nerveux, par

type et par gravité, notifiés entre 2010 et 2016

0102030405060708090

100110120130140150160170180190200210

EIM dus aux

médicaments du

système nerveux

(n= 298)

EIM Graves

(n=155)

66

Répartition des effets indésirables dus aux médicaments du Système nerveux

(SN) selon la classification thérapeutique des médicaments

Le tableau XII suivant détaille le nombre de cas d’EIM repartis par classe

thérapeutique des médicaments incriminés et par gravité. Les antiépileptiques présentant

les totaux les plus élevés ont été à l’origine de 150/279 cas d’EIM (soit 53,8%, dont

60% ont été graves), suivi des analgésiques avec 75/279 cas (soit 26,9%, dont 38,7%

ont été graves), des anesthésies avec 28/279 cas (soit 10%, dont 100% ont été graves),

des psycholeptiques avec 15/279 cas (soit 5,4%, dont 66,7% ont été graves), des

psychoanaleptiques avec 8/279 cas (soit 2,9%, dont 37,5% ont été graves) et les

antiparkinsoniens avec 3/279 cas (soit 1,1%, dont 33,3% ont été graves).

Le Thiopental, l’Halothane, le Midazolam ont été incriminés dans 04 arrêts

cardio-respiratoires. Le tableau X suivant résume les 04 décès notifiés dus aux

médicaments anesthésiques selon la caractéristique des patients.

Tableau X : Répartition des décès dus aux médicaments anesthésiques selon la

caractéristique des patients

Médicaments anesthésiques Nombre de décès Caractéristiques du patient

Genre Age

Halothane 2 Masculin 1 mois

Masculin 9 mois

Thiopental 1 Masculin 46 ans

Midazolam 1 Masculin 51 ans

La plupart des cas ont été des EIM dus au Carbamazépine (113/279, soit40,5%),

dont 57,5% ont été graves, suivi des EIM dus au Paracétamol (38/279 cas, soit 12%),

dont 36,8% ont été graves, comme le montre le tableau XI ci-après.

67

Tableau XI : Répartition des cas d’EIM dus aux médicaments du système nerveux

par classe thérapeutique et par gravité

Classes thérapeutiques Molécule Nombre de cas

Graves

Antiépileptiques Carbamazépine Phenobarbital

Clozépam

Acide Valproique Lamotrigine

112 16

2

1 1

65 13

0

0 1

Sous-total 132 79

Analgésiques Paracétamol

Paracétamol+Diclofénac+Chlorphenamine

Diclofénac Morphine

Paracétamol+Diclofénac

Paracétamol+Pseudoéphedrine+Dextromethorphane

Tramadol chlorhydrate

38

8

3 3

3

3

3

14

2

2 0

2

2

1

Sous-total 61 23

Anesthésiques Bupivacaїne

Propofol Halothane

Lidocaine Midazolam

Xylocaїne

6

6 4

1 1

1

0

3 4

1 0

1

Sous-total 19 9

Psycholeptiques Halopéridol

Chlorpromazine Levopromazine

Diazépam

Cyamémazine Phénytoine

5

3 3

2

1 1

2

1 3

2

1 1

Sous-total 15 10

Psychoanaléptiques Clomipramine

Paroxétine

Amitryptilline Sertraline

Aglomélatine

3

2

1 1

1

2

0

1 0

0

Sous-total 8 3

Antiparkinsoniens Tropatépine 3 1

Sous-total 3 1

68

Répartition par catégories professionnelles des notificateurs et par district des

effets indésirables dus aux médicaments du système nerveux

Au total, 85% des cas d’EIM dus aux médicaments du système nerveux ont été

déclarés par les médecins, 7,2% par les paramédicaux et 4,3% par les pharmaciens. La

figure 15 ci-dessous détaille le nombre des cas notifiés par ces trois catégories

professionnelles selon la famille des médicaments du système nerveux impliquée dans

la survenue des EIM.

Figure 15 : Répartition des cas d’EIM dus aux médicaments du système nerveux

par catégories professionnelles des notificateurs

Parmi les 112 districts de Madagascar, 13 districts ont notifié des EIM dus aux

antiépileptiques, 21 districts pour les EIM dus aux analgésiques, 05 districts pour les

EIM dus aux anesthésies, 04 districts pour les EIM dus aux psycholeptiques, 02 districts

pour les EIM dus aux psychoanaleptiques et un seul district pour les EIM dus aux

antiparkinsoniens. La carte 14 présente la distribution spatiale par district des EIM dus

aux antiépileptiques, aux analgésiques et aux anesthésiques.

0102030405060708090

100110120130140

EIM notifiés par

les Médecins

(n=247)

EIM notifiés par

les

Paramédicaux

(n=20)EIM notifiés par

les Pharmaciens

(n=12)

69

Parmi les 279 cas d’EIM dus aux médicaments du SN, le district d’Antananarivo

a totalisé 214 (76,7%) cas d’EIM dus aux médicaments du SN, soit 19,2% de

l’ensemble des cas d’EIM du district, dont 135/150 cas (90%) pour les antiépileptiques,

38/75 cas (50,7%) pour les analgésiques, 23/28 cas (82,1%) pour les anesthésies, 8/15

cas (53,3%) pour les psycholeptiques, 7/8 cas (87,5%) pour les psychoanaleptiques et

3/3 cas (100%) pour les antiparkinsoniens. Parmi les 60 cas d’EIM venant du district

d’Antalaha, 16,6% ont été des EIM dus aux médicaments du système nerveux, plus

précisément des analgésiques.

Carte 14 : Cartographie des EIM dus aux médicaments antiépileptiques,

analgésiques et anesthésiques

70


du Système génito-urinaire et les hormones sexuelles

(SGUHS) entre 2010 et 2016

Au total, 269/3427 rapports de notification (7,8%) sur les EIM dus aux

médicaments du système génito-urinaire et les hormones sexuelles ont été enregistrés

dans la base de données du CNPV, dont 5,2% ont été graves et 4,5% ont été

imprévisibles.

Parmi ces 269 cas, les EIM dus aux contraceptifs hormonaux ont été les plus

notifiés avec 261 cas (97%), suivi des EIM dus aux ocytociques avec 7 cas (2,6%) et

des EIM dus aux médicaments utilisés en urologie avec 1 cas (0,4%).

Répartition des effets indésirables dus aux contraceptifs hormonaux

Les rapports de notification concernant les EIM dus aux contraceptifs

hormonaux ont représenté 7,6% de l’ensemble des EIM totaux analysés (261/3427 cas),

dont 8 cas (3,1%) ont été graves et 6 cas (2,3%) ont été imprévisibles. Un maximum de

74 cas a été enregistré en 2013 et un minimum de 4 cas en 2015.

Les contraceptifs hormonaux les plus incriminés dans la survenue de ces EIM

notifiés ont été le Medroxyprogesterone avec 200/261 cas (76,6%, dont 3,5% ont été

graves), et l’Etonogestrel avec 33/261 cas (12,6%, dont 3% ont été graves).

Les contraceptifs hormonaux suivants ont été impliqués dans 10,7% des cas

d’EIM enregistrés :

le Levonorgestrel - Ethinylestradiol : 8/261 cas, soit 3,1%

l’Hydroxyprogesterone : 5/261 cas, soit 1,9%

le dispositif intra-utérin au Levonorgestrel : 4/261 cas de chaque, soit 1,5%

le Norgestrel : 3/261 cas, soit 1,1%

le Progesterone : 2/261 cas, soit 0,8%

l’implant au Dinorgestrel - Ethinylestradiol : 1/261 cas de chaque, soit 0,4%

La figure 16 détaille les EIM en relation avec les contraceptifs hormonaux les

plus notifiés entre 2010 et 2016.

71

Figure 16 : Effets indésirables médicamenteux dus aux contraceptifs hormonaux

les plus notifiés entre 2010 et 2016

Au total, les affections gynécologiques ont été les EIM dus aux contraceptifs

hormonaux les plus notifiés entre 2010 et 2016, avec 209/261 cas, soit 80,1%.

Concernant les EIM graves déclarés, laMedroxyprogesterone a été impliquée

dans la survenue de 7 cas d’EIM graves : 03 cas de grossesse, 03 cas de spotting qui a

duré 1 mois et 01 cas d’hypertension artérielle sévère. Et la molécule « Etonorgestrel »

a été incriminé dans la survenue d’une perte de connaissance de la patiente après

administration du médicament.

La majorité (231/261 cas, soit 88,5%) de ces EIM dus aux contraceptifs

hormonaux a été rencontrée chez les femmes de 20 à 44 ans, suivies des adolescentes de

14 à 19 ans (14/261 cas, soit 5,4%) et enfin les femmes plus de 45 ans avec 12/261 cas,

soit 4,6%. Les 1,5% des cas n’ont aucune information concernant l’âge des patientes.

Les paramédicaux et les médecins ont été les principaux notificateurs de ces

EIM dus aux contraceptifs hormonaux, avec 130/261 cas (49,8%) et 127/261 cas

(48,6%), respectivement. Toutefois, 3 cas ont été déclarés par les pharmaciens.

Répartition des effets indésirables dus aux médicaments ocytociques

Parmi les 3427 cas analysés, 7 cas ont été des rapports de notification associés

aux médicaments ocytociques, soit 0,2%, dont 85,7% ont été graves.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

EIM dus auxContracéptifs

hormonaux

72

Le tableau XII suivant montre la répartition par gravité et par imprévisibilité de

ces EIM dus aux médicaments ocytociques.

Tableau XII : Répartition par gravité et par imprévisibilité de ces EIM dus aux

médicaments ocytociques

Médicaments

ocytociques

EIM déclarés Nb de

cas

Gravité Imprévisibilité

Ocytocine Atonie utérine 4 Grave Imprévisible

Dose normale administrée

insuffisante

1 Grave Imprévisible

Methylergometrine Hypertension artérielle

(15/10 mm de mercure)

avec délire et agitation

1 Grave Prévisible

L’ocytocine a été le plus incriminé dans la survenu des EIM notifiés, avec 5/7 cas

(71,4%). Un cas de problème qualité a été déclaré en relation avec ce médicament en

2016. L’âge moyen des patientes a été de 36,8, allant de 25 à 47 ans. La totalité de ces

rapports de notification a été déclarée par les paramédicaux.

