Biothérapies dans les maladies

auto-inflammatoires

MAI Pratiques,

Palavas-les-Flots, 12-10-2018

Isabelle KONE-PAUT, Caroline GALEOTTI

CEREMAIA

Le Kremlin-Bicêtre, France

http://ceremaia.fr

Jeune fille de 12 ans

• Antécédents personnels:

– A partir de l’âge de 3 ans, épisodes de fièvre avec douleurs abdominales de 24-48h, 2 fois par mois

– Diagnostic de FMF (M694V/M694V)

– Mise sous colchicine jusqu’à 1.5 mg/j2

• Antécédents familiaux

– Mère: arthrites fugaces entre l’âge de 10 et 20 ans.

– Idem grand-mère maternelle.

– Mère: sépharade/polonaise

– Père: espagnol/français

• MAIS

– Douleurs abdominales fréquentes avec diarrhée

– Episodes de fièvre/2 semaines

Commentaires

Conduite à tenir?

• Fractionnement de la colchicine, AINS et antalgiques de

palier 2: persistance d’un mauvais contrôle de la

maladie et des troubles digestifs

• Quel (s) traitement (s) sont possibles?

Mise sous canakinumab 2 mg/kg/8 semaines

Puis espacement progressif des injections, actuellement

tous les 6 mois

Aaron

• Diagnostic de FMF (M69V/M694V) à 4 ans

– Épisode de purpura rhumatoïde avec atteinte digestive sévère (rectorragie) et arthralgies

• A 7 ans

– Nouvel épisode de purpura rhumatoïde

– Sous traitement par colchicine à 1mg/j

– Echec des CTC à 2 mg/kg/j et des IgIV

– Que faire?

– Mis sous anakinra

– Récidive cutanée et orchite à l’arrêt

• A 9 ans

– Mis sous canakinumab 2 mg/kg/8 sem, puis

/9 sem

– Va très bien, aucune récidive de purpura et

pratiquement 0 crises depuis le début du

traitement

Shaun• A 3 mois: épisode de fièvre de 3 jours à 40°,

avec frissons et douleurs abdominales

• Diagnostic à 1 an de vie de FMF

– Crises typiques (3j fièvre+DA)

– M694V+M694I

– Colchicine (0.25 mg/j) augmentée

progressivement

Shaun

• 7 ans. Fatigue permanente, myalgies des

membres inférieurs et vagues douleurs

abdominales sous 1.5 mg de colchicine/jour

Observance parfaite du traitement

CRP: 23mg/L et SAA à 96mg/L

Propositions thérapeutiques ?

1. Augmentation de la colchicine

2. Traitement anti interleukine 1 au long cours

Tatevik• Diagnostic à 2 ans de FMF en Arménie

• Mise sous colchicine

• A 5 ans, purpura rhumatoïde

– Douleurs abdominales, arthralgies sévères

– Corticoïdes à 2 mg/kg//j, colchicine 2 mg/j et

Nutrition entérale

• A 7 ans, mise sous anakinra car

– crises fréquentes non contrôlées par la colchicine

– Mauvaise tolérance de la colchicine (0.75 mgx2/j)

• A 8 ans, mise sous canakinumab

Zoé

• Diagnostic de FMF (homozygote M694V)

à l’âge de 3 ans

• Persistance d’épisodes de fièvre toutes les

deux semaines malgré la prise de 1 cp ½

de colchicine

• Augmentation des doses de colchicine

impossible du fait d’une intolérance

digestive

• Début des injections de canakinumab à 2

mg/kg (/2 mois puis /6 mois)

• Pas de crise pendant 6 mois, puis

réapparition de crises: reprise du

canakinumab « à la demande »

• Arrêt depuis 3 ans, poursuite de la

colchicine

Traitement de la FMF en 2018• Traitement de référence=colchicine à dose

adéquate

• Intolérance à la colchicine

– Vérifier les interactions médicamenteuses

– Fractionner les prises voire réduire les doses

• Crises malgré la colchicine

– Observance++

– Augmenter jusqu’à une dose tolérable (2-3mg/j)

