Cancérogenèse chimique

Définition

Cancérogène = cancérigène Agent capable d’induire ou de

favoriser l’apparition d’un cancer Pas forcement mutagène

Modèle animal

Exposition de peau de souris à un cancérogène connu : le benzopyrène

Pas d’effets observés Exposition de peau de souris à un

irritant connu : huile de croton Pas d’effets observés Combinaisons des 2 produits

Résultats

K

K

Interprétation: Mise en évidence de 2 phases :

Initiation Promotion Absence de chevauchement dans le temps de deux

stades Action seule de l’initiateur ou du promoteur: pas de

tumeur La tumeur n’apparaît que si le promoteur est

administré après l’initiateur Activité cancérogène des deux agents invariable

même en modifiant le délai entre l’application de l’initiateur et celle du promoteur

Nombre ou poids des tumeurs associé à la dose d’initiateur et vitesse d’induction associée à l’agent promoteur

Etapes de la cancérogénèse

INITIATION

1ère étape nécessaire à la cancérogènèse Mutation définitive de l’ADN induite par un agent génotoxique Mécanisme

Physique : atteinte directe de l’ADN Chimique : substance, ou produit de métabolisation réactif : liaison stable

avec nucléotide : formation d’un aduit Infectieux : viral : recombinaison ADN viral/cellulaire Avec mécanismes de réparation ADN dépassés (division cellulaire non

contrôlée) Importance de la zone touchée : proto-oncogène, gène suppresseur de

tumeur Cellule au génotype altéré, mais phénotype normal Les cellules initiées n’ont pas acquis d’autonomie de croissance donc ne

sont pas encore tumorales

INITIATION (2)

Carcinogènes chimiques variées:Hydrocarbures polycycliques

aromatiquesAmines aromatiques (colorants,

caoutchouc..)Nitrosamines, nitrosamides,

nitrosurées (nourriture..)Aflatoxine B1 ( cacahuètes..)Fibres (amiante..)

PROMOTION

Multiplication des cellules initiés Expression du génotype altéré avec phénotype modifié Stimulation de la prolifération des cellules initiées par des

promoteurs Promoteurs = cancérogènes non mutagènes en eux-

mêmes: mécanisme épigénétique Augmentation des risques de mutations par accroissement

du taux de divisions cellulaires (diminution de la différenciation cellulaire)

Pouvoir promoteur défini par la réduction du temps entre initiation et apparition des tumeurs

= acquisition d’une autonomie de division La phase de promotion aboutit à la formation d’une tumeur

bénigne

PROMOTION (2)

Exemples d’agents promoteurs chimiques:DioxinePhénolGraisses alimentairesHormones stéroïdiennes

Initiateurs Promoteurs

Génotoxiques Non génotoxiques, (épigéniques)

Electrophiles Non électrophiles

Sans seuil Avec seuil

En théorie une seule exposition peut provoquer l’apparition de

cancer.

Des expositions répétées sont nécessaires avant l’apparition

des cellules cancéreuses.

Étapes (5): PROGRESSION

Transformation de la cellule bénigne en cellule maligne

Acquisition des caractères de malignité: autonomie de croissance Instabilité génétique de plus en plus

marquée Acquisition d’un potentiel d’invasion Pouvoir métastatique Résistance aux antimitotiques

CONCLUSION

Mécanismes complexes Encore beaucoup d’inconnu Distinction entre promoteur et

initiateur nette pour un tissu donné seulement Ex : benzopyrène ou amiante

initiateur +/- promoteur selon le tissu

BIBLIOGRAPHIE

Médecine et risque au travail, (P.CATILINA, M-C MARIOTTI)

Cours de cancérologie fondamentale pour les étudiants de DCEM1, (Pr. JF HERON)

Les cancers professionnels, (P.RUFFIE, JC PAIRON,P.BROCHARD, P LE BOURGEOIS)

Cancérologie fondamentale, (R.LACAVE) Biologie des cancers, (JM ANDRIEU) EMC : Génotoxicité et activité professionnelle (M.

KIRSH-VOLTERS ; M de BOECK ; D LISM) Enseignements sur le cancer (R LACROIX)