Répartition des effets indésirables dus aux médicaments utilisés en urologie

Un seul cas d’EIM dus aux médicaments utilisés en urologie a été observé entre

2010 et 2016. Il s’agissait d’une hémorragie urétrale au cours d’un rapport sexuel,

survenue 12 heures après la prise de Sildénafil chez un homme de 35 ans le premier jour

et 15 minutes après la prise le deuxième jour. Ce cas d’EIM non grave a été notifié par

un paramédical en 2015.

Répartition par district des effets indésirables dus aux médicaments du

système génito-urinaire et les hormones sexuelles

Entre 2010 et 2016, 31 districts ont déclaré les 269 cas d’EIM dus aux

médicaments du système génito-urinaire et les hormones sexuelles. En particulier, 31

districts ont notifié les 261 cas d’EIM dus aux contraceptifs hormonaux, 02 districts

pour les 07 cas d’EIM dus aux ocytociques et 1 district pour le cas d’EIM dus aux

médicaments utilisés en urologie.

73

La carte 15 suivante montre la répartition par district de ces EIM dus aux

médicaments du système génito-urinaire et les hormones sexuelles.

Carte 15 : Cartographie par district des EIM dus aux médicaments du SGUHS

Concernant les EIM dus aux contraceptifs hormonaux, la région d’Itasy a

totalisé un maximum (107/214, soit 50% de l’ensemble des cas d’EIM de la région) de

cas, dont 65/102 cas (63,7%) pour le district de Miarinarivo, 41/108 cas (38%) pour le

district d’Arivonimamo et 01/4 cas (soit 25%) pour le district de Soavinandriana. En 7

ans, 05 districts de la région d’Analamanga ont déclaré 70/261 cas (26,8%) d’EIM dus

aux contraceptifs hormonaux. La totalité des rapports de notification des EIM dus aux

ocytociques provenait de la région d’Analamanga, dont 6/7 cas (85,7%) pour le district

d’Antananarivo renivohitra et 01 seul cas pour le district d’Ambohidratrimo. Le district

Vangaindrano a notifié le cas d’EIM dû au Sildénafil.

74

DISCUSSION

74

DISCUSSION

Prévalence brute des notifications d’effets indésirables médicamenteux

La prévalence brute des notifications d’EIM notifiés entre 2010 et 2016 a été de

85,5%. Cette prévalence est très élevée. La première étude effectuée au niveau du

CNPV de Madagascar avait pour objectifs de faire un état des lieux de la notification

des EIM au niveau du CNPV de Madagascar entre 2008 et 2009. La prévalence brute de

cette étude a été de 77,2% [34]. Ces deux résultats sont très élevés par rapport à celui

d’une étude effectué en 2014 en Portugal [35], qui a été de 36%. A Madagascar, les

professionnels de santé ont tendance à notifiés les évènements indésirables déjà

connues. C’est peut être l’une des raisons de cette différence. Après commercialisation

d’un médicament, les nouvelles EIM sont à notifiés pour la sécurité des patients.

Réflexions sur la méthodologie

Notre étude est descriptive, rétrospective, portant sur la situation des 112

districts de Madagascar par rapport à la notification, à la fréquence et à la nature des

effets indésirables médicamenteux. Les données utilisées sont issues des rapports de

notification des EIM archivés au niveau du CNPV de Madagascar entre 2010 et 2016. Il

s’agit de toutes les fiches de notification des EIM ayant des informations géographiques

pertinentes. Afin de connaitre la répartition par district des EIM à Madagascar, un

travail sur la cartographie a été réalisé. Cette méthodologie a permis de connaitre la

répartition par district des EIM à Madagascar, tout en décrivant les types d’EIM les plus

en cause durant la période d’étude ainsi que les médicaments les plus incriminés.

La principale limite de cette méthodologie est la sous notification. Les

professionnels de santé ont l’obligation de déclarer les évènements indésirables liés à

l’administration des médicaments mais en pratique ils sont très peu à notifier à chaque

occasion. Cette sous notification des EIM par les professionnels de santé peut être liée à

l’ignorance, la formation insuffisante, au manque de sensibilisation ou la charge de

travail des déclarants. Le nombre de déclarations d’EIM obtenu n’est qu’un faible reflet

de la réalité et est de ce fait facilement entaché d’imprécision et de biais potentiels avec

une variation importante des notifications dans le temps et dans l’espace. La

disponibilité des personnes compétentes à temps plein au niveau du CNPV pour

organiser la sensibilisation des professionnels de santé, renforcer la culture de

75

notification des évènements indésirables et définir les modalités de notification, peut

améliorer la notification des EIM à Madagascar. A l’avenir, une étude analytique et

prospective sur les EIM par district ou région donnés reste la meilleure façon d’obtenir

des résultats hautement pertinents.

La première étude effectuée au niveau du CNPV de Madagascar [34] avait

uniquement pour objectifs de faire un état des lieux de la notification des EIM au

niveau du CNPV de Madagascar entre 2008 et 2009. En plus de décrire les effets

indésirables médicamenteux parvenus au CNPV ainsi que les médicaments incriminés,

notre étude s’est étendue sur la description de la notification des EIM au niveau des 112

districts de Madagascar. Aussi, des informations pertinentes sur une période plus longue

(7 ans) ont été l’une des points forts de notre étude, par rapport à celle faite en 2009 (2

ans).

Notre travail, rétrospectif et limité à la base de données du CNPV de

Madagascar, a des résultats moins précis par rapport à l’étude à Mali en 2005 [36]. Il

s’agissait d’une étude pilote sur la pharmacovigilance dans le District de Bamako. Elle a

réalisé une étude descriptive, transversale et prospective entre Juin 2004 et Avril 2005,

qui s’est effectuée dans les centres de santé de référence et dans certaines officines.

Aucun centre régional de pharmacovigilance n’est mis en place à Madagascar

jusqu’à ce jour. Ainsi, nous avons réalisé une étude à partir des données du CNPV qui

nous a permis d’avoir des résultats au niveau national. Contrairement à une étude

effectuée au Portugal [35], des chercheurs ont accompli un travail rétrospectif, descriptif

afin d’analyser les médicaments responsables et la situation clinique liés aux EIM

signalés spontanément sur une période de 10 ans à un centre régional de

pharmacovigilance au Portugal. De même pour le cas de la Corée [37], des chercheurs

ont réalisé une étude descriptive, rétrospective portant sur l’analyse des rapports de

notification d’EIM parvenues dans six centres régionaux de pharmacovigilance entre

Janvier 2007 et Décembre 2007. Dans notre étude, une analyse spatiale a été

indispensable afin de comprendre la répartition dans l’espace des rapports de

notification d’EIM à Madagascar. En Turquie [38], des chercheurs ont réalisé une étude

sur les EIM en analysant les caractéristiques démographiques du patient, la nature des

EIM et les médicaments incriminés, ainsi que la catégorie professionnelle des

76

rapporteurs. A l’inverse des autres études sur les EIM, comme celle de Turquie, notre

étude s’est évoluée vers la description spatiale des EIM.

Indicateurs de performance de l’Organisation Mondiale de la Santé sur la

notification des effets indésirables médicamenteux

Entre 2010 et 2016, le Centre National de Pharmacovigilance (CNPV) de

Madagascar a enregistré 4105 rapports de notification d’EIM, ce qui correspond à 586

rapports par an et 24 rapports par an par un million d’habitant. Ce dernier est plus élevé

par rapport à celui de Ghana, qui a enregistré 5,2 rapports par an par un million

d’habitant [39]. Le CNPV de Madagascar a été créé en 2009 et les professionnels de

santé ont été formés en Pharmacovigilance en cette année. De plus, lors des

programmes de santé publique, le CNPV de Madagascar incite les professionnels de

santé concernés à notifier les EIM. C’est peut être une des causes de différence de nos

résultats par rapport à ceux de Ghana. Selon le nombre de rapports de notification

standard défini par l’OMS pour un bon système de pharmacovigilance, qui est de 300

rapports par million d’habitant [40], Madagascar figure encore parmi les sous notifiés

concernant les EIM. Contrairement à la pharmacovigilance en Italie, qui dépasse le

nombre de rapport standard de l’OMS (690 rapports par million d’habitant) [41]. La

notification spontanée reste la base irremplaçable de la surveillance des EIM après la

commercialisation des médicaments. Surtout, sans notification spontanée, il ne peut y

avoir, plus tard, d’étude complémentaire de pharmaco épidémiologie pour quantifier le

risque médicamenteux. Pourtant la sous notification des EIM à Madagascar reste la plus

grande limite de l’évaluation de la base de données de pharmacovigilance. Il convient

de rappeler que la notification spontanée des EIM fait partie intégrante de l’exercice des

professionnels de santé. Il faut encourager vivement la notification des effets

indésirables des médicaments, surtout pour les districts qui n’ont jamais participé, après

leur mise sur le marché en associant toutes les parties prenantes (médecins,

pharmaciens, agents paramédicaux, praticiens de médecine traditionnelle et patients).

Le domaine de Pharmacovigilance n’est pas encore très développé au niveau de

certains districts de Madagascar. Le manque de partenariat pour financer la

sensibilisation des professionnels de santé et pour faciliter la collecte des données,

favorise la sous-notification des EIM à Madagascar. Le système de pharmacovigilance

77

de Madagascar devrait intégrer les activités et les ressources au niveau des

établissements ainsi qu’au niveau national et international ; il doit également encourager

la collaboration entre un large éventail de partenaires et d’organismes qui contribuent à

assurer la sécurité des médicaments. Le système de pharmacovigilance Malgache est

centralisé et se limite à un centre national qui recueille les notifications envoyées par les

professionnels de santé de tout le pays. L’orientation vers un système plus décentralisé

comportant un centre national qui fonctionne comme un point de convergence des

centres régionaux ou des centres implantés dans les districts pourrait améliorer la

capacité de Madagascar à surveiller l’innocuité des médicaments dans tout le pays.

Répartition de la notification selon la catégorie professionnelle des

rapporteurs

Parmi les 112 districts du territoire Malgache, 73 districts (65%), ont notifié des

cas d’EI. Ainsi, 39 districts ont été silencieux durant la même période. En 2009, le

CNPV a organisé une formation en Pharmacovigilance pour 1810 professionnels de

santé venant de 33 districts différents. Les professionnels de santé venant du district

d’Anjozorobe et de Marovoay ont été parmi ceux qui ont participé à cette formation.