• Intolérance, efficacité insuffisante clinique et/ou

biologique

– Traitement anti IL-1 en association après avis

d’expert

Données du registre EUROFEVERTer Haar N et al, ARD2012

Meinzer U et al. Sem Arthritis Rheum2011, anakinra et Canakinumab: 7 patients

Hashkes P. Ann Intern Med 2012, Rilonacept 14 patients (random, traits alternatifs)

Meinzer et al, 2011

• 7 patients avec FMF traités par anti-IL1(anakinra et/ou

canakinumab)

– Anakinra (6/7): 100 mg ou 1 mg/kg/j

– Canakinumab (1/7): 150 mg/8sem ou 2 mg/kg

– RC chez 6 patients, RP chez 1 patient

• Indications anti-IL1:

– Contrôle incomplet des symptômes malgré la colchicine

– Taux de SAA élevé malgré la colchicine

– Impossibilité d’utiliser la colchicine à cause des effets

secondaires

– Association FMF et vascularite

Eroglu et al, 2015 (1)

• Etude rétrospective unicentrique

• Indications de biothérapies

– Résistance à la colchicine (au moins une attaque/mois pendant

3 mois et élévation de la VS ou CRP ou SAA entre les attaques

malgré des doses adéquates de colchicine)

– Amylose

– Myalgie fébrile prolongée nécessitant fréquemment des

corticoides

– Arthrites persistantes

• Réponse aux biothérapies

– Evaluée par le score AIDAI, l’évaluation de la sévérité globale de

la maladie par les patients/parents/médecins, les paramètres

biologiques

Eroglu et al, 2015 (2)

• 14 patients inclus

– 3 patients sous etanercept pendant une durée médiane de 7

mois (3-11), tous ont été switchés avec un anti-IL1 à cause des

efffets secondaires ou une réponse partielle

– 11 patients sous anakinra pendant 8 mois (4-60)

• 9 ont répondu le 3ème mois

• 4 ont dû switcher avec le canakinumab à cause d’une non compliance,

d’effets secondaires locaux ou d’un arthrite active

– 9 patients sous canakinumab, tous ont répondu

• Augmentation des doses chez 2 patients

• Augmentation des intervalles chez 3 patients (/12-16 sem)

– Arrêt de l’anti-IL1 chez 3 patients

Corsia et al, 2017

• Résistance à la colchicine:

– >6 attaques/an, >4 attaques/6 mois

– Inflammation persistante

– Amylose rénale (adultes)

– Intolérance à la colchicine

– Arthralgie chronique

Etude CACZ885N2301

• Etude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, évaluant le canakinumab chez des patients présentant une fièvre périodique héréditaire (syndrome TRAPS, syndrome Hyper-IgD ou FMF résistante à la colchicine),

• suivie d’une période randomisée d’arrêt de traitement/réduction de la fréquence d’administration et d’une période de traitement à long terme ouvert.

• Canakinumab: 150 mg en sc (ou 2 mg/kg si patient<40 kg)/4 semaines

Long-term Efficacy and Safety of Canakinumab in

Patients With Colchicine-Resistant FMF (crFMF),

HIDS/MKD and TRAPS:

Results From the Pivotal Phase 3 CLUSTER Study

F. De Benedetti1, J. Frenkel2, A. Simon3, J. Anton4, H. Lachmann5, M. Gattorno6, S. Ozen7,

I. Kone-Paut8, E. Ben-Chetrit9, M.B. Wozniak10, X. Wei11, E. Vritzali12

1IRCCS Ospedale Bambino Gesú, Rome, Italy; 2University Medical Center Utrecht, Utrecht, Netherlands; 3Radboud University Medical

Centre, Nijmegen, Netherlands; 4Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona, Spain; 5UK National Amyloidosis Centre, University College London

Medical School, London, United Kingdom; 6Pediatric Rheumatology, G. Gaslini Institute, Genoa, Italy; 7Hacettepe University Children's

Hospital, Ankara, Turkey; 8Hôpital Kremlin Bicetre, University of Paris SUD, France; 9Hadassah—Hebrew University Medical Center,

Jerusalem, Israel; 10Novartis Ireland Ltd, Dublin, Ireland; 11China Novartis Institutes for Biomedical Research Co., Ltd, Beijing, China, 12Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland

70265

Study design

20CAN, canaknumab; PBO, placebo; q4w, every 4 weeks; q8w, every 8 weeks

De Benedetti F, et al. NEJM 2018;378:1908–19.

