Cancer du sein : facteurs pronostiques et prédictifs SFCP PONT A MOUSSON 19 septembre 2008 Docteur...
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Cancer du sein : facteurs pronostiques et prédictifs
SFCP PONT A MOUSSON
19 septembre 2008
Docteur Elisabeth LUPORSI
Centre Alexis Vautrin
Vandoeuvre les Nancy
Différents types de facteurs pronostics …
De la tumeur : taille, grade, micrométastase évaluation moléculaire…
Des caractéristiques de l’individu : âge, caractère ménopausé…
Du traitement local : conservation
De la chimiothérapie adjuvante
De la toxicité
Des séquelles
…
Différents types de facteurs prédictifs…
De la tumeur : micrométastase, évaluation moléculaire
Du traitement local : conservation
Du traitement général: de l’hormonsensibilité, de la chimiothérapie
Des traitements spécifiques en particulier ciblés
Du choix et de la durée du traitement mais aussi prolongation: par exemple l’ hormonthérapie
De la toxicité
Des séquelles radioinduites
De l’amélioration de la qualité de vie
De la 1ere ligne métastatique
Du cancer controlatéral
Du 2ème cancer
…
Facteurs Pronostiques Prédictifs
validés
Âge grade
N RH
T her2
UPA PAI1
RE
Her2
en cours de validation
N- 21 gènes
70 gènes p53
à évaluer p53
Prolifération
sous types moléculaires
Prolifération Topo2
Map Tau, bcl2
pharmacogénétique
Les différents facteurs
Un peu de méthodologie
Prognostic and / or predictive factors
(e.g., for response)
0%
20%
40%
60%
Standard New
0%
20%
40%
60%
Standard New0%
20%
40%
60%
Standard New
PrognosticPrognostic
PredictivePredictive Prognostic and predictivePrognostic and predictive
Factor present
Factor absent
0%
20%
40%
60%
Standard New
Standardisation des phases d’évaluation
Hypothèse :
Cible moléculaire potentielle
Phase 1
Objectif : caractérisation et mesure de la cible : définition de la méthode analytique
Acteur(s) : laboratoire de recherche Méthodes : étude de faisabilité
Phase 2
Objectif : standardisation, contrôle
Acteur(s) : laboratoire expert
Méthodes : étude pilote
Phase 3 Objectif : utilité clinique
Acteur(s) : réseau de laboratoires et groupes cliniques
Méthodes : études rétrospectives, méta-analyses
Phase 4
Objectif : valeurs pronostique et/ou prédictive
Acteur(s) : groupes cliniques
Méthodes : essai prospectif dédié
Utilité et Preuve
Utilité clinique Niveau de preuve
+ + + - Critère spécifique de la décision clinique
- Standard dans la pratique clinique
Niveau I (LOEI)
-Activité clinique du biomarqueur
-Métaanalyse
-Validation par un essai prospectif ou l’analyse des marqueurs est l’objectif principal
+ + - Information nouvelle et indépendante
- Doit être pris en considération dans des conditions spécifiques
Niveau II (LOEII)
-Technique analytique validée
-Études prospectives
-Analyse des marqueurs en objectif secondaire
+ - Signification biologique
- inutilisable
Niveau III (LOEIII)
-Hypothèse biologique
-Large étude rétrospective
-Analyse rétrospective des marqueurs
Marqueurs de substitution (surrogate marker) ou critère intermédiaire ou critère composite
- L’effet du traitement doit être significatif sur le marqueur (régression logistique)
- L’effet du traitement doit être significatif sur le critère final (modèle de Cox)
- L’effet du critère intermédiaire doit être significatif sur le critère final (modèle de Cox)
- Après ajustement sur le marqueur intermédiaire il n’y a plus d’effet traitement
Ce que peuvent nous apporter les études…
Design de HERA
Survie sans maladie
Survie sans maladiepar sous groupes (1 an Herceptine vs
Observation)
c-KIT
EGFR/HER1
HER2
Basal
Luminal
Proliferation
Basal-like subtype1. 10-20% of tumors2. very proliferative, p53+3. Triple-negative = chemotherapy only
CRYABTCF4
LY6D
Keratin 5Keratin 17P-Cadherin
Frizzled 7
c-KIT
EGFR/HER1
CK 5-6
BCIRG 006DFS By Amplification Status
Slamon et al. Breast Cancer Res Treat. 2005;94(Suppl 1):S5. Abstract 1.
% D
isea
se F
ree
Months
0.5
0.6
0.8
1.0
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Patients Events Treatment
227 23 AC->T265 13 AC->TH252 21 TCH
Logrank P= 0.24
0.7
0.9
458 92 AC->T472 45 AC->TH
446 54 TCH
Logrank P= <0.001
% D
isea
se F
ree
0.5
0.6
0.8
1.0
0.7
0.9
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Patients Events Treatment
Months
DFS Non Co-Amplified Topo II by ArmDFS Co-Amplified Topo II by Arm
Is HER-2 a surrogate predictive marker?