Pourtant ils n’ont signalé aucun cas d’EIM entre 2010 et 2016. Les causes possibles

sont : soit une mauvaise compréhension de l’intérêt de la notification, soit une absence

de cas d’EIM, soit une insuffisance de sensibilisation. Toutefois 43 districts ont signalé

des cas d’EIM sans même avoir été formé en Pharmacovigilance. La sensibilisation en

Pharmacovigilance lors des compagnes nationales présente une meilleure méthode pour

augmenter la notification des EIM à Madagascar. Concernant le district d’Antananarivo

Renivohitra qui a été le plus actif en termes de notification d’EIM, 551 professionnels

de santé ont suivi la formation en 2009, et 679 ont notifié des cas d’EIM en 7 ans. Le

nombre de rapport n’a pas changé entre 2010 et 2014. La formation continue en

Pharmacovigilance est primordiale, pour sensibiliser les nouveaux et renforcer la

capacité des anciens.

Plus de 60% des cas ont été notifiés par les médecins. Il est à noter qu’à Madagascar, les

médecins représentent le plus grand nombre de professionnel de santé, suivis des

paramédicaux et enfin les pharmaciens [42]. Néanmoins, tous les professionnels de

santé sont concernés par l’obligation de notifier les EIM. Les pharmaciens ont notifié

78

1,6% seulement des cas enregistrés au CNPV. Ils ont été exclus de la formation en

2009. Les pharmaciens sont les spécialistes des médicaments, et devraient aussi être des

spécialistes de la notification des EIM. La formation continue reste la meilleure

méthode pour augmenter la notification des EIM. De plus, les pharmaciens sont

capables d'assurer une détection précoce des nouveaux EIM et autres problèmes liés aux

médicaments, et d'identifier certains sous-groupes de patients présentant des sensibilités

exceptionnelles. L’attitude insuffisamment proactive des pharmaciens devrait changer

en raison du redéploiement de leur activité en matière de conseils. Il est à noter que

l’entretien pharmaceutique portera, plus spécifiquement, en partie sur la gestion des

effets indésirables, en particulier lors du renouvellement de délivrance, moment

privilégié pour le dialogue. Pour faciliter cette prise en compte tout est à construire. Il

convient d’adapter la formation en pharmacovigilance, en commençant lors de la

formation initiale, en prolongeant cette sensibilisation lors du stage en officine où cette

activité devrait être spécifiquement mentionnée dans le cahier de stage, en le

poursuivant tout au long de l’activité professionnelle. Les pharmaciens en exercice

doivent suivre une formation dans les domaines de l’évaluation des bénéfices et des

risques, de la pharmacovigilance et de la notification des effets indésirables. Ils doivent

assumer des obligations de plus en plus importantes : informer les patients sur les

risques et les avantages des médicaments et encourager les patients à parler des effets

indésirables et à les signaler, y compris ceux provoqués par les médicaments vendus

sans ordonnance, les médicaments des médecines alternatives et les compléments

alimentaires. Les pharmaciens hospitaliers doivent participer au dispositif de

notification des effets indésirables. Ils doivent détecter les signaux qui semblent

indiquer la survenue d’effets indésirables, et enquêter sur eux à mesure qu’ils

apparaissent. Il faut inscrire à l’ordre du jour des réunions des comités du médicament

des hôpitaux les cas d’effets indésirables pertinents, en coopération avec les centres de

pharmacovigilance. Les associations de pharmaciens doivent négocier avec les

gouvernements pour élargir l'autorité du pharmacien et sa responsabilité fondamentale

dans le domaine de la pharmacovigilance ; cette négociation devrait comprendre la

promotion du rôle du pharmacien auprès des consommateurs et des prescripteurs et

l’inclusion des pharmaciens dans le CNPV de Madagascar. L’AGMED doit faire du

79

pharmacien le principal responsable de la collecte des données de pharmacovigilance,

tout en lui offrant les outils nécessaires.

Entre 2010 et 2016, les EIM non graves ont été plus notifiés que ceux qui sont graves.

Pour une bonne pharmacovigilance, les cas d’EIM quel que soit leur gravité doivent

être notifiés. La notification spontanée ne fournit pas les informations concernant le

nombre de personnes traitées avec le médicament, ni concernant le pourcentage des

personnes traitées qui subissent l’effet indésirable étudié. En outre, les évènements

rares, nouveaux et graves attirent plus l’attention des professionnels de santé et font

donc l’objet de notification préférentielle [43].

Répartition des effets indésirables selon les caractéristiques

démographiques des patients

Environ 35% des cas notifiés ont été survenus chez les enfants âgés entre 5 et 14

ans. D’après les données nationales, la tranche d’âge de 5 à 14 ans représente 26,4% de

la population Malgache [44]. Globalement, le nombre de la population Malgache

diminue lorsque l’âge augmente. Les EIM peuvent apparaitre à tous âges. Les âges

extrêmes sont les plus à risques. Ainsi, les études complémentaires doivent se pencher

vers les EIM survenant chez les nouveaux nés et les personnes âgées.

Durant les 7 années de la période d’étude, les EI ont été plus fréquents chez les

femmes que chez les hommes avec un sexe ratio de 1,34. A Madagascar, les femmes

sont plus nombreuses que les hommes avec un sexe ratio de 1,01 [44]. Toutefois, la

différence est minime. Il est important de noter que les EIM peuvent apparaitre tant sur

les femmes que sur les hommes. Notre analyse peut être complétée par des études de

suivi des personnes traitées pour clarifier la répartition des EIM par genre de patients.

Concernant la base de données de pharmacovigilance de Madagascar, les termes

médicaux utilisés doivent être clarifiés, unifiés pour faciliter une analyse approfondie

des EIM. La création des Centres régionaux de Pharmacovigilance augmentera la

notification des EIM pour chaque région de Madagascar. Le développement de

l’expertise en pharmaco épidémiologie de ces Centres Régionaux de

Pharmacovigilance, permettra de confirmer réellement la fréquence et la nature des EIM

ainsi que les facteurs associés spécifiques pour chaque région, afin de renforcer leurs

influences, actions et rôles auprès des professionnels de santé de leur région d’intérêt.

80

Répartition des effets indésirables médicamenteux

3.5.1. Répartition des effets indésirables médicamenteux graves

En utilisant la classification des effets indésirables médicamenteux selon leur

gravité suivant le « Common Terminology Criteria for Adverse Events », 28,1% des cas

d’effets indésirables médicamenteux évalués dans la base nationale de

pharmacovigilance de Madagascar, ont été identifiés comme graves. Après la seule

formation en pharmacovigilance en 2009 qui a eu lieu à Madagascar, les professionnels

de santé ont notifié plus d’effets indésirables non graves que graves. Il est prouvé que

les professionnels ont appliqué les bonnes pratiques de pharmacovigilance [24] par

rapport à la notification des effets indésirables des médicaments. En effet, les

professionnels de santé exerçant dans le système de soins de santé et pouvant prescrire

ou administrer des médicaments sont tenus de notifier les EIM lors de leur pratique. La

déclaration de tous les effets, y compris les effets mineurs, relatifs aux nouveaux

médicaments est nécessaire. Pour les anciens médicaments, il est important de se

focaliser sur les EIM graves et imprévisibles. Par contre, toute augmentation de la

fréquence d’un EIM doit être déclarée quelle que soit l’ancienneté ou la gravité du

produit [45]. L’étude prospective sur l’étude sur la pharmacovigilance au Mali a

également montré un pourcentage proche de celui de notre étude (25,9%) [45] sur les

cas d’effets indésirables médicamenteux graves, tandis que l’étude rétrospective en

Turquie [38] a estimé une proportion plus élevée (70,5% d’effets indésirables graves).

Généralement, les observations relatives à la suspicion d’un EIM peuvent être

influencées par toute sorte de biais. De ce fait, l’interprétation des données en

pharmacovigilance peut s’avérer difficile. Souvent les signaux sont inconstants et

exigent davantage des études pour confirmer ou infirmer une hypothèse et pour évaluer

la fréquence d’un EIM. Ces études sont nécessaires à la prise de décision par les

organismes de règlementation.

A notre connaissance, il s’agit de la première étude appliquant la répartition par

district des effets indésirables médicamenteux graves enregistrés au centre national de

pharmacovigilance (CNPV). Parmi les 766 cas d’EIM graves notifiés, 48,3% ont été

notifiés par les professionnels de santé du district d’Antananarivo Renivohitra (soit

33,1% de l’ensemble des cas notifiés par ce district). Ce dernier étant le district qui a

81

été le plus actif concernant la notification des EIM entre la période d’étude. Certains

facteurs peuvent influencer la survenue des effets EIM dans ce district de grande ville.

D’abords, l’accès aux soins et aux médicaments est beaucoup plus élevé que dans les

autres districts. La sous-notification des effets indésirables médicaments à Madagascar

joue un rôle très important concernant l’évaluation post-commercialisation des

médicaments. Par contre, pour le district de Manandriana et de Mananjary, les EIM

graves ont représenté plus de 40% des cas notifiés dans ces districts. Les professionnels

de santé du district de Mananjary n’ont pas été formés en Pharmacovigilance en 2009,

et ils ont notifié en majorité les EIM graves. La formation est une priorité pour

sensibiliser les professionnels de santé à la pharmacovigilance, que cela soit par le biais

de la formation initiale ou continue. C’est avant tout pour défendre ces patients pour

lesquels les professionnels de santé exercent la mission de pharmacovigilance.

Individuellement, pour mieux prescrire dans l’intérêt de la personne qu’il soigne.

Collectivement, pour participer à une meilleure évaluation des risques des médicaments

pour la communauté. En pratiquant la notification des EIM, il apprend à mieux

connaitre les médicaments et améliore son exercice. En effet, faire une déclaration

permet d’analyser ses prescriptions et de les mettre en perspective avec les données

publiées. L’enseignement de la pharmacovigilance doit commencer tôt dans la

formation professionnelle des étudiants des professions de santé. A titre d’exemple, les

Universités de Madagascar doivent mettre en place un enseignement spécifique de

pharmacovigilance par classes pharmacologiques pour tous les futurs professionnels de

santé (étudiants en médecine, pharmacie, chirurgie dentaire, paramédicaux…) ainsi

qu’un enseignement sur le concept de balance bénéfices- risques, sur les méthodes

efficaces d’information sur les risques, et sur les erreurs médicamenteuses.

Concernant les EIM graves qui ont entrainé la mort, 11 cas ont été répertoriés,

soit 1,4% de l’ensemble des cas d’EIM enregistrés. La fréquence des décès liés à un

EIM varie dans la littérature de 0,32 à 7% [46,47] .Une étude de 30 jours sur les EIM

graves en Afrique du Sud avait estimé que 16% des cas analysés ont été graves et ont

entrainé la mort [48]. Entre 2010 et 2016, les décès en relation avec les EIM à

Madagascar sont minimes par rapport à l’Afrique du Sud. La qualité de la prise en

charge des EIM influence la fréquence des décès liée aux EIM. L’amélioration de la

notification permettra d’avoir des informations pertinentes sur la relation décès-EIM.