Epoch 1Screening

Epoch 2Randomized

treatment or

placebo

Epoch 3Randomized

withdrawal Open-

label treatment

Epoch 4Open-label treatment

Week 16 Week 40 Week

112

CAN 150 mg q4w

CAN 150 mg q8w

Blinded dose increase: add-on injection of 150 mg of CAN q4w

Open-label dose increase and open-label treatment: from week 5, up to 300 mg of

CAN q4w; from week 17, 150 mg of CAN q8w, up to 300 mg of CAN q4w

PBO q4w

PBO q8w

1 8 15 29

Week 4Week

–12 to 0

Demographic and baseline disease characteristics

crFMF

(N=60)

HIDS/MKD

(N=66)

TRAPS

(N=53)

Median age,

(Years), (min, max)

18.0

(2.0, 69.0)

11.5

(1.0, 47.0)

21.0

(3.0, 81.0)

Female, (%) 46.7 57.6 49.1

Caucasian, (%) 81.7 89.4 84.9

Median duration of disease,

(Years), (min, max)

13.8

(1.07, 46.92)

9.8

(0.94, 45.07)

11.8

(1.67, 80.44)

Median number of flares per

year (min, max)

17.5

(3, 156)

12.0

(4, 25)

9.0

(1, 365)

Prior use of biologics, n (%) 16 (26.7) 13 (19.7) 13 (24.5)

21N, total number of patients; n, number of patients

crFMF

(N=60)

HIDS/MKD

(N=66)

TRAPS

(N=53)

CRP, (mg/L)

median, (min, max)

102.0

(10, 503)

113.5

(10.0, 644)

69

(1.0, 855)

SAA, (mg/L)

median, (min, max)

618.0

(6, 10856)

2061.0

(6, 12000)

243.0

(4, 12000)

PGA of disease activity, n (%)

None 0 (0.0) 0 (0.0) 11 (20.8)

Minimal 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (3.8)

Mild 9 (15.0) 16 (24.2) 17 (32.1)

Moderate 34 (56.7) 40 (60.6) 19 (35.8)

Severe 17 (28.3) 10 (15.2) 4 (7.5)

22C-reactive protein; N, total number of patients; n, number of patients; PGA, Physician’s Global Assessment; SAA, Serum amyloid A

Demographic and baseline disease characteristics

Assessments

Efficacy

•Number of new disease flares defined as: PGA ≥2 (clinical flare) and

CRP ≥30 mg/L (serological flare)

•PGA of disease severity based on key disease-specific signs and

symptoms using a 5-point scale (absent, minimal, mild, moderate, and

severe)

•Inflammatory markers, CRP and SAA (normal range: ≤10 mg/L)

23C-reactive protein; PGA, Physician’s Global

Assessment; SAA, Serum amyloid A

Resp

on

ders

, %

crFMF HIDS/MKD TRAPS

P=0.002*

P<0.0001*

P=0.005*

*Indicates statistical significance (one-sided) at the 0.025 level based on Fisher exact test.†Resolution of index flare by Day 15 and no new flares over 16 weeks (flare defined as PGA of disease activity ≥2).

