CANCER DU COLON

FX CAROLI-BOSC Mars 2005

Le côlon est en amont de la J recto-sigmoïdienne

15 cm de la marge anale en rectoscopie

au dessus du corps de la 3ème vertèbre sacrée

REPARTITION GEOGRAPHIQUE

Fréquent en Europe et Amérique du Nord

Rare en Afrique, en Asie et en Amérique du Sud

CANCER COLORECTAL

Problème majeur de santé publique

- 33400 nouveaux cas/an en France

- 15800 décès/an en France

INCIDENCE

Côlon : augmentation

Rectum : stable après une diminution

LES 3 NIVEAUX DE RISQUE DU CANCER COLORECTAL

MOYEN : Age 3.5% avant 74 ans

ELEVE : 6 à 10% - Atcd personnels d’adénome ou de cancer - 1er degré atteint d’adénome ou de cancer

TRES ELEVE :

- 1 à 5% HNPCC

- 1% PAF

RISQUE DE CANCER COLORECTAL SUR RCH

Prévalence globale : 3.7%

5.4% si pancolite

Prévalence : 10 ans 2%

20 ans 9%

30 ans 19%

MECANISMES DE TRANSFORMATION

Muqueuse Nle Petit Ad Gros Ad K environnement facteurs génétiques

QUELLES ALTERATIONS GENETIQUES ?

Tumeurs LOH+ 85%

Instabilité des microsatellites RER+ 15%

DEUX TYPES DE CANCER COLORECTAL

TUMEURS LOH+ TUMEURS MSI+

Hyperploïdes Diploïdes

Pertes alléliques Pas de pertes alléliquesChr 17p,18q,5q

Mutations APC P53 +++ Mutations APC P53 +/-

Activation Ki-ras +++ Activation Ki-ras +++

REPARTITION DES POLYPES ET DES CANCERS SUR LE CADRE COLIQUE

COLON Dt16.2% / 15.4%

TRANSVERSE6.1% / 3.1%

COLON G11.8% / 12.3%SIGMOIDE

4O.9% / 41.7%

RECTUM25.2% / 27.7%

FILIATION ADENOME-CANCER : La preuve par 2

Reliquats Macroscopie

adénomateux de la tumeur

Côte d’Or 80% 80% bourgeonnant

Japon 20% 80% infiltrant

FILIATION ADENOME-CANCER UNE CERTITUDE

80% des cancers colorectaux en Occident

Délai nécessaire 9 ans

PREVALENCE DES ADENOMES

45-49 ans = 7%

50-59 ans = 15%

65-69 ans = 20%

Taux cumulé de cancer pendant la vie = 4%

FACTEURS DE RISQUE

Taille

Multiplicité

Degré de dysplasie

Présence d’un composant villeux

TAILLE

Diamètre de l’adénome Risque de cancer

< 5 mm 0%entre 5 et 10 mm 0.3%entre 10 et 20 mm 9% > 20 mm 28%

PRESENCE D’UN COMPOSANT VILLEUX

Type d’adénome Risque de

foyer carcinomateux

Tubuleux 1.3% Tubulo-villeux 11.6% Villeux 14.4%

HISTOIRE NATURELLE D’UN ADENOME TRANSFORME

21

3

4

Adénome sessile T

Adénome pédiculé T gg=minime

gg=10/15%

gg=27%

gg=0%

SM

M

MM

Collet

ADK

HISTOIRE NATURELLE D’UN CANCER

Début

DétectabilitéTempslatence

Symptômes

Diagnostic

Survie

Dépistage Diagnosticprécoce

Efficacité thérapeutique

Mortalité due aux autres causes

Décès

CONDITIONS OPTIMALES D’UN DEPISTAGE ORGANISE

OBJECTIFS M24

Principal : mortalité

Secondaire : incidence (lésions pré-K)

CONDITIONS DE VALIDITE M25

Test sensible, spécifique, facile à réaliser,

sans risque, peu onéreux

HEMOCCULT II

50% des cancers 20% des adénomes > 1cm Le test s’adresse à des gens bien portants asymptomatiques non demandeurs de soins

EVALUATION DU TEST HEMOCCULT

Nottingham

Angleterre

Funen

Danenark

Bourgogne

France

population 152850 61933 91553

Année de début

1981 1986 1988

Groupe d’âge

50-71 45-74 45-74

EVALUATION DU TEST HEMOCCULT

Nottingham

Angleterre

Funen

Danenark

Bourgogne

France

Test de dépistage

Hémoccult

Non RH

Hémoccult

Non RH

Hémoccult

Non RH

Répétition du test

2 ans 2 ans 2 ans

Régime oui non non

Distribution Postal Postal/relance Médecin/postal

EVALUATION DU TEST HEMOCCULT

1ère campagne

Nottingham

Angleterre

Funen

Danenark

Bourgogne

France

Participation 54 % 67% 68%

Taux de positivité

2.1% 1.0% 2.1%

RESULTATS DU DEPISTAGE HEMOCCULT II

Kronborg et al. Mortalité -18%

Hardcastle et al. Mortalité -15%

Faivre et al. Mortalité -14%

SIGNES CLINIQUES

Douleurs abdominales

Rectorragies

Alternance diarrhée/constipation

Anémie

SIGNES CLINIQUES

Occlusion

Perforation

EXAMEN CLINIQUE

- Foie tumoral, ascite

- Toucher rectal ++

BILAN PRE-THERAPEUTIQUE

BILAN D’EXTENSION(en l’absence de métastases)