82

Dans notre étude, 5,3% des cas d’EIM dus aux ceftriaxones ont entrainé la mort.

Cette proportion est plus élevée que celle d’une étude réalisée en Iran entre 1998 et

2009 (4,1%) [45]. Ils ont noté que la sous notification des EIM en Iran explique la

proportion élevée des décès liés aux EIM dus aux ceftriaxones. De même pour

Madagascar, la sous notification reste un problème pour l’évaluation des EIM.

Néanmoins, il faut surveiller à fond l’utilisation des ceftriaxones surtout chez les

personnes susceptibles de présenter les EIM pour minimiser la mortalité. Les résultats

d’une étude réalisée à Madagascar ont confirmé la mauvaise utilisation des antibiotiques

en pédiatrie [50]. Il est à noter que la mauvaise utilisation des médicaments figure dans

la liste des causes de la survenue des EIM. La solution la plus adéquate, selon notre

opinion, c’est de renforcer la mise en pratique des bonnes pratiques de prescription des

antibiotiques (selon la norme internationale), pour minimiser les EIM graves et

améliorer la sécurité des patients face à l’utilisation des antibiotiques.

3.5.2. Répartition des effets indésirables médicamenteux selon la

classification par discipline médicale

Les EIM analysés ont été classés selon la classification par discipline médicale

(SOC : System Organ Class). Dans notre travail, les EIM majoritaires ont été les

affections cutanées et du tissu sous-cutané suivies des affections gastro-intestinales puis

du système nerveux. Le type d’effet cutané est beaucoup plus visible pour le patient

ainsi que pour les professionnels de santé. Des études en Portugal et en Corée ont

montré une prédominance plus élevée des EIM cutanés [35,37], qui confirme notre

hypothèse sur les affections cutanées. Il y a eu 2 décès enregistrés parmi les affections

cutanées. La mention « délai d’apparition » dans la fiche de notification des EIM

utilisée à Madagascar présente une grande importance pour ce type d’EIM. Il est du

devoir des professionnels de santé de détecter précocement les EIM et de procéder

rapidement aux protocoles de traitement correcteur afin d’éviter la mortalité.

En analysant par district les cas d’EIM notifiés, 64,5% des cas notifiés par les

professionnels du district de Fianarantsoa II ont été des affections gastro-intestinales. En

synthèse, les EIM type gastro-intestinales sont fréquent dans le district de Fianarantsoa

Une des difficultés à Madagascar, est liée au manque de culture sécurité au niveau des

établissements de santé. Ce risque doit être géré de manière multidisciplinaire, en

83

impliquant fortement les professionnels de santé du District de Fianarantsoa II, surtout

de manière intégrée à la gestion globale des EIM type gastro-intestinales. Néanmoins, la

réticence des patients face aux EIM provoque une grande difficulté pour les

professionnels de santé. Avant de commencer un traitement, il faut donc donner aux

patients des informations complètes et impartiales sur les avantages potentiels et les

risques de ce traitement. Des informations indépendantes sur les médicaments doivent

être mises à la disposition des patients partout où ceux-ci sont traités (y compris dans les

hôpitaux). La formulation et la présentation de ces informations doivent être testées

pour leur clarté.

Répartition des médicaments incriminés dans la survenue des effets

indésirables

3.6.1. Répartition des effets indésirables médicamenteux dus aux

antiparasitaires

Les EIM ont été surtout dus aux médicaments antiparasitaires (50,4%), suivis

des anti-infectieux (17,8%), puis des médicaments du système nerveux (8,1%) et enfin

des médicaments du système génito-urinaire et hormones sexuelles (7,8%).

Parmi les EIM dus aux antiparasitaires, 95,1% ont été des antihelminthiques et

4,9% des antipaludéens. La survenue des EIM est influencée par les pathologies les plus

présentées. Dans notre travail, 78,5% des EIM dus aux antihelminthiques ont été

survenus chez les enfants de 5 à 14 ans. Les antiparasitaires sont plutôt destinés aux

enfants moins de 17 ans. Le pourcentage élevé des EIM dus aux antihelminthiques chez

la tranche d’âge ci-dessous ne peut être confirmé, par cause de sous notification des

EIM à Madagascar. Une étude a montré que 14,1% des EIM chez les enfants moins de

17 ans ont été des EIM dus aux antihelminthiques [51]. De même, en 2015, une grande

proportion d’EIM dus aux antihelminthiques venant des districts de la région Haute

Matsiatra et Amoron’i Mania ont été enregistrés. Cela s’explique par le lancement du

Traitement Massif de Masse (TMM) contre la filariose lymphatique, du Projet d'appui

d'urgence aux services essentiels de l'éducation, de la santé et de la nutrition ou projet

PAUSENS dans ces régions [10].

Concernant les EIM dus aux antipaludéens, les affections de la peau et des tissus

sous cutanées ont été incriminés dans 40,6%, ce qui est abordé dans une étude sur les

84

EIM des antipaludéens réalisée en Uganda [52,53] et en Burkina Faso [54]. Les données

analysées ont été seulement celles qui ont été notifiées par les professionnels de santé.

Les résultats montrent la nécessité d'une surveillance plus intense des antipaludéens

pour mieux décrire leur profil de tolérance dans nos conditions réelles d'utilisation.

Selon la répartition par district des EIM dus aux antipaludéens, c’est le district

d’Antalaha qui a majoritairement notifié des EIM dus aux antipaludéens. Ce résultat

coïncide avec l’enquête sur les indicateurs du paludisme à Madagascar [55] qui présume

que le paludisme se présente surtout dans les zones tropicales et équatoriales de

Madagascar.

3.6.2. Répartition des effets indésirables dus aux antibiotiques

Dans de nombreuses études effectuées, la nôtre y est comprise, nous avons

retrouvé la prédominance des antibiotiques dans l’apparition des EIM. [6, 7, 36,53-55].

Les pénicillines ont été incriminées dans la majorité des cas. Ceci peut être expliqué par

la large utilisation des médicaments à base de pénicilline et ses dérivés dans ces pays.

Dans notre étude, 32 districts de Madagascar ont notifié des cas d’EIM dus aux

pénicillines. A Madagascar, les médicaments à base de pénicilline sont souvent utilisés

en première intention dans certaines infections. Une grande consommation d’un tel

médicament risque d’augmenter la survenue des EIM, quel que soit le médicament en

cause.

Dans notre étude, 03 décès en relation avec les EIM dus aux antibiotiques ont été

constatés. La part prépondérante des anti-infectieux, dont les antibiotiques, nous incite à

poser la question sur le bon usage de cette classe thérapeutique à Madagascar. Des

études de plus grande envergure ciblées sur des molécules à risque permettraient

d’améliorer les connaissances et la sécurité d’utilisation des médicaments chez les

malgaches.

3.6.3. Répartition des effets indésirables dus aux antituberculeux

Parmi les cas analysés, 4,6% ont été des EIM dus aux antituberculeux. La

tuberculose est un problème de santé publique international. L’incidence est estimée à

136 cas pour 1,6 million de décès par an [56]. Dans notre étude, les EIM dus à

l’association Isoniazide, Pyrazinamide, Ethambutol et Rifampicine ont été le plus

85

notifiés (73,4%), dont 50% ont été classés comme graves. Selon la littérature, les

médicaments antituberculeux peuvent être responsables d’effets indésirables assez

fréquents et potentiellement graves nécessitant la prise de certaines précautions avant la

prescription et une surveillance rigoureuse au cours du traitement [57]. Une étude

réalisée en Afrique du Sud a montré que la même association Rifamycine– Isoniazide –

Pyrazinamide et/ou Ethambutol représente la majorité des cas d’EIM notifiés [58].

L’une des hypothèses pour expliquer cette ressemblance est : l’utilisation de cette

association pour traiter les tuberculeux par l’intermédiaire d’un Programme National de

lutte contre la Tuberculose (PNT) en Afrique, y compris Madagascar [59].

Nous avons observé que plus que la moitié des EIM dus aux antituberculeux ont

été associés à des effets indésirables dermatologiques. Les EIM cutanées sont beaucoup

plus visibles pour le patient. Le pyrazinamide provoque des EIM cutanés selon la

littérature [60]. Toutefois, des effets indésirables graves dus au Rifampicine d’ordre

immunoallergique sont observés lors d’un traitement discontinu [57,61]. Tous les

médicaments antituberculeux sont susceptibles d’engendrer un rash cutané de différents

types sémiologiques et différents degrés de gravité. Les effets indésirables des

antituberculeux sont variables, parfois imprévisibles et potentiellement graves. La

survenue d’un effet indésirable évoquant le rôle des antituberculeuses poses le problème

de l’identification du produit responsable de l’attitude à avoir vis-à-vis de la poursuite

du traitement en raison de son caractère indispensable [57].

Le district de Toamasina I a totalisé 60,8% d’EIM dus aux antituberculeux.

Depuis 2006, le PNT a commencé à décentraliser la prise en charge des tuberculeux

[62]. Les campagnes réalisées par le PNT augmentent la notification des EIM. Les

responsables de terrain du PNT et les prestataires de soins du district de Toamasina I ont

observé plus de cas d’EIM dus aux antituberculeux. Néanmoins, Madagascar n’est pas

épargné par la sous notification des EIM. La mise en place d’une information régulière

détaillée des professionnels de santé sur les effets indésirables médicamenteux sous

forme tout d’abord de retour d’informations vers les déclarants (quels qu’ils soient) va

les encourager à participer à la notification de la pharmacovigilance. Les professionnels

de santé doivent être informés sans délai de toute donnée nouvelle sur les effets

indésirables. Cela permettra de s’ouvrir vers la plus grande transparence.