Modified from Modified from JarvinenJarvinen et al, Am J Pathol 156 : 839–47, 2000et al, Am J Pathol 156 : 839–47, 2000
HER-2 amplifiedtopo 2 deleted
HER-2 amplifiedHER-2 amplifiedtopo 2 topo 2 normal normal
HER-2 amplifiedHER-2 amplifiedtopo 2 topo 2 amplified amplified
Doxorubicin IC 50
0
10
20
30
40
50
MDA - 361 BT - 474 UACC - 812
Définition de l’hormono-sensibilité selon Saint-Gall 2005 attention : non hormonosensibilité ne veut pas dire
chimiosensibilité
Hormono-sensibilité
RE et RP absents
Absente Incertaine Sûre
RE et RP bas et/oul’un de :- PgR absent- UPA/PAI-1 haut- HER2+++- marqueurs de prolifération accrue
RE et RP hauts/modérément élevés :- non- non- non- non- non
SABCS 2005 – D’après Piccart M.J. et al., Bruxelles, Belgique, abstract Lecture plénière 1 actualisé
Les critères des consensus: St Paul de Vence(1), NCCN(2), St Gallen(3)
Critères décisifs Réponse à l’hormonothérapie (HT) Absence ou présence Her2
Mais HT inconstamment efficace :
- si grade tumoral élevé
- si taux élevé de prolifération
Critères secondaires
N, taille tumorale
(facteur de croissance tumorale et non pas
biologique)(1) St Paul de Vence Oncologie 2007
(2) NCCN www.nccn.org
(3) Goldhirsch Annals Oncolog 2005
http : // www.Adjuvantonline.com : objectifs Prédire l’effet de la chimiothérapie, de l’hormonothérapie
et de l’association (DFS et OS)
informer le patient
tient compte de la taille tumorale, N, RH
ce n’est pas un outil de validation
Ravdin – San Antonio (Texas) JCO 2001
Bon pronostic ou mauvais pronostic? En fait les questions actuelles…
Triple negative
Basal
Luminal A : ER+ HER2-
Luminal B : ER+ HER2+
HER2+ et RH-
Hors ces classes
Key-issue : heterogeneity of HER-2 negative breast cancer
HER-2 negative
ER+ and PgR+G1
↓ proliferation
Moderatelyhormono-sensitive
↑ proliferation ↓ proliferation
↓ proliferation
↑ proliferation
Anthracyclines?
Anthracyclines?
ER and PgR-
Role of chemotherapy
?
Preclinical data suggest that BRCA-1 and BRCA-2 deficient cells are particularly sensitive to topoisomerase II α
inhibitors
BRCA-1 deficient breast cancer cells and BRCA-2 deficient fibroblasts exposed to etoposide
Restored BRCA function in both cell lines by plasmid transfection
Treszezamsky A et al, Cancer Res 67: 7078–81, 2007
Su
rviv
ing
fra
ctio
n
0 10 20 30
0.1
1.0
Etoposide Concentration (mol/L)
BRCA1 mutBRCA1 wt
A
0 5 10
0.1
1.0 BRCA2 mutBRCA2 wt
B
0.01
In presence of a topo II α inhibitor
(aclarubicin)
Su
rviv
ing
fra
ctio
n
0 0.5 1.00.1
1.0
BRCA1 mut/–BRCA1 wt
A
0 0.5 1.0
1.0B
0.1
BRCA2 mut/mutBRCA2 wt
Aclarubicin Concentration (mol/L)
(cDNA microarrays, oligonucléotides arrays et RT-PCR)Corréler le niveau d’expression de gènes spécifiques et
les types histologiques et/ou les événements (métastases)
ouSélectionner un grand nombre de gènes candidats
suspectés être associés à un type de cancer et de trouver les plus robustes sur le plan pronostique
essais cliniques dédiés
L’ère des « omics »
- Puces ADN mesurent l’expression de plusieurs gènes à partir d’un seul prélèvement
- Tissue-Arrays étude simultanée de l’expression d’un gène donné dans les prélèvements de plusieurs patients
- MAISÉtudes rétrospectives interprétation biologique a
posteriori
Problème méthodologique :
- Petit nombre de patients avec milliers de variables pour chaque patient
- Résultats instables et peu reproductibles
Un peu de méthodologie…
Profil d’expression génique : Sortiriou (abs1047)
Métaanalyse de 18 études publiées, 2833 patientes
Confrontation des données génétiques et cliniques pour montrer les corrélations entre le typage moléculaire, les signatures pronostiques et les facteurs pronostiques connus
Modèles moléculaires utilisés : gènes associés aux voies de signalisation , RH, Her2, prolifération et réponse immune.
9 signatures pronostiques : résultats homogènes, le dénominateur commun est la prolifération (Ki67, mais problème de sensibilité)
SABCS 2007
Profil d’expression génique : Sortiriou (abst1047)
RH-, HER2 amplifié, niveau de prolifération élevé
RH+ faible risque, avec plus d’information grâce aux signatures
Taille tumorale et envahissement ganglionnaire utiles pour le stade
Signature moléculaire : meilleure idée de l’activité tumorale
SABCS 2007
Méta-analyse : relation entre signature et survie sans rechute
17 cohortes 2908 patients
suivi médian : 2 à 14 ans
52,6 % patientes classées haut risque sur expression génétique
20,5 % ont fait des métastases dont 31,2% haut risque et
8,5 % bas risque
Lyman Clin Breast Cancer 2006; 7:372-379
En conclusion
Pas d’attitude pratique à tirer de tout cela Manque de contrôles de qualité Validation obligatoire par des études rétrospectives et
prospectives Places des essais thérapeutiques (études en cours
pour confirmer le rôle des outils basés sur la biologie moléculaire-gene expression profiling)
Prélèvements tumoraux nécessaires Bonnes pratiques à diffuser avec classification des
phases de validation des « biomarqueurs »
Facteurs Pronostiques Prédictifs
validés
Âge grade
N RH
T her2
UPA PAI1
RE
Her2
en cours de validation
N- 21 gènes
70 gènes p53
à évaluer p53
Prolifération
sous types moléculaires
Prolifération Topo2
Map Tau, bcl2
pharmacogénétique
Les différents facteurs