Echographie abdominale (si doute scanner)

Radiographie pulmonaire (si doute scanner)

Opacification radiologique

- Occlusion aigüe

- Coloscopie incomplète

- Problème de repérage

SYNDROMES FAMILIAUX

Polypose Adénomateuse Familiale (gène APC)

HNPCC (S de Lynch) : critères d’Amsterdam II

- Au moins 3 sujets K dont 1 uni / 2 autres au 1°

- Au moins 2 générations successives

- Au moins 1 K diagnostiqué avant 50 ans

INDICATION DE RECHERCHER PHENOTYPE RER +

Patient < 50 ans

1 ATCD au 1° de K côlon ou utérus

Adénomes > 1 cm à moins de 40 ans

Si critères d’Amsterdam +ou si RER +

CS d’oncogénétique

Après information et accord écrit du patient

Prélèvement sanguin Mutation

BILAN D’OPERABILITE

En fonction de la consultation d ’anesthésie

TRAITEMENT EN L’ABSENCE DE METASTASES

La base du traitement est la chirurgie avec ligature première des pédicules vasculaires

Voie d’abord = laparotomie

Exérèse large = 5 cm de sécurité

Curage GG adapté = au moins 8 GG analysables

TRAITEMENT CHIRURGICAL

Côlon D = Hémicolectomie Dte

Côlon G = Hémicolectomie G ou Seg

Côlon transverse = Adapté + Omentectomie

Adhérences viscérales = résection en bloc

CHIRURGIE D’URGENCE

Occlusion Localiser TDM

- Côlon D = 1 temps

- Côlon G = 2 temps

Perforation Exérèse de la T

Colostomie

CLASSIFICATION TNM

T-Tumeur primitive

T0 : pas de tumeurTis : cancer in situT1: envahit la sous muqueuseT2 : envahit la musculeuseT3 : envahit la sous-séreuseT4 : envahit la séreuse ou Org adjacents

ADP régionalesNx : < 8 GG examinésN0 : pas d’atteinte GG

N1 : 1 à 3 GG régionaux +N2 : 4 GG régionaux +

METABOLISME ET MODE D’ACTION DU 5 FU

VOIE CATABOLIQUE VOIE ANABOLIQUE

5 FU

EXCRETION URINAIRE

DPDFU-H2

FUPA

FBAL

FUMP ARN

FdUMP

TS

DNA

CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE

T1-T2 N0 = Chirurgie seule

T3-T4 N0 = Chirurgie seule

Tous T N1-N2 = FUFOL ou LV5FU2

FOLFOX ?

CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE

ESSAIS THERAPEUTIQUES :

Stades II: PETACC 4: FOLFIRI VS SURVEILLANCE

Stades II HR ou III: AVANT: AVASTIN / FOLFOX 4 VS FOLFOX 4

Stades III HR: ERBHICOL: CETUXIMAB / FOLFOX 4 VS FOLFOX 4

SURVEILLANCE APRES TRAITEMENT CURATIF

Examen clinique tous les 3 mois pendant 3 ans puis tous les 6 mois pendant 2 ans

Echographie abdominale tous les 3 mois pendant 3 ans puis tous les 6 mois pendant 2 ans

Radiographie du Thorax 1 fois/an

Coloscopie à 3 ans puis tous les 5 ans si Nle

ACE ?

BILAN D’EXTENSION SI METASTASES HEPATIQUES

Scanner Abdomino-pelvien

Scanner Thoracique si exérèse possible

IRM Hépatique si métastasectomie hépatique

PET Scan ?

METASTASE HEPATIQUE RESECABLE

CT néoadjuvante ou adjuvante ?

Echographie per-opératoire +++

Marge de sécurité > 1 cm

Embolisation ?

METASTASES NON RESECABLES

TRAITEMENT = CHIMIOTHERAPIE

GERCOR : ESSAI STRATEGIQUE

Patients

n = 226

RO % SSP

Mois

SG

Mois

FOLFOX

FOLFIRI

56

7

8.1

4.1

21.5

FOLFIRI

FOLFOX

55.7

21

8.5

2.5

20.4

LA CHIMIOTHERAPIE PEUT RENDRE RESECABLES DES METASTASES HEPATIQUES

CARACTERISTIQUES BISMUTH GIACHETTI

Résection 53/330 (16%) 77/151 (51%)

Métastases unilobaires

? 58.4 %

Nb de cycles 9.6 ?