86

3.6.4. Répartition des effets indésirables après la vaccination

Concernant les « Manifestations Adverses Post Immunisation » (MAPI), nous

avons observé 1,8% de cas. Le nombre de cas de notification de MAPI est minime par

rapport aux nombres de personnes vaccinées entre 2010 et 2016. Il résulterait

essentiellement de non sensibilisation des professionnels de santé à la reconnaissance

des cas de MAPI à Madagascar. Une étude sur l’incidence des MAPI lors de la

compagne nationale de vaccination contre la rougeole en Côte d’Ivoire révèle le même

problème de sous notification [63]. Dans notre étude, seulement 1\6 des districts ont

signalé des cas de MAPI entre 2010 et 2016. Cette déclaration concernait le district

d’Antananarivo Renivohitra (20,6%). Ce district a également comme un nombre plus

élevé de professionnels de santé formé en pharmacovigilance. Pourtant, la fréquence des

MAPI est directement liée aux nombres de doses administrées. Ainsi, pour augmenter la

notification, une formation adéquate des agents vaccinateurs avant les campagnes de

vaccination et une meilleure organisation des postes de vaccination s’avère nécessaires.

La majorité des cas ont été notifiés par les médecins. Ce dernier peut être lié au fait

qu’en 2009, un grand nombre de médecins ont été formés en pharmacovigilance par

rapport aux agents paramédicaux. Les autres études sur les MAPI ont montré d’autres

résultats. Par exemple, au Ghana, les paramédicaux ont été les plus actifs à propos de la

notification des MAPI [64]. Cette différence peut être expliquée par l’implication des

agents paramédicaux en pharmacovigilance lors des compagnes de vaccins [65] et que

ce sont les professionnels de santé qui sont en relation directe avec les patient et qui

observent en premier les symptômes et les MAPI [66]. D’autres études en Canada et en

Netherlands [67,68] ont montré que les pharmaciens ont notifiés plus de MAPI que les

autres professionnels de santé. La seule explication est que dans ces pays, les patients

ont l’habitude de consulter directement les pharmaciens lors d’une suspicion de MAPI.

Néanmoins, une étude réalisée en Cuba [69] a montré que pour une bonne

pharmacovigilance, tous les professionnels de santé doivent être formés en

pharmacovigilance. Les causes de l’importante sous-déclaration des effets indésirables à

Madagascar sont complexes et multiples : absence de formation ou d’intérêt pour la

pharmacovigilance, lourdeur réelle ou supposée du système de déclaration, manque de

retour d’informations, crainte de ne pas être pris au sérieux par les CNPV, ou encore

lassitude de déclarer un effet indésirable déjà connu. La simplification de la démarche

87

de notification des EIM et le gain de temps (inutile de trouver le formulaire ni l’adresse

du CNPV, de noter son adresse sur l’enveloppe...) ne pourraient donc qu’améliorer le

taux de notifications spontanées à Madagascar. Par ailleurs, une icône bien visible sous

les yeux des professionnels de santé à chaque consultation représenterait peut-être un

rappel permanent l’incitant à notifier davantage. Le développement de la notification en

ligne est souhaitable. Au cours de la période d’étude, 8 types de MAPI ont été notifiés.

La prédominance de la fièvre a été observée. Ce symptôme s’apparente au syndrome

pseudo-grippal qui serait probablement lié à la séroconversion. Les réactions post-

vaccinales prévisibles peuvent être liées directement aux principes actifs contenus dans

le vaccin. Cependant, les autres constituants peuvent être à l’origine de MAPI [70,71].

3.6.5. Répartitions des effets indésirables dus aux antirétroviraux

Entre 2010 et 2016, 13 cas d’EIM dus aux antirétroviraux ont été notifiés au

CNPV de Madagascar. Selon le rapport sur la réponse face au VIH et au SIDA à

Madagascar en 2014 [72], 2282 personnes vivant avec le VIH sous antirétroviraux ont

été enregistrés entre 2010 et 2014. Ainsi, 0,6% de ces derniers ont représenté les cas

d’EIM notifiés. L’intégration de la pharmacovigilance dans les activités incluant la lutte

contre les IST, le VIH et particulièrement la prévention de la transmission mère-enfant

dans le volet de santé maternelle et néonatale est insuffisante, d’où la sous notification

des EIM. Dans notre étude, 3 districts ont déclaré les cas d’EIM dus aux antirétroviraux

: Toamasina I, Antananarivo Renivohitra et Fianarantsoa I. La répartition par région des

cas vivant avec le VIH montre que la région des Hautes terres centrales (Analamanga :

29%), du moyen ouest (Menabe et boeny : 24%), et du Centre-est (Antsinanana : 11%)

détiennent la majorité des cas [72]. Ce qui confirme nos résultats. En ce qui concerne

les molécules antirétrovirales incriminées dans l’apparition des cas d’EIM notifiés,

l’association « Lamivudine – Zidovudine – Efavirenz » ont été incriminés dans la

majorité des cas. Une étude descriptive, rétrospective, sur les EIM dus aux

antirétroviraux en Afrique du Sud [73] a montré que les molécules suivantes ont été

incriminées dans la majorité des cas : le Stavudine, l’Efavirenz et le Zidovudine. Les

EIM notifiés coïncident avec notre étude : des affections cutanées et neurologiques.

88

3.6.6. Répartition des effets indésirables dus aux médicaments du système

nerveux

Concernant les EIM dus aux médicaments du système nerveux, les EIM dus aux

antiépileptiques et aux analgésiques ont été les plus rapportés. Ce résultat peut être lié à

l’utilisation fréquente de ces types de médicament, surtout chez les adultes. Néanmoins,

le mécanisme d’action des médicaments du système nerveux dans l’organisme humain

joue un rôle dans l’apparition des EIM. Une étude sur les EIM dus aux médicaments du

système nerveux réalisée en Europe [74] a également montré que les antiépileptiques

ont été les plus incriminés dans l’apparition des EIM. Les analgésiques sont parmi les

médicaments les plus utilisés dans le monde et peuvent être souvent l’origine des EIM

[75,76]. Dans l’ensemble, les affections cutanées ont été les plus notifiées entre 2010 et

2016, qui sont contradictoires par rapport à d’autres études [76]. Les EIM dus aux

analgésiques les plus notifiés ont été des affections cutanées, qui ont été montrés lors

d’une étude sur les EIM dus aux analgésiques en Roumanie [77]. Plus que la moitié des

cas rapportés ont présenté des cas graves. Ce résultat n’est pas surprenant vu que

plusieurs pays ont tendance à notifier les EIM graves [78], y compris Madagascar. Entre

2010 et 2016, un grand nombre d’EIM dus au carbamazepine a été enregistré parmi les

médicaments du système nerveux incriminés dans l’apparition des EIM, et plus que la

moitié ont été graves. Le carbamazepine est un traitement continu. L’abus et la

mauvaise observance des médicaments peuvent influencer la survenue des EIM. Ce

médicament ne doit être strictement délivré que sous ordonnance dans les pharmacies.

Normalement, les pharmaciens sont les plus proches des patients sous carbamazepine.

Pourtant, dans notre étude, aucun pharmacien n’a notifié ces cas d’EIM dus aux

carbamazepine. Le manque de sensibilisation des pharmaciens implique la réticence des

patients concernant les EIM. Les EIM dus au Paracétamol suivent ceux du

carbamazepine. A Madagascar, le Paracétamol est l’un des médicaments qui se vend

comme les petits pains dans plusieurs autres lieux que les établissements

pharmaceutiques agréées par l’AGMED et le DPLMT. L’apparition des EIM peut être

favorisée par le mauvais usage ainsi qu’à la mauvaise conservation des médicaments.

Par contre, seulement la moitié de ces cas d’EIM dus au Paracétamol ont été graves. Ce

résultat est plus tolérable que celui de l’étude réalisée en Europe qui a montré que 100%

des cas d’EIM dus aux Paracétamol ont été graves [79]. Plus de 80% des cas d’EIM dus

89

au Paracétamol ont été des affections cutanées. Des études sur les EIM dus aux

Paracétamol ont également observé ce même résultat [79,80]. Entre 2010 et 2016,

16,6% des rapports de notification des EIM provenant du district d’Antalaha ont été en

relation avec les médicaments du système nerveux, dont 90% ont été des EIM dus au

Paracétamol. Une grande surveillance de la vente illicite des médicaments ainsi que la

surveillance de la bonne conservation des produits pharmaceutiques seront utiles pour

réduire les EIM. En analysant de près les cas d’EIM de ce district, les résultats vont être

confirmés ou infirmés et les bonnes décisions seront appliquées.

3.6.7. Répartition des effets indésirables dus aux contraceptifs hormonaux

Les EIM dus aux contraceptifs hormonaux ont représenté 7,6% des cas

enregistrés. L’utilisation des méthodes de contraception est très répandue à travers le

monde. Madagascar figure parmi les pays en voie de développement où 24% de la

population utilisent la méthode de contraception hormonale concernant le planning

familial [81]. Dans notre étude, plus que les ¾ des cas enregistrés ont été en relation

avec la Medroxyprogésterone. Cette dernière est la méthode de contraception

hormonale la plus utilisée à Madagascar. Les agents paramédicaux ont été les plus actifs

sur la notification de ces cas d’EIM, vu que ce sont eux qui sont en relation direct avec

les patients sous contraceptifs hormonaux. La notification des EIM augmente avec la

sensibilisation régulière des agents paramédicaux ainsi que les autres professionnels de

santé concernés. La Medroxyprogesterone a été impliquée dans la survenue de 7 cas

d’EIM graves : 03 cas de grossesse, 03 cas de spotting qui ont duré 1 mois et 01 cas

d’hypertension artérielle sévère. La médroxyprogestérone est un mode de contraception

grandement efficace. Ce produit est utilisé comme agent contraceptif par des millions de

femmes dans plus de 90 pays depuis 1967 [82]. A Madagascar, 60,8% des femmes

utilisent des contraceptifs injectables comme méthode de planification familiale [83].

En canada, parmi les effets indésirables fréquemment signalés dans le cas de l’acétate

de médroxyprogestérone-retard, les perturbations du cycle menstruel, les céphalées, les

modifications pondérales et les effets sur l’humeur ont été constatés. L’aménorrhée

survient chez de55 % à 60 % des utilisatrices d’AMPR à 12 mois [82]. Les fournisseurs

de soins de santé ainsi les agents paramédicaux devraient aviser leurs patientes des

effets indésirables potentiels de la médroxyprogesterone et leur offrir des conseils quant

90

à la supplémentation en calcium et en vitamine D, les exercices de port de poids, la

diminution de l’apport en caféine et en alcool, et l’abandon du tabagisme.

Concernant la distribution spatiale, 50% des cas d’EIM provenant de la région

d’Itasy ont été des EIM dus aux contraceptifs hormonaux. Les cas d’EIM augmentent

avec le nombre de patients ayant reçu le médicament. La connaissance de la situation

actuelle de cette région sur la contraception hormonale améliorera la prise de décision

concernant ces cas d’EIM.

