BETALACTAMINES

Dr HAMMAMI TURKI Serria

FMS

Laboratoire de PharmacologieSuivant

OBJECTIFS EDUCATIONNELS

1) Reconnaître la classification des bêta-lactamines2) Énumérer les différentes bêta-lactamines utilisées en

thérapeutique3) Citer les principales paramètres pharmacocinétiques des

bêta- lactamines4) Décrire le mécanisme d’action des bêta-lactamines5) Énumérer les effets indésirables des bêta-lactamines6) Reconnaître le spectre d’action des différentes bêta-

lactamines7) Citer les indications et les contre-indications des bêta-

lactamines Suivant

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SOMMAIRE

INTRODUCTION CLASSIFICATION MECANISME D’ACTION DÉRIVÉS DU 6-APA PENICILLINES CARBAPENEMES INHIBITEURS DE BETALACTAMASE CEPHALOSPORINES MONOBACTAMES CONCLUSION EVALUATION

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INTRODUCTION

Large famille+++ Largement prescrite Résistance naturelle Émergence de souches résistantes Faible toxicité grande efficacité Bactéricidie temps dépendantSommaire

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CLASSIFICATION

Dérivés du 6 amino-penicillinique

(6-APA): cycle B-lactame + cycle thiazolidine

Ny pename:

- phénoxypénicillines et analogues de la Péni G

- Méticilline et isoxazolylpénicillines

- Aminopénicillines

- carboxypénicillines

- Acylureidopénicilline

- Amidinopénicilline

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CLASSIFICATION

Ny clavame (oxapéname)

- Acide clavulanique

Ny carbapénème

-Imipèneme

Dérivés du 7aminocephalosporinique

(7ACA):Cycle B-lactame + cycle dihydrothiazine

Ny céphème:

Céphalosporines 1er, 2er, 3e Génération

Ny oxacéphème : Latamoxef :MOXALACTAM*

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CLASSIFICATION

=> Dernier groupe Nocardicines (Nocardia uniformis)

Ny Azétidine:monobactame

- Aztréonam: AZACTAM*

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MECANISME D’ACTION

Les ß lactamines perturbent la structure de la paroi qui entoure les bactéries

Cette coque leur permet de résister aux tensions osmotiques crées par le milieu intérieur de l' hôte.

Les ß lactamines ont une analogie structurale avec le précurseur du peptidoglycane et de ce fait peuvent se fixer de façon irréversible sur les transpeptidases en bloquant leur activité.

Ces transpeptidases :"Penicillin Binding Proteins" (PBP).

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MECANISME D’ACTION

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Dérivés du 6-APA:

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PENICILLINES

Origine des pénicillines Ont en commun le noyau "acide 6 amino-

pénicillinique  La première pénicilline : pénicilline G découverte par

Fleming dans les années 1940 à partir d'une moissisure se développant sur le citron, le penicillinum notatum.

Obtenue par fermentation . Des étapes de transformation chimique =>autres

dérivés de spectre plus large. Ces substances ont un index thérapeutique large.

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PENICILLINES

Spécialités:

Pénicilline G:benzylpenicilline:PENICILLINE G*(6/j)

pénicillineG+ procaine :BIPENICILLINE*(2/j)

benzathine- benzylpénicilline: EXTENCILLINE*(1/15j)

Bénéthamine-penicilline :BICLINOCILLINE *(1/j)

Penicilline V : phénoxyméthylpéni :ORACILLINE*, OSPEN *( stable en milieu acide :voie orale)

Pénicillines M : méthicilline, oxacilline: BRISTOPEN *, cloxacilline, flucloxacilline: FLOXAPEN*,...

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PENICILLINES

Spécialités:Pénicillines A:groupement aminé sur la chaine

latérale en 6:amoxicilline: CLAMOXYL*, HICONCIL*Ampicilline :TOTAPEN* bacampicilline ,pivampicilline (promedicaments)Carboxypénicilline: ticarcilline: TICARPEN * carbénicilline :PYOPEN*Uréidopénicillines: mezlocilline: BAYPEN *

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PENICILLINES

Pharmacocinétiquerésorption orale la péni G :détruite par l'acidité gastrique La pénicilline V : résorbée par voie digestive (60%). Les péni M, resorption inégale L'ampicilline : résorbée à 40%, l'amoxicilline à 80%. Uréido et carboxypéni non résorbées par voie orale.diffusion LPP variable:(péniV 60%; méthicilline 35%;

oxacilline 95%; aminopéni 20%; uréidopéni 50%) Diffusion tissulaire médiocre (SNC) l'ampicilline et les uréidopéni passent dans la bile.