Any patient who had up-titration or switch from PBO to CAN was considered as non-responder

CAN, canakinumab; PBO, placebo; PGA, Physician’s Global Assessment

De Benedetti F, et al. NEJM 2018;378:1908–19. 24

PBO CAN 150 mg q4w

Primary outcome† at week 16

Resp

on

ders

, %

crFMF HIDS/MKD TRAPS

P=0.002*

P<0.0001*

P=0.005*

Primary outcome at week 16 Post-hoc analysis including patients who up-titrated to 300 mg q4w before Day 29

*Indicates statistical significance (one-sided) at the 0.025 level based on Fisher exact test.†Includes patients with blinded up-titration from 150 mg to 300 mg q4w before Day 29

CAN, canakinumab; PBO, placebo; PGA, Physician’s Global Assessment; q4w, every 4 weeks

De Benedetti F, et al. NEJM 2018;378:1908–19. 25

PBO

CAN 150 mg q4w

CAN 150 mg q4w OR 150 mg q4w to 300 mg q4w†

Patient disposition

Canakinumab dose

150 mg

q8w

150 mg

q4w

300 mg

q8w

300 mg

q4w

crFMF (n) 39 5 8 4*

Completed 38 4 8 3

Discontinued 1† 1‡ - -

HIDS/MKD (n) 19 14 14 18

Completed 19 13 14 18

Discontinued - 1τ - -

TRAPS (n) 30 4 15 2

Completed 29 4 15 2

Discontinued 1ф 1ϐ - -

26

*Patient received last dose within Epoch 3, which was incorrectly entered as Visit 301. Thus, the patient was discontinued in Epoch 3, but still

counted in the Epoch 4 safety set.

n= number of patients; crFMF, colchicine-resistant familial Mediterranean fever; HIDS/MKD, hyper-immunoglobulin D syndrome/ mevalonate

kinase deficiency; q4w, every 4 weeks; q8w, every 8 weeks; TRAPS, tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome

Number of flares in epoch 4

• The majority of patients in all 3 cohorts had either 1 or no new flares during

Epoch 4 (crFMF: 96.6%, HIDS/MKD: 83.3%, TRAPS: 94.3%)

27

crFMF

(N=60)

HIDS/MKD

(N=66)

TRAPS

(N=53)

Median

(range)

number of

flares

(normalized)

per year

Baseli

ne17.5 (3, 156) 12.0 (4, 25) 9.0 (1, 365)

End of

Epoch

40.7 (0.6, 1.9)

0.7 (0.7,

2.3)

0.7 (0.6,

2.2)

PGA of disease activity at the end of study (including patients who

had last visit prior to Week 113)

• The majority of patients had a PGA < 2 (i.e., no or minimal disease activity) at all

weekly time points during Epoch 4, indicating that disease activity was controlled

following long-term treatment with canakinumab at doses of up to 300 mg q4w

28

n= 41 14 1 18 31 14 29 21 0

PGA, Physician’s Global Assessment

Pa

tie

nts

(%

) w

ith

PG

A >

2

Proportion of responders by dose, who maintained optimal

control of disease activity* at the end of epoch 4

*Resolution of the index flare at Day 15 and no new disease flares over 16 weeks of treatment.

N= total number of patients in the cohort; n= number of patients who maintained optimal control of disease activity

q4w, every 4 weeks; q8w, every 8 weeks; TRAPS, tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome 29

crFMF

(N=57)

300 mg q4w 300 mg q8w 150 mg q4w 150 mg q8w

Resp

on

ders

(%

)

35.1 (n=20)

40.4 (n=23)

15.8 (n=9)

8.8 (n=5)

TRAPS

(N=50)

22.0 (n=11)

18.0 (n=9)

10.0 (n=5)

50.0 (n=25)

HIDS

(N=64)

50.0 (n=32)

17.2 (n=11)

10.9 (n=7)

21.9 (n=14)

20

40

60

80

100

0

*median concentration; n= number of patients at the end of Epoch 4

Normal CRP and SAA range: ≤ 10 mg/L; CRP, C-reactive Protein; SAA, Serum amyloid A

Serum CRP and SAA* by patient dose

30

4.9 4.6

n=2

TR

AP

S

CR

P (

mg

/L)

HID

S/M

KD

CR

P (

mg

/L)

crF

MF

CR

P (

mg

/L)