Le suivi des bases de pharmacovigilance permet d’émettre des alertes

concernant certaines molécules. Néanmoins, la répartition des médicaments incriminés

dans la survenue des EIM ne peut s’analyser qu’après avoir connu la fréquence de

prescription des différents médicaments.

91

CONCLUSION

91

CONCLUSION

Les essais cliniques qui évaluent l’efficacité des médicaments ne peuvent

détecter les effets indésirables rares, même s’ils sont graves. Les signalements sont

centralisés dans la base nationale de pharmacovigilance. Depuis sa création en 2006, le

Centre National de Pharmacovigilance de Madagascar est en plein évolution. Les

données recueillies servent à prendre des mesures de correction et à la communication

vers les professionnels de santé, mais elles restent insuffisantes à elles seules pour

comprendre les effets indésirables médicamenteux de chaque district de Madagascar.

L’objectif principal de cette étude est de décrire la cartographie des effets indésirables

médicaments (EIM) à Madagascar en exploitant la base de données nationale de

Pharmacovigilance entre 2010 et 2016.

Cette étude a permis de constater que, sur une période de 7 ans, seuls 2492

prestataires de santé ont fait parvenir 4105 fiches de notification d’événements

indésirables dont 22,3% des effets indésirables totaux ont été graves et 7,7% ont été

classés comme imprévisibles. Parmi les EIM graves, 11 décès ont été analysés. Environ

65% des 112 districts de Madagascar ont signalé les 4105 cas d’EIM. La notification

d’EI a été particulièrement importante dans la région d’Analamanga et de la Haute

Matsiatra, soit respectivement 31,3% et 30,8% des rapports d’EI déclarés. Le CNPV n’a

reçu aucun rapport de notification venant de la région d’Androy. Ils présentent une

prédominance élevée dans la zone subaride de Madagascar (District d’Antananarivo

Renivohitra, d’Ambalavao, d’Ambositra, d’Ikalamavony, d’Ambohimahasoa, et de

Manandriana). Les professionnels de santé provenant du district d’Antananarivo

Renivohitra ont été les plus actifs en termes de notification des EIM. Les rapports de

notification d’EIM concernent plus de femmes et plus de patients âgés entre 5 et 14

ans. Les effets indésirables à manifestations cutanées détiennent la majorité. Plus que la

moitié de l’ensemble des cas d’EIM venant du district d’Ambalavao ont représenté des

EIM types APSC. Plus que la moitié des cas d’EIM venant de la région d’Haute

Matsiatra ont représenté des effets indésirables gastro-intestinaux. La même région a

notifié 45% des cas d’affection du système nerveux.

Entre 2010 et 2016, les antihelminthiques, les antibiotiques, les antiépileptiques

et les contraceptifs hormonaux ont été les classes thérapeutiques les plus incriminées

92

dans l’apparition des EIM notifiés. Environ 80% des cas notifiés par la région d’Haute

Matsiatra ont été des EIM dus aux antihelminthiques. Ce résultat peut être expliqué par

l’intervention de la pharmacovigilance lors de la compagne effectuée en 2014

concernant le TMM contre la filariose lymphatique. Le district d’Antananarivo

Renivohitra a majoritairement signalé des EIM dus aux antibiotiques et des EIM dus

aux antiépileptiques. Concernant les EIM dus aux contraceptifs hormonaux, la région

d’Itasy détient la majorité.

A Madagascar, les médecins représentent la plupart des professionnels de santé.

Ainsi, entre la période d’étude, ils ont détenu la majorité concernant la notification des

EIM. De plus, un grand nombre de médecins ont été formés en pharmacovigilance en

2009. Les E I M peuvent se manifester à tout âge quel que soit le genre. En 2014, un

pic maximal de notification d’EIM a été enregistré au niveau du CNPV de Madagascar.

La notification spontanée est le pilier de la pharmacovigilance. A Madagascar,

les effets indésirables sont sous-notifiés. Les professionnels de santé sont peu intéressés

par la pharmacovigilance. Il faut encourager vivement la notification des effets

indésirables des médicaments après leur mise sur le marché en associant toutes les

parties prenantes (médecins, pharmaciens, infirmiers, sages-femmes, praticiens de

médecine traditionnelle et patients). A l’avenir, des études spécifiques,

épidémiologiques et sur terrain pourraient confirmer les résultats de notre étude et

permettra au CNPV de prendre des décisions sur la surveillance des médicaments à

Madagascar. La création des centres régionaux peut améliorer la notification des EIM.

93

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

94

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

1 Ankri J. Médicament et santé publique. Actualité et dossier en santé publique.

ADSP. 1999/06;(27):19-74.

2 Montastruc JL, Bagheri H, Lacroix I, Olivier P, Durrieu G, Damase-Michel C, et al.

Nouvelles méthodes d'étude du risque médicamenteux : l'expérience du Centre

Midi-Pyrénées de Pharmacovigilance. Bull Acad Natl Med. 2005; 189(3):493-505.

3 Wilson AM, Thabane L, Holbrook A. Application of data mining techniques in

pharmacovigilance. Br J Clin Pharmacol. Feb 2004; 57(2):127-34.

4 Centre de surveillance d'Uppsala. The Uppsala Monitoring Center. UMC March 28,

2019. Récupéré de https://www.who-umc.org/about-us/who-we-are/. (Consulté le

09 Oct 2018)

5 Vaqué A, Sust M, Gascón N, Puyada A, Videla S. A Review of Safety Data from

Spontaneous Reports on Marketed Products Containing Tramadol and Celecoxib: A

Vigibase Descriptive Analysis. Adv Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2014. 3:164.

6 Centre de surveillance d'Uppsala. Surveillance de la sécurité d’emploi des

médicaments. UMC. 2000; 32.

7 Ampadu HH, Hoekman J, de Bruin ML, Pal SN, Olsson S, Sartori D, et al. Adverse

Drug Reaction Reporting in Africa and a Comparison of Individual Case Safety

Report Characteristics Between Africa and the Rest of the World: Analyses of

Spontaneous Reports in VigiBase®. Drug Safety. 2016; 39(4):335-45.

8 Benkirane R, El KL, Nabil S, Benchekroun-belabbes A, El FAE, Soulaymani R.

Effets gastro-intestinaux majeurs des anti-inflammatoires non stéroïdiens (ains) :

étude prospective marocaine. CNPM. 2005; 15(2):113-7.

9 Serragui S, Zalagh F, Tanani DS, OuammiL, Moussa LA, Badrane N, et al.

Therapeutic drug monitoring of three antiepileptic drugs - Back on twenty years of

experience. Pan Afr Med J. 2016; 25:10.

10 Agence du Médicament de Madagascar. Rapport annuel d’activités du Centre

National de Pharmacovigilance. AGMED. 2015

11 Bégaud JC. Etude des EIM des médicaments. Clin Pharmacol.1998; 40:111-8.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1884444/

https://www.who-umc.org/about-us/who-we-are/

https://link.springer.com/journal/40264

95

12 World Health Organization . Pharmacologie clinique : contenu, organisation,

enseignement. Rapport d’un groupe d'étude de l’OMS. WHO. 1969

http://www.who.int/iris/handle/10665/38040/. (Consulté le 09 Oct 2018)

13 World Health Organization. The importance of pharmacovigilance: safety

monitoring of medicinal products. WHO.2002.

14 Code de la santé publique. Article 105, Livre III, du code de la santé publique, des

médicaments du 27/05/2011; 2011‐002

15 WHO. International drug monitoring: the role of national center. Tech Rep Ser

WHO. 1972; 498.

16 Stephens MDB, Talbot JCC, Routledge PA. The detection of new adverse

reactions. 4th edn. London: Macmillan Reference; 1998: 32-44.

17 Edwards IR, Aronson JK. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and

management. Lancet. 2000; 356(9237):1255-9.

18 Royer RJ. Mechanism of action of adverse drug reactions: an overview.

Pharmacoepidemiol Drug Saf. 1997;6Suppl 3:S43-50

19 U.S Departement of health and human services, National institute of healthe,



https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE (Consulté le 19 Juin 2018)

20 Bégaud B. Dictionary of Pharmacoepidemiology. Wiley: Chichester. 2000.

21 Grimaldi-Bensouda L, Guillemot D, Godeau B, Bénichou J, Lebrun-Frenay C,

Papeix C et al. Autoimmune disorders and quadrivalent papillomavirus vaccination

of young female subjects. J Intern Med. 2013:12155

22 Rawlins MD, Thomson JW. Pathogenesis of adverse drug reactions. In: Textbook

of Adverse drug reactions. Davies, D, M, (Ed.) Oxford University Press; 1991; 18-

45.

23 Bernard B. Critères d’imputabilité des effets indésirables des médicaments. Société

française de rhumatologie. 2010;72; 2 :173-5.

24 OMS. Bonne pratique de pharmacovigilance. OMS. 2002.

http://www.who.int/iris/handle/10665/38040/

96

25 Bégaud B, Evreux JC, Jouglard J, Lagier G. Imputation of the unexpected or toxic

effects of drugs. Actualization of the method used in France. Therapy. 1985;

40(2):111–8.

26 Routledge P. 150years of pharmacovigilance. Lancet.1998; 35: 1200-1

27 José A. Séverine CP, Sébastien H, Gilles M, Élisabeth V, Marc L, et al.

Pharmacovigilance et Pharmacologie clinique. Prescrire. 2011 ; 76

28 Mann RD. Prescription-event monitoring: recent progress and future horizons. Br J

Clin Pharmacol. 1998; 46(3): 195–201.

29 WHO. The unique global resource at the heart of the drive for safer use of

medicines. WHO 2009. http://www.who-umc.org/vigibase/. (Consulté le 09 Oct

2018)

30 Ministère de la santé publique. Politique National de Pharmacovigilance à

Madagascar. Min San. O ct 2011.

31 Agence du Médicament de Madagascar. Organigramme PHV. AGMED. Mars

2014. http://www.agmed.mg/organigramme/. (Consulté le 02 Fev 2018)

32 Agence du Médicament de Madagascar. Fiche de notification des EIM. AGMED.

Fev 2006. http://www.agmed.mg/Pdf/Fiche_Notification_EIM.pdf. (Consulté le 02

Fev 2018)

33 Magnus W. Vigiflow: Introduction and data entry. Uppsala Monitoring Center

(UMC).Nov. 2009.

34 Bera MA. Situation de la notification des effets indésirables médicamenteux au

Centre National de Pharmacovigilance de Madagascar 2008-2009 [Thèse].