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PENICILLINES

Pharmacocinétique

demi vie plasmatiqueles pénicillines ont des demie vies courtes (0,5 à 2 h)biotranformation pénicilline G, pénicilline V, méthicilline, ampicilline,

amoxicilline ne sont pas transformés. les autres sont transformées en partie ou totalement

dans le foie.excrétionles pénicillines sont excrétées principalement par voie

tubulaire rénale

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PENICILLINES

Effets indésirables Allergie (0,7 à10% des cas)le plus fréquent

- réactions croisées avec les autres ß lactamines.- réactions cutanées de type et d' intensité

variables- réactions non cutanées: fièvre, vascularite,

oedème de Quincke, choc anaphylactique, ...- allergie possible liée à la procaïne- réactions tardives, après 72 heures

(déterminants majeurs :résidus pénicilloyl avec cycle ß lactame ouvert)

- réactions précoces (déterminants mineurs :produit parent)

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PENICILLINES

Effets indésirables rash maculo-papuleux avec les péni A de nature

toxique (MNI) hépatite cholestatique avec amoxicilline-acide

clavulinique pour traitement de plus de 10j les pénicillines sont conditionnées sous forme de

sels sodiques ou potassiques: évaluer la charge sodée ou potassique en cas de rétention sodée ou potassique.

toxicité nerveuse à forte dose avec convulsions: réaliser une adaptation de posologie

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PENICILLINES

Effets indésirables Réaction de Jarisch-Herxheimer

Syphilis, début du traitement et forte dose : hyperthermie, frissons pfs syndr. Pseudo grippal endotoxine T. Pallidum

Syndrome de Hoigné

Injection intravasculaire accidentelle de procaïne ou benzylpénicilline

État confusionnel: hallucinations visuelles et acoustiques, tachycardie, cyanose, angoisse, crises convulsives, contraction des extrémités disparition rapide en moins d’une heure rarement plus de 24h

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PENICILLINES

Spectre:

Pnicilline G:etroit

Cocci G+(excepté staph)

Cocci G-: nisseria meningitidis

Bacille G+:aerobie et anaerobie

Leptospires et spirochètes

Pas d’action sur BGN

Pnicilline M:

Staph+++ (résistance)

CMI pour les autres germes 10X plus élevée

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PENICILLINES

Spectre:

Aminopenicillines:spectre élargi: certains BGN

Carboxypenicllines:

pyocyanique,enterobacteries (proteus,serratia..)

Ureidopenicillines: pyocyanique ,klebsiella

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PENICILLINES

Indications

Péni G et V:angine streptococcique, gangrène gazeuse, septicémie à Clostridium perfingens, syphillis, prophylaxie du RAA

Péni M:infections systémiques, cutanées, des parties molles à germes sensibles.antibioprophylaxie en chirurgie orthopédique.

Péni A:pneumonie, méningite, endocardite, pyélonéphrite à germes sensibles, éradication d'hélicobacter pylori .

Carboxypénicillines infections sévères à germes S

Uréiodopénicillines:infections sévères à germes S

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PENICILLINES

Interactions

alimentation: elle peut perturber la résorption des

pénicillines administrées par voie orale.

Probénécide : retarde l'élimination des pénicillines :

mécanisme compétitif de l'élimination entre lui et ces

substances

acide clavulanique: il protège le cycle béta-lactamine

de l'action des béta lactamases

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PENICILLINES

Contre indications

hypersensibilité aux béta-lactamines

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PENICILLINES

Toxicité

En règle générale, les pénicillines sont peu toxiques et

ont un index thérapeutique important.

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CARBAPENEMES

spectre d'activité très large > C3G. inactifs sur les entérocoques, listéria et staph métiR. parentérale :très mauvaise résorption digestive. l'imipénème est transformé en métabolite

néphrotoxique par une dihydropeptidase rénale =>associé à la cilastatine qui inhibe spécifiquement cette enzyme =>TIENAM*

traitement des infections nosocomiales++ EI: *hypersensibilité (xée avec les autres béta-lacta) * TD(nausées, vomissements, diarrhée, colite). *neurotoxicité (surdosage, élimination rénale

réduite, prédisposition neurologique).

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INHIBITEURS DE BETALACTAMASE

acide clavulanique, tazobactam

ont une activité antibactérienne de type bétalactamine très

faible mais associées à certaines béta-lactamines elles

s'opposent aux actions inactivatrices des

bétalactamases (staph , BGN).

C'est le cas des associations:

acide clavulanique- amoxicilline

(AUGMENTIN *)

acide clavulanique-ticarcilline (CLAVENTIN*)

tazobactam -pipéracilline: (TAZOCILLINE *)

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CEPHALOSPORINES

Structure sont des béta-lactamines qui possèdent un cycle

lactame +cycle dihydrothiazine dérivent de l'acide 7 amino-céphalosporinique et des

substitutions en 3 et en 7 conduisent aux différents représentants de cette classe.

sont habituellement classées par "générations" en fonction de leur CMI de plus en plus basse et de leur résistance aux Beta-lactamases.