SA

A (

mg

/L)

SA

A (

mg

/L)

SA

A (

mg

/L)

12 12

14.5 14

00

5

10

15

20

n=29 n=21 n=0

n=17 n=33 n=14

36.5

8

13

20

7

12.5

0

10

20

30

40

36.5 37

17.5

51

0

10

20

30

40

50

60

n=13 n=2

18 20

n=41

Treatment groups (cumulative dose) Treatment groups (cumulative dose)

3.8

5 5.3 5

0 00

1

2

3

4

5

6

n=29 n=21 n=0

n=17 n=33

8.4

3.9

5.46.1

0

2

4

6

8

10

n=14

2.7 2.4

7.5

3.1

0

2

4

6

8

n=13

3.63.2

n=41

Dose <2700 mg 2700 – <5400 mg ≥5400 mg

Dose <2700 mg 2700 – <5400 mg ≥5400 mg

Dose <2700 mg 2700 – <5400 mg ≥5400 mg Dose <2700 mg 2700 – <5400 mg ≥5400 mg

Dose <2700 mg 2700 – <5400 mg ≥5400 mg

Dose <2700 mg 2700 – <5400 mg ≥5400 mg

Start of E4

End of E4

Median AIDAI Score Overall population*

crFMF: n, 24 58 59 59 59

59

HIDS/MKD: n, 30 66 66 66 66

66

TRAPS: n, 16 42 42 42 42

42

AID

AI

sco

re

Time

*Epoch 2-3. N, total number of patients; n, number of evaluable patients. AIDAI score is only available, if the first AIDAI assessment was recorded at least 29 days before time point. Missing AIDAI assessments between first and last AIDAI assessments were imputed with NO. Missing AIDAI assessments after last AIDAI assessment were imputed with LOCF.

31

Median AIDAI ScorePrimary outcome responders including patients who were up-titrated to 300

mg q4w*A

IDA

I sc

ore

crFMF: n, 12 23 24

24

HIDS/MKD: n, 10 23 23

23

TRAPS: n, 4 17 17

17

Time

*Epoch 2. N, total number of patients; n, number of evaluable patients. AIDAI score is only available, if the first AIDAI assessment was recorded at least 29 days before time point. Missing AIDAI assessments between first and last AIDAI assessments were imputed with NO. Missing AIDAI assessments after last AIDAI assessment were imputed with LOCF.

32

Proportion of Patients with Inactive

DiseaseOverall population*

crFMF: n, 3 10 29 32 32

41

HIDS/MKD: n, 4 4 21 28 32

37

TRAPS: n, 1 4 19 20 20

18

Pat

ien

ts, %

Time

*Epoch 2-3. N, total number of patients; n, number of patients with AIDAI score <9. AIDAI score is only available, if the first AIDAI assessment was recorded at least 29 days before time point. Missing AIDAI assessments between first and last AIDAI assessments were imputed with NO. Missing AIDAI assessments after last AIDAI assessment were imputed with LOCF.

33

Variables

crFMF (N=59) HIDS/MKD (N=66) TRAPS (N=42)

Week 16 Week 40 Week 16 Week 40 Week 16 Week 40

SDS, nCC (95% CI)

40 28 36 33 27 25

0.43* (0.13; 0.65)

0.54* (0.20; 0.76)

0.29 (-0.04; 0.56)

0.39* (0.05; 0.65)

0.38* (-0.0; 0.66)

0.41* (0.02; 0.69)

CHQ-PsCS, n CC (95% CI)

17 12 24 20 14 12

−0.15 (−0.59; 0.35)

−0.83* (−0.95; −0.49)

−0.26 (-0.60; 0.16)

−0.47* (−0.76; −0.03)

−0.45 (−0.79; 0.11)

−0.07 (−0.62; 0.53)

CHQ-PCS , nCC (95% CI)

17 12 24 20 14 12

−0.25(−0.65; 0.26)

−0.67* (−0.90; −0.16)

−0.52* (−0.76; −0.15)

