CANCER DU SEIN : GUÉRIR PLUS ET GUÉRIR MIEUX · cancer du sein : guÉrir plus et guÉrir mieux i...

OCTOBRE 2016

UN DOSSIER DE L’IPC

CANCER DU SEIN :

GUÉRIR PLUS ET GUÉRIR MIEUX

CANCER DU SEIN : GUÉRIR PLUS ET GUÉRIR MIEUX

I - L’ONCOGENÈSE MAMMAIRE : UN PHÉNOMÈNE COMPLEXE DE MIEUX EN MIEUX COMPRIS ET UNE AUTRE FAÇON DE « PENSER » LA TUMEUR 4

II - AUGMENTER LE TAUX MOYEN DE GUÉRISON AU-DELÀ DES 90 % 5

III - BIEN CARACTÉRISER, À TEMPS, LE CANCER DE CHAQUE PATIENTE 6

IV - UNE PRISE EN CHARGE SPÉCIFIQUE DES MALADIES D’ORIGINE FAMILIALE 7

V - LES GÈNES DE PRÉDISPOSITION : QUOI DE NEUF ? 7

VI - ANTICIPER LES RECHUTES 8

VII - POUR LES CANCERS DU SEIN LOCALISÉS, LA DÉSESCALADE THÉRAPEUTIQUE 9

VIII - DÉVELOPPER LES RCP DE MÉDECINE MOLÉCULAIRE ET PRÉDICTIVE 10

IX – LA PISTE DES CELLULES SOUCHES 11

X - COMPRENDRE LES MÉCANISMES D’ÉCHAPPEMENT DE LA TUMEUR FACE AU SYSTÈME IMMUNITAIRE ET LES CONTRER GRÂCE À L’IMMUNOTHÉRAPIE 12

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Le cancer du sein se soigne de mieux en mieux. Selon l’INCa, l’Institut national du cancer, lamortalité par cancer du sein a globalement diminué de 1,5 % par an entre 2005 et 2012 enFrance. Et aujourd’hui, les taux moyens de guérison approchent les 90 % pour les formes lo-calisées de cancer du sein.

Pour continuer à progresser dans la prise en charge, lutter contre les 10 % d’échecs, mieuxtraiter les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique ou localement avancé, réfrac-taire aux médicaments classiques, l’IPC intensifie ses programmes de recherche sur la résis-tance thérapeutique.

« À chaque patiente et à sa tumeur, un marquage moléculaire peut être associé, telle une em-preinte unique. Par conséquent, pour mieux prendre en charge les 10 % defemmes non guéries à 5 ans, il faut analyser en profondeur et de façonexhaustive les anomalies moléculaires à l’intérieur de la tumeur grâce auséquençage à haut débit et à l’analyse génomique, puis comprendre d’oùprovient la résistance aux traitements pour chercher à la contourner et ajus-ter le parcours de soins. »

Par le Professeur Anthony Gonçalves

Parallèlement, les actions se poursuivent sur les autres leviers de la prise en charge : dépistage, diagnostic rapide, prise en charge spécifique des maladies d’origine familiale.

I – L’ONCOGENÈSE MAMMAIRE : UN PHÉNOMÈNE COMPLEXE DE MIEUX EN MIEUX COMPRIS ET UNE AUTRE FAÇON DE « PENSER » LA TUMEUR

Il n’existe pas un mais plusieurs types de cancers du sein. Parfaire la connaissance de la biologie des cancersdu sein a permis aux cliniciens d’améliorer leur classification et de mettre en évidence leur grande hétérogénéité.

Aujourd’hui, un cancer du sein se définit, en fonction :• de l’aspect des cellules qui prolifèrent (cancer canalaire ou cancer lobulaire) et de sa localisation dansla glande mammaire ;• de la taille, de son grade histologique et du degré d’agressivité de la tumeur ; • de son statut de maladie localisée ou métastatique.

Mais aussi, en fonction de différents biomarqueurs, entre autres :• selon la présence ou non de récepteurs hormonaux (œstrogène et/ou progestérone) sur les membranesdes cellules tumorales : 70 % des cancers du sein sont dits « hormono-sensibles » car ils expriment cesrécepteurs ;• selon la présence en grand nombre ou non de récepteurs HER2 (« surexpression »), cible de l’Herceptin®(anticorps monoclonal) : c’est le cas de 15 à 20 % des cancers du sein, localisés ou métastatiques, diag-nostiqués chaque année en France ; • si le cancer n’exprime pas de récepteurs hormonaux et n’exprime pas HER2, il est dit triple négatif.