Ces générations se distinguent essentiellement par l'évolution de leur spectre antibactérien, dont découlent des profils d'utilisation.

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CEPHALOSPORINES

Origine et spectre Découvertes en 1948 par Brotzu :moisissure de

cephalosporium acremonium. Nombreux dérivés semi synthétiques. 4 générations de céphalosporines:

Génération 1: actives sur les Gram +, de façon plus modeste sur les Gram –(spectre de peni G + peni M)

Génération 2: activité accrue sur les Gram - , un partie des dérivés sont actifs sur bacterioides fragilis

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CEPHALOSPORINES

Origine et spectreGénération 3: céfotaxime, céftriaxone, céftazidime,

cefopérazone,...activité moindre sur les Gram + que les précédents mais meilleure activité sur les entérobactéries, y compris souches productrices de béta-lactamases.

Céftazidine ,cefsulodine et céfopérazone sont actives sur Pseudomonas aeruginosa mais moins actives sur les coccis Gram +

Génération 4:céfépime. stabilité accrue vis à vis des béta-lactamases. infection à bacilles Gram - résistants aux autres

céphalosporines.

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CEPHALOSPORINES

Spécialités 1erG: Inj: cefapirine: CEPHALOJECT*

orale: cefadroxil: ORACEFAL* 2ème G: cefuroxime: ZINNAT* 3ème G: orale: céfixime: OROKEN*

cefpodoxime: ORELOX*

- Inj: - céfotaxime: CLAFORAN*

- ceftazidime: FORTUM*

- ceftriaxone: ROCEPHINE*

- cefsulodine: PYOCEFAL*

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CEPHALOSPORINES

Pharmacocinétique:

La plus part sont instables en milieu acide

=>parentérale

Diffusion modeste: meilleure pour C3G (LCR)

Élimination urinaire sauf: ceftriaxone et

cefopérazone (foie)

½ courte(2h) , (ceftriaxone:8h)

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CEPHALOSPORINES

Effets indésirables

voisins de ceux des pénicillines. Hypersensibilité:croisée aux pénicillines dans 10%

à 20% environ. Néphrotoxicité: surtout pour les cépha de 1°G EI spécifiques à certains dérivés de la classe:

-céftriaxone: lithiase biliaire-céfopérazone: diarrhée-hémorragies: plus particulièrement pour des patients avec insuffisance rénale ou dénutrition, après apparition de thrombocytopénie ou hypoprothrombinémie liée à la prise de moxolactame

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CEPHALOSPORINES

IndicationsG1 & G2 : infections à germes sensibles de la sphère ORL etbronchique, antibioprophylaxie chirurgicale.G3 infections ORL, respiratoires, urinaires formes injectables: -usage hospitalier,

- infections sévères localisées ou générales à baciles gram négatif, -infections nosocomiales, antibioprophylaxie chirurgicale

.

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CEPHALOSPORINES

Contre indications

hypersensibilité aux béta-lactamines

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CEPHALOSPORINES

Interactions

Lors de l'utilisation parentérale sous forme de

perfusion, l'éventuelle compatibilité d'associations

dans les liquides de perfusion est à vérifier. Sommaire

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CEPHALOSPORINES

Toxicité

Les céphalosporines ont un index thérapeutique

important.

Une toxicité rénale a surtout été décrite avec les

formes de première génération.

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MONOBACTAMES

béta-lactamines monocycliques: Le seul représentant est l'aztréonam:AZACTAM* spectre d'activité étroit sur les bactéries gram –

aérobies (pyocyanique , entérobactéries). n'est utilisable que par voie parentérale. indiqué dans les infections sévères

bactériologiquement documentées. EI :TD, réaction hépatique transitoire (élévation des

transaminases sériques et des PA), allergie croisée avec les autres béta-lactamines dans 1% des cas

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Conclusion

Large famille dont le nombre de médicaments ne cesse d’ du fait:

Index thérapeutique largeMeilleure efficacité (bactéricides)Bactéricidie temps dépendant=>répartition

des doses au cours de la journéeSommaire

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EVALUATION

1-Parmi les Bêtalactamines suivantes quelles sont celles qui sont actives sur le bacille pyocyanique:

a- carbénicilline : PYOPEN*b- mezlocilline : BAYPEN*c- ampicilline : TOTAPEN*d- eftazidine : FORTUM*e- cefadroxil : ORACEFAL* 

2- Par rapport à la Pénicilline G, l’amoxicilline (HICONCIL*) a :a- un spectre élargi au staphylocoqueb- un spectre élargi aux BGNc- une stabilité en milieu acide gastriqued- un moindre risque d’allergiee- une meilleure action sur le streptocoque

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REPONSE

REPONSE

POUR PLUS D‘INFORMATION

•Devant une infection quelconque cliquez ici•Le mécanisme d’action des différents antibiotiques est résumé dans le schéma suivant

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