Résection complète 87 % 75.3 %

Récidive hépatique 64 % 45 %

SSP 42.9 mois 17 mois

% survie à 5 ans 40 % 50 %

CHIMIOTHERAPIE EN SITUATION PALLIATIVE : EXISTE -T-IL UNE LIMITE

D’AGE ?

LES FAITS

< 65 ans58 %

65-75 ans 33 %

>75 ans7 %

QUE CRAINDRE ?

Réduction de l’activité DPD avec l’âge

Diminution de la clairance plasmatique chez les sujets âgés et particulièrement les femmes

LA REALITE

Popescu et al. J Clin Oncol 1999

844 patients / 186 >70 ans

Protocoles = FUFOL Mayo – 5 FUc - Tomudex

Tolérance = Identique en dehors des mucites

QU’EN EST-IL DE L’OXALIPLATINE ET DU CAMPTO ?

Tolérance semble bonnede Gramont et al. J Clin Oncol 2000

Rothenberg et al. Cancer 1999

Risque plus important de diarrhées

NOUVELLES APPROCHES

Les inhibiteurs des récepteurs à l’EGF

Les inhibiteurs des récepteurs de VEGF

Les inhibiteurs de COX 2

INHIBITEURS EGF r

R

TK

CROISSANCE TUMORALE

IMC 225

Mendelshon 1997

INHIBITEURS VEGF r

VEGF A CELLULES ENDOTHELIALES

TKVEGF r1/2

MIGRATION CELLULAIRE

REPONSE MITOGENIQUE

HYPOXIEBEVACIZUMAB

LES INHIBITEURS DE COX 2

SUREXPRESSION COX 2

ANGIOGENESE

PHENOTYPE TUMORAL

APOPTOSE

IMMUNOSUPRESSION

CANCER DU COLON REFRACTAIRES A L’IRINOTECAN

Etude BOND ASCO 2003

576 patients, 82% EGF r +

Cetuximab + Campto VS Campto

RP : 22.9% / 10.8%

SD : 55.5% / 32.4%

SSP : 4.1 / 1.5 P<0.001

THERAPIE CIBLEE 1ère LIGNE METASTATIQUE

Hurwitz et al. N Engl J MED 2004

813 patients

IFL / Placebo VS IFL / Bevacizumab

RP : 34.8% / 44.8%

SSP : 6.2 / 10.6

SM : 15.6 / 20.3

CONCLUSIONMOIS

6

12

18

24SEQUENTIEL

MONOTHERAPIESBI-THERAPIES

ABS

5 FU IV In TS 5 FU O OXA IRI OXA + IRI

CONCLUSION

MOIS

6

12

18

24

THERAPIES CIBLEES

CETUXIMAB + FOLFIRI AVASTIN + FOLFIRI

CANCER DU RECTUM

Rectorragies

Epreintes/tenesme/faux besoins

Toucher rectal ++

ANATOMIE

Evaluée par rectoscopie rigide ou cliché du rectum de profil après opacification

Bas rectum : 0 à 5 cm / 2 cm Bd > SPH

Moyen rectum : 5 à 10 cm / 2 à 7 cm Bd > SPH

Haut rectum : 10 à 15 cm / > 7 cm Bd > SPH

BILAN D’EXTENSION

TR

Rectoscopie au tube rigide + coloscopie

Echo-endoscopie

Scanner pelvien si grosse T ou écho-endoscopie impossible

BILAN D’EXTENSION(en l’absence de métastases)

Echographie abdominale (si doute scanner)

Radiographie pulmonaire (si doute scanner)

Opacification radiologique

- Occlusion aigüe

- Coloscopie incomplète

CLASSIFICATION TNM

T-Tumeur primitive

T0 : pas de tumeurTis : cancer in situT1: envahit la sous muqueuseT2 : envahit la musculeuse T3 : envahit la graisse péri-rectaleT4 : envahit organes adjascents

ADP régionalesNx : < 8 GG examinés

N0 : pas d’atteinte GG N1 : 1 à 3 GG régionaux +

N2 : > 4 gg régionaux +

TRAITEMENT = CHIRURGICAL

Qualité ++

Exérèse du mésorectum +++++

Résection du rectum 5 cm au bord <de la T

RT pré-op +++ : bas + moyen rectum

T3/T4 et tous T N1/N2

RADIOTHERAPIE

45 GY EN 5 semaines étalées puis chirurgie après 6 à 8 semaines

25 GY en 8 jours et chirurgie précoce

RT/CT post opératoire ?

CT adjuvante ?

INDICATIONS

us T1-T2 N0 > 3cm diamètre : CHIR

us T3-T4 ou N+ : RT pré-op + CHIR

us T4 : RT/CT

CHIRURGIE

Résection antérieure ++

Amputation abdomino-périnéale

< 2cm ligne pectinée = 4 cm MA