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Dans leur ensemble, les tumeurs du sein s’avèrent donc extrêmement hétérogènes entre elles. A cette hétérogé-néité inter-tumorale s’ajoute par ailleurs une hétérogénéité intra-tumorale, avec la présence de sous-populationsde cellules : toutes les cellules d’une même tumeur ne sont pas identiques entre elles. Le tout induit différentesréponses aux traitements, comme dans le cas de maladies différentes. D’où une autre façon de « penser » les tumeurs.

On connaît en effet maintenant de nombreux mécanismes moléculaires et de nombreuses anomalies génétiquesassociés à l’apparition et au développement de la maladie, ainsi qu’à la dissémination tumorale. Ces altérationsmoléculaires ou mutations génomiques constituent parfois aussi le talon d’Achille des cellules de la tumeur etdeviennent une cible thérapeutique particulièrement intéressante pour les malades chez qui l’altération ou lamutation est présente. Une fois la valeur fonctionnelle de l’altération, c’est-à-dire son rôle dans l’évolution de lamaladie validée, on cherche des médicaments susceptibles de l’inhiber.

A la clé : de meilleures approches thérapeutiques pour combattre les cancers du sein, notamment ceux qui restentréfractaires aux traitements, développer pour ces cancers de nouvelles stratégies de prise en charge diagnostiqueet thérapeutique, augmenter les chances de contrôle et guérir, à terme, encore plus de femmes.

II – AUGMENTER LE TAUX MOYEN DE GUÉRISON AU-DELÀ DES 90 %

Tous types de cancer du sein confondus, le taux global de survie relative à 5 ans après le diagnostic est actuel-lement estimé, selon l’INCa, l’Institut national du cancer, à près de 89 %.

D’une part, le dépistage permet de prendre en charge des cancers débutants. Plus un cancer du sein est détectétôt, mieux il se soigne, avec des traitements moins lourds et moins de séquelles. Un cancer du sein pris en chargeà un stade précoce, s’il est de petite taille, est guéri dans 9 cas sur 10 : le dépistage précoce constitue l'une desarmes les plus efficaces contre cette maladie.

Ce dépistage peut être individuel (suivi chez le gynécologue ou le médecin traitant, mammographie) ou s’effectuerdans le cadre de la campagne de dépistage du cancer du sein organisée par les pouvoirs publics pour toutes les femmes âgées de 50 ans à 74 ans. Enfin, en cas d’antécédents familiaux, un dépistage spécifique peut êtrepréconisé.

D’autre part, les recherches et les connaissances sur le cancer du sein, notamment la compréhension des ano-malies génétiques dans les processus de cancérisation, mais aussi les progrès des technologies, ont induit desévolutions majeures au bénéfice des patientes, dès la prise en charge diagnostique et la prise de décision thé-rapeutique. De plus en plus systématiquement, la biologie sert de guide à la prise en charge diagnostique, plussûre et de meilleure qualité, puis thérapeutique : chaque sous-type de cancer du sein, présentant ses propres caractéristiques pathologiques, donne lieu à des traitements spécifiques différents.

L’exemple de l’oncogène HER2 est révélateur du processus. Aujourd’hui, pour tous les diagnostics de cancer dusein, la surexpression de HER2 est systématiquement recherchée, afin de traiter les patientes concernées avecdes traitements ciblés adéquats. Par ailleurs, il est également recommandé de faire un suivi dans le temps de cestatut HER2, en cas de rechute et de métastases, car la surexpression de HER2 peut évoluer.Une autre amélioration thérapeutique émergente concerne la prise en charge des cancers du sein hormonodé-pendants. En ciblant les récepteurs hormonaux, l’hormonothérapie constitue depuis plusieurs années une stratégiemajeure dans le cancer du sein. Néanmoins, un certain nombre de cancers du sein hormonodépendants résistent.Même si des traitements sont déjà disponibles, il est devenu primordial de parvenir à renforcer l’arsenal contreces cancers hormonodépendants résistants : de nouvelles thérapies ciblées sont actuellement en développement.Actuellement, les chercheurs et les cliniciens de l’IPC travaillent sur le développement du séquençage à hautdébit :


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• pour mieux comprendre les anomalies des gènes prédisposant la survenue du cancer (analyse génétiqueconstitutionnelle) ;• pour caractériser les gènes présents à l’intérieur de la tumeur (analyse moléculaire somatique), trouverdes mutations qui affectent exclusivement les cellules de la tumeur du patient et qui peuvent permettrede cibler le traitement.