Pharmacie : Antananarivo; 2011.

35 Joana M, Inês R, Altamiro C, Jorge P. A survey of spontaneous reporting of

adverse drug reactions in 10 years of activity in a pharmacovigilance centre in

Portugal. Int J Pharm Pract. 2014; 22: 275–82

36 Mariam S. Etude sur la pharmacovigilance en Mali, cas du district de Bamako.

[Thèse]. Pharmacie. Mali; 2005

http://www.who-umc.org/vigibase/

http://www.agmed.mg/organigramme/

http://www.agmed.mg/Pdf/Fiche_Notification_EIM.pdf

97

37 Korean Association of Regional Pharmacovigilance Centers, Yonsei University

College of Medicine. Spontaneous reporting of adverse drug events by Korean

Regional Pharmacovigilance Centers. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009; 18:910-

5

38 Gulnihal O, EmelA,Yelda K, Nergiz T, Nemutlu E, Demet A. Adverse Drug

Reaction Reporting Pattern in Turkey: Analysis of the National Database in the

Context of the First Pharmacovigilance Legislation. Drugs - Real World Outcomes;

2016; 3:33–43

39 Cliff E, Kennedy O, Choonara, Imti, Dodoo, Alex et al. Adverse drug reactions in

Ghanaian children: review of reports from 2000 to 2012 in VigiBase. Expert

Opinion on Drug Safety. 2015.

40 AIFA. Andamentodellesegnalazioni di sospettereazioniavverse in Italia dal 2001 al

2013.AIFA.2014.

41 HazellL,Shakir SA. Under-reporting of adverse drug reactions: a systematic review.

Drug Saf. 2006; 29(5): 385-96.

42 Wester K, Jönsson AK, Spigset O, Druid H, Hägg S. Incidence of fatal adverse

drug reactions: a population based study. Br J ClinPharmacol.2008; 65: 573-9.

43 Buajordet I, Ebbesen J, Erikssen J, Brørs O, Hilberg T. Fatal adverse drug events:

the paradox of drug treatment. J Intern Med. 2001; 250: 327-41

44 Juntti-Patinen L, Neuvonen PJ. Drug-related deaths in a university central

hospital.Eur J Clin Pharmacol. 2002; 58: 479-82.

45 Johannes P, Ushma M, Andy G, Douglas P. Mortality from adverse drug reactions

in adult medical inpatients at four hospitals in South Africa: a cross-sectional

survey. Br J Clin Pharmacol. 2014.80:3. 819

46 Shalviri G, Yousefian S, Gholami K. Adverse events induced by ceftriaxone: a 10-

year review of reported cases to Iranian Pharmacovigilance Centre. J Clin Pharm

Ther. 2012; 37:448-51

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19621345



98

47 Rasamoelisoa JM, Tovone XG, Andriamady C ,Rakotoarimanana DR. Evaluation

de l'utilisation des antibiotiques en milieu hospitalier pédiatrique. Arch Inst Pasteur

Madagascar. 1999; 65(2):124-6

48 Christian L. Adverse drug reactions reporting in Calabria (Southern Italy) in the

four-year period 2011-2014: impact of a regional pharmacovigilance project in light

of the new European Legislation. Expert Opinion on Drug Safety. 2017

49 Rottenkolber D. Adverse drug reactions in Germany: direct costs of internal

medicine hospitalizations. Pharmacoepidemiol Drug Saf.2011; 20: 626-34.

50 Helen BN,Victoria N. The Burden of Adverse Drug Reactions Due to Artemisinin-

Based Antimalarial Treatment in Selected Ugandan Health Facilities: An Active

Follow-Up Study. Drug Saf.2018;41:753-65

51 Tumwikirize WA, Ogwal-Okeng JW, Vernby AA, Gustafsson WW, Lundborg SC.

Adverse drug reactions in patients admitted on Internal Medicine wards in a district

and Regional Hospital in Uganda. African Health Sciences. 2011; 11; 1.

52 Diallo I, Ouédraogo S, Zongo RFE, Zongo A, Niamba PA, Guissou IP. Adverse

effects of antimalarial drugs spontaneously reported to pharmacovigilance national

center in Burkina Faso: descriptive study and factors associated.Mali

Med. 2017;32(4):21-9.

53 Institut National de la Statistique Antananarivo, Madagascar. Programme National

de Lutte contre le Paludisme Antananarivo, Madagascar. Institut Pasteur de

Madagascar, Antananarivo, Madagascar. ICF Rockville, Maryland, USA. Enquête

sur les Indicateurs du Paludisme à Madagascar (EIPM). Janvier 2017.

54 Preeti S, Manju A, Rajesh H, Usha J, Basant M, Ajay H. Adverse drug reactions at

adverse drug reaction monitoring center in Raipur: Analysis of spontaneous reports

during 1 year. Indian J Pharmacol. 2017; 49(6): 432–7.

55 World Health Organization. Implementing the WHO Stop TB Strategy: a handbook

for national tuberculosis control programs. Geneva. WHO 2008;198

56 Laboratoire de pharmacologie, faculté de médecine, 5019 Monastir, Tunisie. Les

effets indésirables des antituberculeux : épidémiologie, mécanismes et conduite à

tenir. Med Mal Infect.2007; 37:253-61.




99

57 Christine J. Adverse Drug Reactions Reported to a National HIV & Tuberculosis

Health Care Worker Hotline in South Africa: Description and Prospective Follow-

Up of Reports. Drug Saf.2016; 39:159-69

58 Auregan G, Rakotondramarina D, Razafinimanana J, Ramarokoto H, Ratsirahonana

O, Ralamboson M. Le Programme National de Lutte Anti Tuberculeuse (PNLAT)

à Madagascar. Arch Inst Pasteur Madagascar.1995; 62: 4-12.

59 Rubi C, Hauser C. Adverse reactions to pyrazinamide. Allergy.2002; 57:964.

60 El Ftouh M, Mouline S, Badsi A, El FassyFihry MT. Médicaments antituberculeux

: effets secondaires et conduite à tenir. Med Maghreb. 1998; 67:35-8.

61 Rakotonirina EJ, Ravaoarisoa L, Raherinandrasana A, Vololonarivelo B,

Rakotonjanahary M, Rakotomanga JDM, et al. Facteurs contextuels de l’efficacité

du contrôle de la tuberculose à Madagascar : étude de validité au niveau national.

Med Sante Trop.2016 ; 26 : 64-70.

62 Die-Kacou H, Yavo JC, Kakou KA, Kamagaté M, Balayssac E, Daubrey PT, et al.

Incidence des manifestations post-immunisations lors de la campagne nationale de

vaccination contre la rougeole en Côte d’Ivoire. Bull Soc Pathol Exot. 2009 ; 102 ;

1 : 21-5

63 Bárzaga AZ, López LA, Mejías PY, González RAR, Fernández ME, ChoonaraI.

Pharmacovigilance in children in Camagüey Province, Cuba. Eur J Clin

Pharmacol. 2012; 68(7):1079-84.

64 Nzussouo NT, Michalove J, Diop OM, Njouom R, Monteiro ML, Adje HK, et al.

Delayed 2009 pandemic influenza A virus subtype H1N1 circulation in West

Africa, May 2009-April 2010. J Infect Dis. 2012; 206 Suppl 1: 101-7.

65 Backstrom M, Ekman E, Mjorndal T. Adverse drug reaction reporting by nurses in

Sweden. Eur J Clin Pharmacol. 2007; 63(6): p. 613-8.

66 Bruce CC, Anne SM, Michaela NG, Susan CH. Pediatric adverse drug reaction

reporting: understanding and future directions. Can J Clin Pharmacol. 2007; 14(1):

p. e45-57.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=B%C3%A1rzaga%20Arencibia%20Z%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22315149

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=L%C3%B3pez%20Leyva%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22315149

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Mej%C3%ADas%20Pe%C3%B1a%20Y%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22315149

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Gonz%C3%A1lez%20Reyes%20AR%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22315149

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Fern%C3%A1ndez%20Manzano%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22315149

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Choonara%20I%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22315149



https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Nzussouo%20NT%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23169954

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Michalove%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23169954

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Diop%20OM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23169954

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Njouom%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23169954

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Monteiro%20Mde%20L%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23169954

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Adje%20HK%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23169954


100

67 Schirm E, Tobi H, Van PEP, Monster-Simons MH, Jong-van-den-Berg

LT.Reported adverse drug reactions and their determinants in Dutch children

outside the hospital. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2004; 13(3):159-65.

68 Kimland E, Rane A, Ufer M, PanagiotidisG.Paediatric adverse drug reactions

reported in Sweden from 1987 to 2001. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2005;

14(7):493-9.

69 Llred NJ, Shaw KM, Santibanez TA, Rickert DL, Santoli JM. Parental Vaccine

safety concerns: results from the National Immunization Survey, 2001-2002. Am J

Prev Med. 2005; 28: 221-4.

70 Scholtz M, Duclos P. Immunization safety: a global priority. Bull World

HealthOrgan. 2000; 78: 153-4.

71 Secrétariat Général - Comité National de Lutte contre le Sida. Rapport sur la

réponse face au VIH et au SIDA à Madagascar. CNLS.2014.

72 Birbal S, Dheda M, Ojewole E, Oosthuizen F. Adverse drug reactions associated

with antiretroviral therapy in South Africa. Afr J AIDS Res. 2016; 15(3):243-8.

73 Lise A, Ebba HH. Adverse drug reactions reported by consumers for nervous

system medications in Europe 2007 to 2011. BMC Pharmacol Toxicol. 2013; 14:

30.

74 Aronson JK. Meyler’s side effects of analgesics and anti-inflamatory drugs.1st edn.

Elsevier, Amsterdam; 2010.

75 Berreni A, Montastruc F, Bondon-Guitton E, Rousseau V, Abadie D, Durrieu G, et

al. Adverse drug reactions to self-medication: a study in a pharmacovigilance

database. Fundam Clin Pharmacol. 2015;29(5):517-20

76 Irina C,Roxana S. Adverse drug reactions of analgesic medicines: analysis of the

Romanian Pharmacovigilance database. Société Française de Pharmacologie et de

Thérapeutique 330. Fundam Clinical Pharmacol. 2018; 32:330-3.

