Bases de la Radiothérapie et Particularités

du sujet âgé Dr Françoise Pène FEVRIER 2016

• 365 000 patients en France traités pour cancer en 2011 (dont 147 000 décès dernières données de l’INCa)

• 2/3 des malades porteurs d’un cancer reçoivent une radiothérapie à un moment ou un autre de leur affection .

Données générales

• Historique - 1895 : rayons X (Röntgen)

- 1896 : radioactivité (Becquerel)

- 1898 : isolement du radium (Curie)

• Utilisation clinique - radiothérapie externe

- curiethérapie « radiothérapie interne », brachythérapie

Bases de la Radiothérapie

1. Bases radio biologiques= physico chimiques 2. Bases clinico - techniques 3. Indications générales de la radiothérapie 4. Curiethérapie 5. Particularités du sujet âgé

PLAN

1) Bases radio biologiques de la radiothérapie

Sont PHYSICO CHIMIQUES

Une partie physique : les radiations 10-12 s Une partie chimique: la radiolyse de l’eau, l’action de ces radiations sur les cellules (≤ 1 s)

RADIOTHERAPIE: ONDES ELECTRO MAGNETIQUES (des photons) COMME LES AUTRES, MAIS PAS SEULEMENT…

Ce qui sépare les radiations ionisantes (RI) des autres c’est LA RADIOLYSE DE L’EAU = casser les molécules organiques par définition L’énergie déposée par les photons incidents doit être ≥13,6eV pour être ionisante ( 1Gy/ 8*10ⁱ⁹/Kg)

Les radiations ionisantes créent des radicaux libres (0H-, H2,

H202…) provenant de l'interaction des rayonnements

ionisants avec les molécules d'eau ( radiolyse de l’eau [H+ et

RL ]. Les RI ionisent les molécules organiques

Ces interactions physiques surviennent dans des délais de

l'ordre de 10-12 s et créent des lésions chimiques (≤ 1 s) au

niveau de l’ADN

Bases radio biologiques de la Radiothérapie:

partie chimique

Boite à outils pour réparer l’ADN : extrêmement simple et efficace pour les lésions simple brin Trois enzymes: 1) Exonucléases pour bien enlever tout ce qui est abimé autour de la lésion et se trouver «en ADN sain » 2) Polymérases pour recopier le bout manquant par « photocopie » de l’autre brin sain (A→T, C→G) 3) Ligases pou recoller le tout

(≤ 1 s)

Code génétique simple et robuste, universel, a traversé des millions

d’années

Deux types (peut-être plus) de phénomènes d’une grande complexité

- Mort cellulaire post-mitotique ou reproductive, 96% des phénomènes

observés

- Mort cellulaire apoptotique (géno-médiée, notamment Bcl2) 4%

Mort vasculaire aux fortes doses uniques de la radio-chirurgie???

Aspects radiobiologiques de la radiothérapie:

l’aboutissement

BCL2

γ secretase inh are the

only form of Notch inh in clinical

trials

VISMODEGIB in

basocellular

carcinoma

I m m u n o m o d u L a t i o n

peptide inh of the IGF as

somatostatin

(metformin?)

1) PI3K/Akt/mTOR (temsirolimus/evolirol

imus) No trial of potentiation radiotherapy

for now

2) Id with MEK

trametinib in

Melanoma

3) Id with B Raf

vemurafenib in

Melanoma

Very interesting

pathway leading to apoptosis

control with on going studies

{

Bases radio biologiques tissus sains et tumoraux

(mort post-mitotique)

-destruction massive des cellules

-obligatoires (ils apparaissent toujours) -Pathologies diverses -dose seuil d'apparition: 0,2 - 0,3 Gy

-manifestation précoce -gravité fonction de la dose -clairement décrits

-lésions non réparées de l’ADN

-Aléatoires -cancers et effets génétiques -pas de dose seuil d'apparition (en fait concerne plus le diagnostic) - manifestation tardive -gravité ne dépend pas de la dose -Non spécifiques et difficiles à relier avec l’irradiation

Effets directs physico-chimiques sur

l’ADN , résultats

EFFETS DETERMINISTES EFFETS STOCHASTIQUES

VOIE APOPTOTIQUE En 1972, Kerr, Wyllie et Currie ont observé des caractéristiques morphologiques communes dans des cellules mourant autrement que par nécrose. Ce phénomène semblait être le résultat d'un programme endogène sous-jacent de mort cellulaire. Ils ont donné le nom d'apoptose (du grec, chute des feuilles) à ce processus.