Chaque tumeur partage des caractéristiques communes avec d’autres mais est en même temps unique. A l’avenir,on peut imaginer qu’une évaluation biologique et génétique, à la fois exhaustive et raisonnable, sera réalisée àchaque stade de la prise en charge d’un cancer du sein. Exhaustive, car il convient de chercher tout ce qui peutêtre déterminant, au bénéfice de la patiente, de la phase diagnostique au suivi dans le temps. Raisonnable, caril ne sert à rien de chercher des informations inutiles. En permettant de mieux cibler les traitements, le séquençagesystématique pourrait alors constituer une solution pour baisser les coûts de prise en charge.

III – BIEN CARACTÉRISER, À TEMPS, LE CANCER DE CHAQUE PATIENTE

Bien caractériser, à temps, le cancer de chaque patiente permet de proposer systématiquement une thérapeutiqueoptimale et d’augmenter les chances de guérison.

Aujourd’hui, lorsque la mammographie a décelé une anomalie, entre la prise de rendez-vous pour obtenir l’avisd’un spécialiste, la biopsie et les résultats des prélèvements, les délais peuvent aller jusqu’à 5 semaines. Parfois,le début de la prise en charge n’intervient que 2 mois plus tard. Or, pour les cancers d’évolution rapide, tout retards’avère préjudiciable.

Depuis février 2014, l’IPC propose aux femmes de la région PACA une filière innovante de diagnostic rapide, principalement dédiée aux femmes qui présentent des anomalies cliniques ou des images mammaires suspecteslors des examens d’imagerie standard.

En appelant le 04 91 22 34 18, numéro direct, un rendez-vous est systématiquement proposé dans les 7 jours.Lors de ce 1er rendez-vous, le dossier de la patiente est analysé avec précision par l’équipe dédiée. Si nécessaire,des clichés supplémentaires sont réalisés et une biopsie peut être pratiquée dans la journée.

Pour finaliser le diagnostic, caractériser la tumeur, y détecter la présence d’éventuels biomarqueurs spécifiques(par exemple, des récepteurs hormonaux), en fonction desquels l’oncologue déterminera le parcours thérapeu-tique optimal, un délai de 72 heures est actuellement nécessaire. L’analyse vise à donner une réponse complètepour une prise en charge globale et précise.

Si une biopsie a été réalisée, et si un cancer a été diagnostiqué, l’annonce est effectuée lors du 2ème rendez-vous.L’oncologue ou le chirurgien présente et explique les différentes étapes de la prise en charge programmée. Selonle résultat de la biopsie, de façon à optimiser les chances de guérison, le traitement proposé est différent : chirurgied’emblée, chimiothérapie néoadjuvante…

En 2014 et 2015, ce nouveau parcours de prise en charge rapide a respectivement accueilli 724 et 704 patientes.


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IV – UNE PRISE EN CHARGE SPÉCIFIQUE DES MALADIES D’ORIGINE FAMILIALE

Les cancers sont des maladies dans lesquelles des anomalies génétiques sont systématiquement retrouvées auniveau de la tumeur. Parfois, ces altérations génétiques se sont accumulées au fil des années, en lien avec lemode de vie (radiations, fumée du tabac, alimentation, etc.), avant de donner naissance à la maladie.

Parfois, une mutation directement impliquée dans le développement d’une tumeur existe dans toutes les cellulesd’une personne dès sa naissance. Cette mutation « constitutionnelle » est présente dans toutes les cellules del’organisme, incluant les cellules germinales. Elle peut donc également être présente chez d’autres membres dela famille et être transmise aux enfants. On dit que cette mutation est « héréditaire ».

Pour 3 % environ des cancers du sein diagnostiqués chaque année en France, l’hérédité joue un rôle important.