−0.32 (−0.67; 0.14)

−0.44 (−0.79; 0.11)

−0.02 (−0.59; 0.56)

PGA, nCC (95% CI)

56 40 59 54 40 32

0.24 (−0.02; 0.48)

0.24 (−0.08; 0.51)

0.19 (−0.06 ;

0.43)

0.24 (−0.03; 0.47)

0.75* (0.57; 0.86)

0.37* (0.02; 0.63)

Correlation Between AIDAI and Disease

Activity Variables at Weeks 16 and 40#

34

#Epoch 2-3. *p<0.05. N, total number of patients in the cohort; n, number of evaluable patients. Missing AIDAI assessments between first and last AIDAI assessments were imputed with NO. Missing AIDAI assessments after last AIDAI assessment were imputed with last observation carried forward, if last AIDAI assessment within the visit window. Visit window = Day +3 days / -24 days. For patients with >1 assessment within the visit window, only the closest assessment to the scheduled visit date is taken into account. Correlation for continuous parameters is based on the Pearson coefficient and correlation for ordinal parameters is based on the Spearman coefficient. CC, Correlation coefficient; CI, confidence interval.

Variables

crFMF (N=59) HIDS/MKD (N=66) TRAPS (N=42)

Week 16 Week 40 Week 16 Week 40 Week 16 Week 40

SF12-PCS, nCC (95% CI)

25 18 7 9 13 14

−0.44* (−0.71; −0.05)

−0.47* (−0.77;

0.0)

−0.35 (−0.87; 0.54)

−0.09 (−0.71; 0.61)

−0.49 (−0.82; 0.08)

−0.60* (−0.86; −0.11)

SF12-MCS, nCC (95% CI)

25 18 7 9 13 14

−0.35 (−0.65; 0.05)

−0.43 (−0.75; 0.05)

0.35 (−0.55; 0.87)

−0.19 (−0.76; 0.54)

0.10 (−0.47; 0.62)

−0.13 (−0.62; 0.43)

SAA, nCC (95% CI)

53 39 52 52 38 30

0.02 (−0.25; 0.29)

−0.07 (−0.38; 0.25)

−0.06 (−0.33; 0.22)

0.06 (−0.22; 0.32)

0.08 (−0.25; 0.39)

−0.17 (−0.50; 0.20)

CRP, nCC (95% CI)

56 40 59 53 40 31

−0.12 (−0.37; 0.14)

−0.07 (−0.38; 0.24)

0.21 (−0.05; 0.44)

0.08 (−0.19; 0.34)

0.13 (−0.19; 0.43)

−0.18(−0.51; 0.18)

Correlation Between AIDAI and Disease

Activity Variables at Weeks 16 and 40#

35

#Epoch 2-3. *p<0.05. N, total number of patients in the cohort; n, number of evaluable patients. Missing AIDAI assessments between first and last AIDAI assessments were imputed with NO. Missing AIDAI assessments after last AIDAI assessment were imputed with last observation carried forward, if last AIDAI assessment within the visit window. Visit window = Day +3 days / -24 days. For patients with >1 assessment within the visit window, only the closest assessment to the scheduled visit date is taken into account. Correlation for continuous parameters is based on the Pearson coefficient and correlation for ordinal parameters is based on the Spearman coefficient. CC, Correlation coefficient; CI, confidence interval.

SAFETY: Exposure adjusted event rates

crFMF HIDS/M

KD

TRAP

S

Exposure-adjusted event rates per 100 patient

years

Adverse

events

Epoch 2+3 (week 1 to

week 40) 728.2 1201.2 676.2

Epoch 4 (week 41 to week

112)531.5 994.5 583.9

Serious

Adverse

Events

Epoch 2+3 (week 1 to

week 40)37.3 39.2 12.8

Epoch 4 (week 41 to week

112)30.8 33.0 17.6

Serious

Infections

Epoch 2+3 (week 1 to

week 40)6.6 13.7 0

Epoch 4 (week 41 to week

112)6.9 13.1 1.8 36

Most common (≥10% in any treatment group) AEs,

Epoch 4 (Safety set)

crFMF

(N=60)