L’irradiation de cellules endothéliales en culture active en quelques minutes la dégradation enzymatique de la sphyngomyéline membranaire en céramide et phosphocholine . La céramide, ainsi générée, active la première protéine kinase d’une voie de transduction du signal vers le noyau, aboutissant après une cascade de phosphorylations à l’activation de gènes pro-apoptotiques dont le gène TNFα, et la voie appelée SAPK/JNK (stress-activated protein kinase/ Jun N-terminal kinase). Cette voie d’ailleurs peut être stimulée par des agressions physiques diverses (stress thermique, osmotique ou oxydatif en général) autres que les radiations. Sous le contrôle de Bcl2

D’autres gènes protègent la cellule contre l’apoptose comme le gène KLF6

Parenthèse: la voie apoptotique de la

Radiothérapie

• Phase physique = ionisations 10-15 s à -12s

• Phase physico-chimique 10-5 s à 1s Radiolyse de l ’eau - formation de radicaux libres - lésions de l ’ADN

• Phase cellulaire heures - réparation complète des cellules - mort mitotique (ou apoptotique) des cellules = EFFET DIFFERENTIEL ENTRE TISSUS SAINS ET TUMORAUX

• Phase tissulaire jours, ans - effets aigus et tardifs (disparition du K, tolérance des tissus

sains)

Bases RB de la Radiothérapie

Effet différentiel entre tissus sains et tumoraux et le rôle du fractionnement de la

radiothérapie

cellules normales =100% en valeur relative cellules tumorales

Cellules survivantes (en Log) temps en semaines 4 à 8

1. Bases radio biologiques= physico chimiques 2. Bases clinico - techniques 3. Indications générales de la radiothérapie 4. Curiethérapie 5. Particularités du sujet âgé

PLAN

Par trois paramètres -Dose en Grays (1Gy = 1Joule / Kg) -Fractionnement ( nb total de séances) -Etalement ( nb total de jours) EX: cancer du sein 60 Gy / 5 séances par semaine / 6 semaines Dose 60 GY - Fractionnement 30 séances Etalement 42 jours Différent de 60 Gy en 16 séances et 28 jours équivalent biologique bien

plus important Mais par ex une séance hebdomadaire de 6 Gy ne sera pas très

différente de cinq séances de 2 Gy (BED connu du radiothérapeute)

Comment se définit cliniquement la radiothérapie ?

Objectif de RT: délivrer une dose de rayonnements ionisants suffisante pour assurer le contrôle tumoral et éviter la récidive cancéreuse. Une stérilisation tumorale complète serait relativement facile à obtenir si la tolérance des tissus sains adjacents présents dans le champ d’irradiation ne limitait pas la dose totale à délivrer. L’efficacité du traitement anti tumoral repose donc sur un compromis entre la qualité du contrôle tumoral et les dommages aux tissus sains, c’est l’équilibre bénéfice/risque La définition des champs d’irradiation repose sur plusieurs facteurs qui illustrent la nécessité d’ inclure une proportion de tissus sains : possibles extensions tumorales non détectées par les techniques d’imagerie, incertitudes quant à la reproductibilité du positionnement du patient pour chaque fraction, mouvements de la tumeur et des organes sains pendant et entre les fractions.

Bases clinico-techniques

Production des radiations ionisantes 1) accélérateurs linéaires à la place des « Cobalt » des années

80 - 90’ ( principe d ’un tube cathodique avec champ électrique de haute fréquence, multi énergie et multi rayonnements [ photons et électrons] et dosimétrie assurée par physiciens et dosimétristes)

2) mais surtout révolution assurée par l’informatique (première révolution+++); le changement de la radiothérapie est celui des logiciels

Bases clinico techniques de la RT

Radiothérapie des cancers de la prostate 2 D années 80

Prostate, rectum vessie et tout

organe à risque reçoit la

même dose et donc limite le

taux de stérilisation.