Plusieurs cas de cancers du sein dans la famille ne signifient pas nécessairement une prédisposition familiale.Néanmoins, s'il existe plusieurs cas de cancer du sein dans une même famille, ou un cas de cancer du sein avant40 ans, ou plusieurs personnes ayant ou ayant eu un cancer des ovaires, le médecin propose une consultationspécialisée d’oncologie génétique.

En effet, on peut aujourd’hui identifier les personnes chez qui l’hérédité augmente les risques de cancer engénéral et de cancers du sein en particulier. À l’aide d’une prise de sang, on analyse certains gènes pour déter-miner s’il existe une anomalie prédisposant au cancer du sein. On sait, par exemple, que les gènes appelésBRCA1 et BRCA2 sont impliqués dans la prédisposition au cancer du sein et au cancer de l’ovaire. Ces gènesanormaux, ou « mutés », peuvent avoir été transmis par l’un des deux parents (père ou mère). Une femme, si elleest porteuse de l’un de ce gène anormal, pourra aussi le transmettre à sa descendance (filles, fils).

En cas de prédisposition génétique formellement établie, le risque de cancer du sein varie de 40 à 80 %. Toutefois,même si elle hérite d’une mutation associée au cancer du sein, une femme ne développe pas obligatoirementle cancer en question.C’est le risque qui se transmet et non le cancer. Il y a certes des cancers où l’hérédité joue un rôle important,mais il n’existe pas de cancer héréditaire en soi.

Une prise en charge spécifique lui est néanmoins proposée : par exemple, un dépistage du cancer du sein parIRM annuel dès l’âge de 30 ans. De même, un traitement prophylactique, par mastectomie et/ou ovariectomie,peut être une indication pour les femmes à très haut risque de cancer.

V – LES GÈNES DE PRÉDISPOSITION : QUOI DE NEUF ?

Les facteurs héréditaires analysés jusqu’à présent étaient essentiellement les gènes BRCA1 et BRCA2. Avec lesprogrès de la technologie permettant aujourd’hui d’analyser plus de gènes, plus vite, chez plus de personnes, ildevient possible de tester d’autres gènes, également connus pour augmenter les risques de cancer du sein, dansdes proportions moindres que BRCA mais néanmoins significatives.

Certains de ces gènes sont répertoriés depuis longtemps et même testés en raison de risques de cancer pourd’autres localisations : il s’agit principalement des gènes TP53, CDH1, STK11, PTEN.

Mais d’autres gènes pourraient constituer des candidats pour une extension des analyses en cas de formes fa-miliales de cancer du sein. Des expériences-pilotes, basées sur cette approche dite de « panel de gènes », vont


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être lancées à l’IPC. Et très prochainement, l’analyse du gène PALB2 sera effectuée systématiquement, conjoin-tement à l’analyse de BRCA1 et BRCA2.

Par ailleurs, ces anomalies génétiques constitutionnelles de prédisposition se révèlent être, pour certaines pa-tientes, des cibles de traitement et des pistes d’action très efficaces. En effet, malgré la surveillance, certainespatientes dites à risque développent un cancer ou rechutent. Or il apparaît que ces tumeurs sont extrêmementsensibles aux traitements ciblant les anomalies qui ont favorisé leur émergence. Cette nouvelle piste est à l’étude :elle pourrait permettre de contourner la résistance thérapeutique de certains cancers familiaux.

Enfin, ces mêmes médicaments pourraient également être utilisés à terme sur des cancers résistants, mais sanspour autant être d’origine familiale. Certaines de ces anomalies génétiques de prédisposition, qui impactent lesmécanismes de réparation de l’ADN, pourraient se révéler être plus fréquentes que ce que l’on croyait jusqu’àprésent, et en réalité s’avérer ne pas être seulement constitutionnelles. L’IPC, qui est l’un des centres leadersdans l’analyse de ces gènes et l’accès aux nouveaux médicaments ciblés associés, développe depuis peu denouveaux essais thérapeutiques. Cette approche pourrait permettre de traiter 5 à 10 % de malades supplémen-taires.

VI – ANTICIPER LES RECHUTES

Pour augmenter les taux de guérison, l’une des stratégies consiste à identifier les 10 % de femmes qui vont re-chuter, en recherchant les anomalies moléculaires conduisant à terme à la rechute de la maladie initiale. L’idée ?Intervenir en amont, de façon préventive, avant que la rechute ne soit effective.