HIDS/MKD

(N=66)

TRAPS

(N=53)

Exposure adjusted event rates of AEs per 100 pyr

531.5 994.5 583.9

Patients with at least one AE, n (%) 57 (95.0) 65 (98.5) 53 (100.0)

Primary system organ class

Blood and lymphatic system disorders 10 (16.7) 21 (31.8) 5 (9.4)

Congenital, familial and genetic disorders

19 (31.7) 20 (30.3) 6 (11.3)

Gastrointestinal disorders 24 (40.0) 43 (65.2) 27 (50.9)

General disorders and administration site conditions

19 (31.7) 40 (60.6) 26 (49.1)

Infections and infestations 42 (70.0) 57 (86.4) 43 (81.1)

Injury, poisoning and procedural complications

10 (16.7) 12 (18.2) 8 (15.1)

Musculoskeletal and connective tissue disorders

28 (46.7) 21 (31.8) 21 (39.6)

Nervous system disorders 16 (26.7) 25 (37.9) 11 (20.8)

Respiratory, thoracic and mediastinal disorders

17 (28.3) 27 (40.9) 16 (30.2)

Reproductive system and breast disorders

6 (10.0) 3 (4.5) 4 (7.5)

Skin and subcutaneous tissue disorders 13 (21.7) 16 (24.2) 9 (17.0)37

N, total number of patients; n, number of patients with AE; AE, adverse event; pyr, patient-years

Anakinra: Kineret ®

• Forme recombinante de l’IL-1Ra (un

antagoniste endogène des récepteurs

de l’IL-1)

• Régulateur de la sécrétion d’IL-1

• Se lie à l’IL-1R1

• Bloque l’IL-1α et l’IL-1β

• Demi-vie courte

– 1mg/kg/j ou (100 mg max)

– en sous-cutané

No signal

Anakinra

IL-1RI IL-1RAcP

• Anticorps monoclonal humain de haute affinité contre IL-1 β

• Bloque l’intéraction avec ses récepteurs

• Demi-vie: 21–28 jours,– Administré en sous-cutané

– toutes les 8 semaines,

– 150 mg/injection ou 2 mg/kg

Canakinumab: Ilaris®

No signal

Canakinumab

Tolérance des anti-IL1

• Fréquente douleur et réactions locales

indésirables aux points d’injection

d’anakinra

– Peuvent être limitées par l’application

préalable de lidocaïne crème (1h) et de glace

(15’)

Tolérance des anti-IL1

• Augmentation de fréquence des infections

invasives à pneumocoques et

susceptibilité à d’autres infections

bactériennes invasives

• Hépatites médicamenteuses (rares)

• Prise de poids excessive et risque de

dyslipidémies (rare)

• Sur risque de néoplasie secondaire non

établie

Bilan pré anti-IL1

• Vaccination complète contre le

pneumocoque

• Mettre à jour le reste du calendrier

vaccinal

• Vaccination annuelle anti-grippale

• Vaccination anti-varicelleuse discutée

• Vérifier l’absence de primo-infection

tuberculeuse

• Vaccins « vivants atténués » contre-

indiqués

Bilan pré anti-IL1

• Bilan biologique pré-thérapeutique:

– NFS, VS, CRP, transaminases, cholestérol

– Sérologie HIV, HBV et HCV

• Co-prescrition de 2 anti-IL1 ou d’un anti-

IL1+anti-TNF contre-indiquée

Précautions d’utilisation• Contre-indiqués en cas d’infection aigue

évolutive, de tuberculeuse latente ou

évolutive (faire quantiféron+RT)

• Déconseillés en cas d’infection chronique

• Contre-indiqué en cas de réaction

anaphylactoïde

• Contre-indiqué en cas de dépression

sévère

• Déconseiller une grossesse pendant toute

la durée du traitement

• Nourrisson de 3 mois

• Sexe masculin

• Né à terme

• Eutrophe : PN 2900 g, TN 50 cm, PCN 33 cm.