77 European Medicines Agency. Mandate, Objectives and Rules of Procedure for the

CVMP Pharmacovigilance Working Party (PHVWP-V). Mai 25, 2018. Récupéré

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Schirm%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15072115

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Tobi%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15072115

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=van%20Puijenbroek%20EP%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15072115

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Monster-Simons%20MH%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15072115

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=de%20Jong-van%20den%20Berg%20LT%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15072115

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=de%20Jong-van%20den%20Berg%20LT%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15072115


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kimland%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15918163

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Rane%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15918163

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ufer%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15918163

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Panagiotidis%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15918163

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Birbal%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27681148

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Dheda%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27681148

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ojewole%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27681148

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Oosthuizen%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27681148



https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Berreni%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26215671

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Montastruc%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26215671

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bondon-Guitton%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26215671

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Rousseau%20V%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26215671

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Abadie%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26215671

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Durrieu%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26215671


101

de https://www.ema.europa.eu/en/committes/working-parties-other-

groups/cvmp/pharmacovigilance-working-party. (Consulté le 02 Fev 2019)

78 Stanislau H. Safety of Oral Paracetamol: Analysis of Data from a Spontaneous

Reporting System in Poland. Trop J Pharm Res. April 2014; 13 (4): 617-20.

79 Prabhu MM, Prabhu S, Mishra P, Palaian S. Cellulitis-like fixed drug eruption

attributed to paracetamol (acetaminophen). Dermatol Online J. 2005; 11(3):24.

80 Erin M, MPH USAID/Washington. Deuxième réunion régionale francophone

ouest-africaine sur les SAA : Renforcer la planification familiale post-avortement.

Saly, Senegal. MPH USAID. Oct 2013.

81 United Nations Population Fund (UNPF), United States Agency for International

Development (USAID). Résumé des indicateurs de base FP2020 Madagascar.

UNPF. Nov 2015

82 Amanda-Black MD. Consensus canadien sur la contraception - Mise à jour sur

l’acétate de médroxyprogestérone-retard (AMPR).J Obstet Gynaecol Can. 2006 ;

28 ; 4 :309-13

83 Ordre National des Médecins (ONM). Nombre de médecins à Madagascar. ONM

2014.

84 Laurence A, Catherine A, Anne A, Jean-François A, Marie B. Petit Manuel de

Pharmacovigilance et Pharmacologie clinique. Prescrire. Hors-série 2011 ; 79.

85 Jocelyn YR, Jean HR, Victor RR, Noé HR, James A. La situation démographique à

Madagascar. Institut national d’études démographiques. 2001/4 ; 56 : 657-68.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Prabhu%20MM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16409920

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Prabhu%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16409920

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Mishra%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16409920

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Palaian%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16409920


https://www.unfpa.org/fr

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1701216316321260#!

102

ANNEXES

103

Annexe I : Fiche de notification des EIM utilisés à Madagascar

104

Annexe I : Fiche de notification des EIM utilisés à Madagascar (suite)

92

ANNEXES II : FICHE DE COLLECTE DES DONNEES

Numéro Année Mois Région District

Code

district EIM

Type

d'EIM

EIM simple ou

mixte Gravité Prévisibilité

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

93

ANNEXES II : FICHE DE COLLECTE DES DONNEES (SUITE)

Numéro Médicament incriminés DCI Classement ATC Résultat d'imputabilité Genre Age Notificateur

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

92

ANNEXE III

Tableau XIII : Degré de gravité des EIM

Source: U.S Departement of health and human services, National institute of healthe,



https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE (Consulté le 19 Juin 2018) [19]

Gravité Grades Définitions

Non

graves

Grade 1 (légère) o Gêne légère ou transitoire ;

o Sans limitation de l’activité quotidienne

habituelle ;

o Ne nécessite pas d’intervention médicale ou de

traitement correcteur

Grade 2 (modérée) o Limitation partielle de l’activité quotidienne

habituelle ;

o Une intervention médicale ou un traitement

correcteur ne sont pas obligatoirement

nécessaires

Graves Grade 3 (sévère) o Limitation de l’activité quotidienne habituelle ;

o Indication d’hospitalisation ou de prolongation

d'hospitalisation ;

o Nécessite une intervention médicale et un

traitement correcteur

Grade 4 (mise en jeu

du pronostic vital)

o Activité très limitée ;

o Nécessite une prise en charge en urgence

Grade 5 (décès) o Décès lié à l’EI

VELIRANO

(SERMENT DE GALIEN)

93

Mianianaaho, etoanatrehan’ireoMpampianatrarehetraatoamin’nyholafitrynysampam-

pampianaranamombanyFahasalamanasynyFilan-

kevitraaoamin’nyarofenitrin’nyFarmasianinaaryireoMpiara-mianatraamikorehetra, fa :

Hanomevoninahitraaoanatin’nyfitsipikamifehynyasakoireorehetranamolavolasyn

anofananaahyaryhahatsiaromandrakarivanysoalehibenataon’izyireo ka

hitandrohatranynyfampianarananomenaahy ;

Hanatanterakanyasakoamim-pahamendrehanasyamim-pahamalinanaaryamim-

pahamarinana ka tsyhanararaotra na

hitadytombonymihoatran’izaylazain’nylalànaaryhanaja an-tsakanysy an-

davanynylalànarehetramanankerymifehyizanymba ho tombon-

tsoaambonin’nyfahasalamam-bahoaka ;

Tsyhanadinomihitsynyadidyaman’andraikitroamin’ireomararysynyhasin’ny

maha-olona ;

Tsyhanaikymihitsyhampiasanyfahalalakosynyfahefakomba ho

fitaovanahandikanany maha-olonasyhanatanterahanahelokafamonoanaolona na

amin’inona na amin’inonaary na rahoviana na rahoviana.

Engaaniemba ho hajain’nympiara-moninaahorahamanaja an-tsakanysy an-

davanyizaofianianakoizao, fa kosa ho fenohenatrasy ho halan’ireompiara-

miasarahatsymanajaizany.

94

PERMIS D’IMPRIMER

LU ET APPROUVE

Le Directeur de Thèse,

Signé Professeur RATSIMBAZAFIMAHEFA RAHANTALALAO Henriette

VU ET PERMIS D’IMPRIMER

Le Doyen de la Faculté de Médecine d’Antananarivo,

Signé : Professeur VOLOLONTIANA Hanta Marie Danielle

95

Names and first names: ANDRIAMAROSATA Ando Fiononana

Title: CARTOGRAPHY OF EPIDEMIOLOGICAL MONITORING OF ADVERSE

DRUG EFFECTS IN MADAGASCAR FROM 2016 TO 2016

Topic: Public Health

Number of pages: 93 Number of maps: 15

Number of tables: 12 Number of appendices: 03

Number of figures: 16

Number of bibliographical references: 85

ABSTRACT

Context. The World Health Organization defines Pharmacovigilance as surveillance for

the risk of an adverse drug reaction (ADR).

Goal. Describe the mapping of ADRs that have reached the National

Pharmacovigilance Center as well as the factors associated with this distribution.

Method. Descriptive, retrospective study based on spontaneous reports of ADRs

recorded between 2010 and 2016, classified according to the criteria of organs affected,

severity, unpredictability, age and gender, and of molecule incriminated. Among the

4105 notifications analyzed from 73 districts, 3427 were imputed as "some", "probable"

and "possible".

Results. The crude prevalence of ADR notifications is very high (85.5%). The most

common ADRs were skin (30.9%), followed by gastrointestinal conditions (28.3%).

Severe cases represented 28.1% of cases, of which 11 cases resulted in death. The

therapeutic classes most involved were antiparasitics (50.4%), followed by anti-

infectives (17.8%). Health professionals from Antananarivo Renivohitra district were

the most active (27.7%) compared to 39 districts (0%). Doctors were the most active

health professionals (64.1%).

Conclusion. Weak districts in terms of ADR reporting requiring more awareness and

training of health professionals by the Ministry of Health.

Keywords. Adverse effects, Mapping, Madagascar, Pharmacovigilance

Director of thesis: Professeur RATSIMBAZAFIMAHEFA RAHANTALALAO

Henriette

Reporter of thesis: Docteur ANDRIANIRINARISON Jean Claude

Authors address mail: [email protected]

97

Nom et prénoms : ANDRIAMAROSATA Ando Fiononana

Titre : CARTOGRAPHIE DE LA SURVEILLANCE EPIDEMIOLOGIQUE DES

EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX A MADAGASCAR DE

2016 à 2016

Secteur d’activité : Nombre de tableaux : 17 Nombre des annexes : 03

Santé Publique Nombre de figures : 11 Nombre de références

Nombre de pages : 93 Nombre de cartes : 15 Bibliographiques : 85

RESUME

Contexte.L’Organisation mondiale de la santé définit la Pharmacovigilance comme la

surveillance du risque d’effet indésirable médicamenteux (EIM).

Objectif. Décrire la cartographie des EIM parvenus au Centre National de

Pharmacovigilance ainsi que les facteurs associés à cette distribution.

Méthode. Etude descriptive, rétrospective réalisée à partir des rapports de notifications

spontanées d’EIM enregistrés entre 2010 et 2016, classés selon les critères d’organes

atteints, de gravité, d’imprévisibilité, d’âge et de genre, et de molécule incriminée.

Parmi les 4105 notifications analysées venant de 73 districts, 3427 ont été imputés

comme « certains », « probable » et « possible ».

Résultats. La prévalence brute des notifications d’EIM est très élevée (85,5%). Les

EIM les plus fréquents ont été d’ordre cutané (30,9%), suivi des affections gastro-

intestinales (28,3%). Les cas graves ont représenté 28,1% des cas dont 11 cas ont

entrainé la mort. Les classes thérapeutiques les plus impliquées ont été les

antiparasitaires (50,4%), suivi des anti-infectieux (17,8%). Les professionnels de santé

venant du district d’Antananarivo Renivohitra ont été les plus actifs (27,7%) contre 39

districts (0%). Les médecins ont été les professionnels de santé les plus actifs (64,1%).

Conclusion. Les districts faibles en termes de notification des EIM nécessitant plus de

sensibilisation et de formation des professionnels de santé par le Ministère de la santé.

Mots-clés.Cartographie, Effets indésirables, Epidémiologie, Madagascar,

Pharmacovigilance

Directeur de thèse : Professeur RATSIMBAZAFIMAHEFA RAHANTALALAO

Henriette

Rapporteur de thèse : Docteur ANDRIANIRINARISON Jean Claude

Adresse email de l’auteur : [email protected]

CARTOGRAPHIE DE LA SURVEILLANCE EPIDEMIOLOGIQUE DES …

Documents

Transcript of CARTOGRAPHIE DE LA SURVEILLANCE EPIDEMIOLOGIQUE DES …