Une première approche développée à l’IPC fait appel à des traitements néoadjuvants. Lorsque la tumeur est volumineuse (20 % des 1 400 patientes prises en charge chaque année à l’Institut pour un cancer du sein), des traitements préopératoires (chimiothérapie et thérapie ciblée) sont prescrits, de façon à faire quasiment disparaîtrela tumeur, ou la réduire au maximum avant l’opération. L’analyse des prélèvements effectués sur la pièce opératoiresur ce qui constitue ensuite la maladie résiduelle vise à chercher, grâce au séquençage à haut débit, les anomaliesmoléculaires, génétiques, susceptibles de conduire à la rechute, puis de traiter la patiente en conséquence.

Une autre approche, toute nouvelle mais néanmoins majeure, que l’IPC s’apprête à financer, fait appel à la re-cherche et à l’amplification de fragments d’ADN circulant dans le sang, ou encore à la recherche et à l’extractionde cellules tumorales circulantes, pour les étudier, les mettre en culture et tester un panel de médicaments.

A partir d’une simple prise de sang, beaucoup moins invasive qu’une chirurgie ou qu’une biopsie, on analyse lesaltérations présentes dans le sang. Outre la simplicité et la rapidité de l’acte, ces techniques de biopsie liquideoffrent l’avantage de pouvoir contourner l’écueil de l’hétérogénéité tumorale auquel se heurte la biopsie tradi-tionnelle : un grand nombre d’anomalies peuvent être identifiées, même si elles sont très minoritaires et ne sontdonc présentes qu’à une très faible fréquence.

Deux applications de la recherche d’ADN circulant, avec pour objectif de chercher à anticiper l’éventuel risquede rechute, vont démarrer à l’IPC.


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La première concerne des patientes atteintes d’un cancer du sein localisé surexprimant HER2. En collaborationavec l’équipe de Nice, il est prévu d’inclure une cinquantaine de patientes dès le début de l’année 2017. Cet essaiclinique vise à savoir :

• si l’ADN circulant constitue un facteur pronostique fiable de la non réponse au traitement néoadjuvant (asso-ciation de chimiothérapie et de thérapie ciblée), donné avant la chirurgie dans certaines indications de cancersdu sein localisés surexprimant HER2, afin de réduire la tumeur et diminuer le risque de métastases ;• et si oui, quelles sont les anomalies présentes prédictives de l’échec des traitements ?

La seconde application concerne les cancers du sein hormonodépendants métastatiques, traités par hormono-thérapie mais résistants. Il s’agit de rechercher dans le sang des mutations du récepteur aux oestrogènes, impli-quées dans 20 à 25 % des cas de résistance à l’hormonothérapie.

Dans le cadre de cet essai (promu par Unicancer et auquel va participer l’IPC), qui va s’ouvrir à l’automne, on vaprescrire aux femmes chez qui ces mutations sont présentes un autre traitement d’hormonothérapie, dont l’effi-cacité est indépendante de la présence de mutation du récepteur au oestrogènes. L’idée : contourner la résistancethérapeutique et anticiper ainsi sur les éventuelles rechutes associées.

En donnant aux cliniciens le « reflet » de la tumeur dans le sang circulant, cette approche pourrait, dans un avenirproche, s’avérer profitable pour le suivi à distance de la maladie (apparition de nouvelles anomalies, par exempleen cas d’apparition de métastases), mais aussi pour mieux piloter les traitements dits ciblés.

Parallèlement, de nouvelles recherches sur les cellules tumorales circulantes vont également être développées.On sait déjà que dans le cas d’un cancer du sein localisé, la présence de nombreuses cellules tumorales circu-lantes induit un risque élevé de métastases. Pour les cancers métastatiques, elle est corrélée à une survie pluscourte. C’est clairement un facteur pronostique.

Les cliniciens cherchent maintenant à savoir si l’évaluation de la quantité de cellules tumorales circulantes peutpermettre d’adapter les traitements encore plus précisément à la patiente. Des résultats devraient bientôt paraîtresur le cancer du sein métastatique et pourraient engendrer de nouveaux développements cliniques.