• Histoire familiale sans particularité hormis une double consanguinité - origine tunisienne.

Cas clinique

J 15

• Éruption érythémato-squameuse du siège et du cuir chevelu, extension secondaire à tout le corps

• Diagnostic : dermite séborrhéique

• Échec des antifongiques topiques, des dermocorticoïdes et des crèmes émollientes

• Biopsie cutanée : compatible avec une dermite séborrhéique

M 2,5

Hospitalisation en pédiatrie:

éruption évoluant par poussée (1x/semaine) avec un aspect pustuleux

enfant inconfortable, paraissant douloureux

stagnation pondérale depuis 1 mois : 200 g en 6 semaines (<5g/j)

48

Diagnostic?

Diagnostic : psoriasis pustuleux

• Biopsie cutanée compatible avec un psoriasis pustuleux

• Consommation importante de dermocorticoïdes de classe forte (Diprosone) avec résultats peu satisfaisants

• Introduction du Soriatane => aggravation?

• Traitement par Oramorph

• Enrichissement alimentaire (lait Infatrini)

M 3

• Apyrétique, T 54,5 cm (-2DS), P 4,9 kg (-2DS), PC 37,5 cm (-2DS)

• Enfant très inconfortable, crispé, hypertonique

• Éruption érythémato-squameuse diffuse touchant le visage, le cuir chevelu, le tronc et les membres

• Éruption bien limitée, confluente, avec un aspect en double collerette par endroit ; Pustules plantaires et lésions post-pustuleuses palmaires ; Langue géographique

• Le reste de l’examen clinique est sans particularité

52

Biologie:

• CRP< 6, VS 7 mm

• GB 36 310/mm3 dont 21060 PNN et 10530 lymphocytes

• Hb 11,7 g/dl, PLT 819000/mm3, réticulocytes 29260/mm3

• Carence martiale

• Albumine: 31.5 g/l, Iono sg, urée, créat, BHC normaux

• Dosages du zinc plasmatique et de la biotine normaux

• LCR : 1 élément/mm3, 2670 hématies/mm3. Examen direct et culture négatifs. Glycorachie 3,9 mmol/l (N), protéinorachie 0,88 g/l (LCR hémorragique)

• Bilan infectieux négatif

Imagerie:

• Radiographies du squelette : normales

• IRM cérébrale et corps entier : pas d’anomalie significative

• FOGD normal

• Échographie abdominale : normale

• Échographie cardiaque : normale

Diagnostic?

Immunologie

• Phénotypage lymphocytaire T, B et NK : normal

• IgE totales sériques : 61 U/ml

• Dosages IL-1 β : normal dans le sang, élevé dans le LCR

• Recherche expression protéine LEKTI (sd de Netherthon) par immunohistochimie sur biopsie cutanée : normal

Génétique

Recherche génétique de DIRA : négative

Recherche génétique de DITRA : mutation L27P (gène IL-36RN)

• MAI autosomique récessive (gène IL-36RN)

• L27P : première mutation découverte chez 16 membres de 9 familles tunisiennes multiplex

perte de fonction de l’IL-36Ra production élevée de cytokines pro-inflammatoires (IL-36, IL-36 et IL-36)

• Expression cutanée IL-36Ra et des cytokines ++

Poussées de psoriasis pustuleux généralisé

Fièvre, asthénie

Syndrome inflammatoire biologique

Marrakchi et al, N engl J med 2011

DITRA : deficiency of IL-36RA

Quelle biothérapie?

Après traitement par Anakinra

2mg/kg 4mg/kg

• Disparition des épisodes de fièvre mais

persistance du psoriasis et d’un retard

staturo-pondéral sévère malgré de

l’anakinra à 6 mg/kg/j

• Quelle autre biothérapie?

Ustekinumab, un anticorps

monoclonal anti-sous unité p40

de l’IL-12/IL-23

0,75 mg/kg/3 mois

MERCI