VII – POUR LES CANCERS DU SEIN LOCALISÉS, LA DÉSESCALADE THÉRAPEUTIQUE

Grâce, entre autres, aux campagnes de dépistage, de plus en plus de cancers du sein sont détectés tôt, à unstade où la tumeur, peu développée, reste localisée, sans atteinte des ganglions axillaires ou avec une atteinteminime (ganglions situés dans le creux de l’aisselle). Des cancers que, dans la plupart des cas, la médecined’aujourd’hui sait guérir. Mais pour prévenir le risque de métastases, bien souvent, une chimiothérapie dite « ad-juvante » est délivrée après le traitement local (chirurgie / radiothérapie). Or toutes les patientes concernées parce traitement adjuvant ne présentent pas les mêmes risques de rechute et de métastases. A l’évidence, certainesen ont besoin et d’autres pas ; dans de nombreux cas, intermédiaires, le bénéfice attendu de la chimiothérapieadjuvante est incertain pour la patiente qui va subir la lourdeur du traitement.

Au nom du risque de récidive de quelques-unes et du principe de précaution, beaucoup subissent donc une chimiothérapie, avec les impacts et les effets secondaires que l’on sait. Ce, alors que dans 70 à 75 % des cas de cancer du sein localisé, il est possible de réduire ce risque de métastases avec seulement un traitement anti-hormonal.

Comment différencier ces femmes en fonction du risque réel ? Et, dans un souci de désescalade thérapeutiqueet de mieux-être, ne prescrire une chimiothérapie adjuvante qu’à bon escient ?


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De nouveaux outils, facteurs pronostiques, sont maintenant disponibles : en une seule expérience, développéesur le tissu tumoral, ces tests permettent de mesurer l’expression de plusieurs gènes (signature multigénique),reliée au potentiel développement de la rechute.

Concrètement, l’existence d’une signature de bon pronostic au sein de la tumeur opérée peut éviter une chimio-thérapie adjuvante, lourde, coûteuse et dans ce cas inutile. En permettant de prédire à distance le risque derechute des malades opérées d’un cancer du sein localisé, de le quantifier (risque élevé ou pas), et donc ne pres-crire une chimiothérapie adjuvante qu’aux femmes qui en ont vraiment besoin, cette nouvelle approche théra-peutique favorise clairement la désescalade thérapeutique et/ou un meilleur ciblage thérapeutique.

C’est pourquoi l’Institut Paoli-Calmettes a tout récemment investi dans un nouvel outil d’analyse spécifique, permettant la mise en pratique d’un de ces tests multigéniques. Dès cet automne, la nouvelle machine, installéeau sein du service de Pathologie expérimentale, permettra aux patientes et aux oncologues d’évaluer et de quan-tifier ce risque de récidive si nécessaire.

Le résultat du test, basé sur l’activité d’un panel de 60 gènes environ, donne un score, estimant le risque de récidive en fonction de données cliniques intégrées (taille de la tumeur, statut des ganglions). La technologieutilisée peut être effectuée à partir de fragments de tissu que le pathologiste a utilisé pour le diagnostic de tumeur(bloc de paraffine). La détection des molécules d’ARN est directe et la technique est très fiable.

Cette simplicité d’utilisation va très vite permettre d’ouvrir l’activité au niveau régional (hôpitaux, médecins deville…), pour toutes les patientes de la région PACA potentiellement concernées.

VIII – DÉVELOPPER LES RCP DE MÉDECINE MOLÉCULAIRE ET PRÉDICTIVE

On sait maintenant :• que la chimiothérapie est un traitement important, utile, mais pas assez spécifique de la cellule cancé-reuse ;• qu’une seule thérapie ciblée ne suffit pas et qu’il est a priori nécessaire de combiner les thérapiesciblées pour inhiber, au cœur des cellules cancéreuses, les différents types d’altérations et de processusqui leur permettent de survivre, de s’affranchir du système immunitaire, de se disséminer, etc.• qu’il est également a priori nécessaire de combiner, non seulement les thérapies ciblées, mais aussiles différentes approches thérapeutiques de façon plus rationnelle, pour cibler simultanément plusieurscatégories de cellules et différents mécanismes biologiques.

L’enjeu des prochaines années : que chaque malade bénéficie de la description la plus complète possible de samaladie et qu’elle soit traitée de la meilleure façon possible au regard de l’arsenal thérapeutique disponible. Ce, grâce à une médecine de précision moléculaire et prédictive, plus efficace sur la tumeur car basée sur les altérations moléculaires spécifiques possiblement associées à l’efficacité thérapeutique, et encore mieux supportée par les patientes, avec des impacts concrets et réels en termes de bénéfices (survie, qualité de vie,baisse du nombre de récidives).

A l’IPC, plusieurs programmes de recherche préclinique et clinique visent à analyser systématiquement les ano-malies génétiques et identifier des traitements plus efficaces en élargissant le champ d’étude de 50 à 400 gènes.L’Institut se positionne comme un acteur majeur dans le développement de cette thématique émergente qui estcelle de la personnalisation, sur les bases moléculaires, des décisions thérapeutiques.


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Depuis maintenant deux ans et demi et de façon hebdomadaire, des Réunions de concertation pluridisciplinairede médecine moléculaire et prédictive (RCP MMP) sont organisées et dédiées entre autres aux patientes atteintesd’un cancer du sein métastatique ou localement avancé, réfractaire aux médicaments classiques. Outre les données cliniques et biologiques habituellement discutées, ces RCP d’un nouveau genre intègrent, grâce à lacarte d’identité individuelle de la tumeur de chaque patiente, les nouvelles données et compétences de médecinemoléculaire : anomalies génomiques spécifiques, discussions des anomalies les plus caractéristiques, connais-sance des médicaments ou essais disponibles permettant de cibler cette ou ces anomalies. Il s’agit d’une véritabledissection moléculaire de la maladie afin de trouver le traitement le mieux adapté.

L’objectif consiste en effet, lors de la prise de décision thérapeutique, et pour une meilleure efficacité dans la lutte contre la maladie, à prendre en compte à la fois les dernières connaissances en matière de médecinemoléculaire et les spécificités moléculaires propres à la métastase de la patiente. Depuis leur mise en place, cesRCP MMP ont permis de traiter près de 1 000 dossiers, cancers du sein et autres tumeurs solides confondues.

IX – LA PISTE DES CELLULES SOUCHES

Les cellules souches constituent une voie particulièrement originale et innovante qui, elle aussi, pourrait permettred’augmenter significativement les taux de guérison au-delà de 90 %.

Au cœur de la résistance thérapeutique, ces cellules à partir desquelles s’amorcerait le processus de cancérogenèse(étape « d’initialisation ») seraient en effet à l’origine de la maladie. Ces cellules souches cancéreuses joueraientégalement un rôle majeur dans l’hétérogénéité intra-tumorale, le développement de la tumeur, la survenue derechutes et le développement des métastases.

Car si les traitements anti-cancéreux, ciblés ou non sur des anomalies spécifiques de la tumeur, parviennent leplus souvent à éliminer la grande majorité des cellules tumorales, ils sont de fait encore souvent incapables detuer dans la tumeur ces cellules « mères immatures » qui risquent à tout moment de donner naissance à unenouvelle tumeur : certaines de leurs caractéristiques, très différentes de celles des cellules tumorales plus diffé-renciées, les rendent insensibles aux traitements utilisés et leur permettent de résister à des conditions de stressextrêmes.

L’IPC fait partie des équipes-phares reconnues pour leur travail sur les cellules souches cancéreuses du cancerdu sein. Le groupe de recherche spécifiquement dédié à l’étude des cellules souches cancéreuses mammairesest parvenu à isoler ces cellules à l’origine de la maladie et à caractériser leurs spécificités.

Ces cellules souches très résistantes aux traitements représentent moins de 0,1 % des cellules qui composentune tumeur. Trouver des traitements efficaces sur ce petit contingent permettrait, non seulement de soigner tota-lement le cancer du sein, mais aussi d’anticiper, voire de prévenir, les récidives, et d’offrir aux cancers métasta-tiques des perspectives thérapeutiques.

Pour développer une médecine de précision sur ces cellules souches, des essais de phase précoce, concernantcertaines voies métaboliques spécifiques de ces cellules « mères » de la tumeur, sont en cours à l’IPC. Un essaide médecine personnalisée, démarré en 2014, vise particulièrement la sensibilité des cellules souches chez despatientes atteintes d’un cancer du sein métastatique.

A partir d’un prélèvement effectué sur la métastase de la tumeur, la sensibilité des cellules souches de la tumeurest testée sur un panel de médicaments. Objectifs : tester de façon systématique leur sensibilité aux traitementsproposés à la patiente, définir le meilleur traitement ciblé sur cette population de cellules à l’intérieur de la tumeuret traiter la patiente en fonction des résultats obtenus.


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X – COMPRENDRE LES MÉCANISMES D’ÉCHAPPEMENT DE LA TUMEUR FACE AU SYSTÈME IMMUNITAIRE ET LES CONTRER GRÂCE À L’IMMUNOTHÉRAPIE

Mieux comprendre les stratégies qu’utilisent les cellules tumorales pour échapper aux cellules immunitaires quiles combattent permet de développer de nouveaux médicaments : des traitements d’immunothérapie. Avec l’im-munothérapie, on ne cible pas directement la tumeur, mais le système immunitaire, que l’on vient stimuler pourqu’il soit plus efficace dans sa lutte contre la maladie.

Les premières molécules d’immunothérapie sont apparues dans les années 1990, pour le mélanome et le cancerdu rein, mais étaient relativement toxiques. Depuis quelques années, de nouveaux médicaments ont été déve-loppés et donnent déjà des résultats remarquables, notamment dans le mélanome et le cancer du poumon. Si,pour l’heure, aucun traitement n’a encore été validé pour les cancers du sein, l’immunothérapie constitue incon-testablement une solution majeure, appelée à se développer dans les 10 prochaines années, dans le cadre d’uneutilisation complémentaire aux autres approches thérapeutiques (chimiothérapie, thérapies ciblées, radiothérapie).Globalement, de nombreuses molécules, en cours de développement sur des cancers du sein métastatiques oulocalement avancés réfractaires aux médicaments classiques, visent à stimuler le système immunitaire : en blo-quant les « freins », en favorisant une « accélération », ou en associant les deux techniques.

Face à une agression, comme la présence anormale d’un cancer, les cellules du système immunitaire sont enréalité naturellement « freinées » dans leur action pour empêcher que le système ne s’emballe. Une approche encours de développement pour les cancers du sein consiste à injecter des anticorps monoclonaux venant inhiberces freins (molécules CTLA4, PD1, PDL1), de façon à renforcer la réponse immunitaire. Aujourd’hui, des progrèsremarquables sont obtenus dans le mélanome et les cancers du poumon grâce à ces anti-PD1 et anti-PDL1.D’ores et déjà, des premiers essais avec des anti-PD1 sur des cancers du sein triple négatif ont donné des résultatsencourageants.

Actuellement, les équipes de l’IPC travaillent sur l’identification des altérations du système immunitaire liées auxcancers du sein. Une première vague de données a déjà été publiée. Par exemple, des travaux ont démontré quela cible PDL1 existe en quantité importante dans les cancers du sein triple négatif ainsi que dans les cancers du sein inflammatoires. A priori, cette approche devrait donc s’avérer prometteuse. Un essai clinique testant unanti-PD1 devrait débuter bientôt à l’IPC pour les patientes présentant un cancer du sein inflammatoire.

Autre voie de recherche porteuse d’espoirs : le développement de vaccins thérapeutiques. Là encore, il s’agit deredonner au système immunitaire défaillant des armes pour se battre de nouveau contre le cancer. En l’occur-rence, en réactivant grâce à un vaccin les cellules du système immunitaire missionnées pour reconnaître desantigènes surexprimés dans les tumeurs.

Enfin, la transplantation de « cellules tueuses » fonctionne un peu sur le même principe. Pour contrecarrer le faitque les cellules cancéreuses parviennent à empêcher les cellules tueuses du système immunitaire de les recon-naître et prospèrent ainsi « incognito », une troisième stratégie consiste à prélever ces cellules immunes chez lepatient. Elles sont ensuite modifiées génétiquement, c’est-à-dire en quelque sorte « rééduquées », puis réinjectéesau malade pour reprendre leur fonction initiale de défense.

232, boulevard de Sainte-Marguerite - B.P. 156 - 13273 Marseille cedex 09 - Tél. : 04 91 22 33 33 - Fax : 04 91 22 35 12

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