Limitation de la dose à 65 Gy

Bases clinico techniques de la Radiothérapie

Du cache coupé manuellement (années 80) au collimateur multilames ou la

révolution informatique des années 90 en radiothérapie conformationnelle

Bases clinico techniques de la Radiothérapie

Collimateur multilames

{

Qu’est-ce que cette approche à changé? On est passé d’isodoses CONVEXES à des isodoses CONCAVES qui épousent forcément mieux la forme des organes à traiter (et donc, puisqu’elles se moulent mieux aux organes à traiter, épargnent aussi beaucoup plus les OAR). FAISCEAUX PLUS PETITS

IMRT (RCMI = RT avec modulation d’intensité) RT avec modulation d’intensité)

dans le cancer de la prostate permettant de faire de l’escalade de dose jusqu’à 81 Gy)

l’IMRT (intensity-modulated-radiotherapy ) des années 2000 ou RCMI (radiothérapie

conformationnelle avec modulation d’intensité) est devenue l’IGRT dans les

années 2000-2010

FAISCEAUX PLUS PETITS? LA DEUXIEME REVOLUTION, CELLE DE L’IMAGERIE

L’IGRT- ANNEES 2005-10

RTE rotationnelle (Rapid’Arc) IGRT et traitement

Radiothérapie stéréotaxique par robot,

le CyberKnife ®

{

COMPLEMENT PAR IRRADIATION PARTIELLE (ICI: CYBERKNIFE, bien plus

conformationnel) APRES 45 Gy

1. Bases radio biologiques= physico chimiques 2. Bases clinico - techniques 3. Indications générales de la radiothérapie 4. Curiethérapie 5. Particularités du sujet âgé

PLAN

Indications générales de la RT

Visée curative 70% des indications

• Exclusive : ex prostate

• Associée à la CT: K épidermoides

• Néoadjuvante : ex rectum

• Post-opératoire : ex ORL

• Prophylactique : ex IPC

Indications générales de la RT

Visée palliative 30% des indications

• Antalgique : ex métastases osseuses

• Décompressive : ex syndrome cave supérieur

• Hémostatique : ex vessie, col utérin

Surveillance en cours de traitement effets aigus

• fonction de la topographie (mucites, épithélites, effets hématologiques…) sur les tissus à renouvellement rapide

• pendant et dans les 1- 2 mois suivant • traitement symptomatique • guérison sans séquelles

• non prédictifs des effets tardifs?

Indications générales de la RT

Surveillance des effets tardifs = micro angéite radique pour tous les effets déterministes fibrose radique

• fonction de la topographie, mais touchant les tissus à renouvellem moyennement rapide et lent ( tissus de soutien, vaisseaux,

• muscles, nerfs, parenchymes …)

• après 6 mois ; parfois très tardives (20 ans) +++

• Au maximum: perte de la fonctionnalité du tissu atteint

• Pas de traitement au stade de la fibrose; prévention par la connaissance

des doses maximales que l’on peut donner à chaque organe

Indications générales de la RT

effets tardifs

optimisation des effets biologiques

• Radio chimiothérapie (effets additifs et supra -additifs)

• Soins de support (EPO, GCSF) pas adaptés à la RTE

• Nouvelles drogues (thérapeutiques ciblées, anticorps

monoclonaux, TKI…)?

Indications générales de

la RT

BUT Délivrer une dose maximale au contact de la tumeur épargnant les tissus sains autant que possible (OAR); peut être utilisée seule ou en association avec la radiothérapie ou la chirurgie

MOYENS Développement de vecteurs en contact avec la tumeur qui peuvent être chargés en matériel radio actif avec des γ- éléments (Iridium 192) pour le col utérin ou le sein ou en grains pour des β- éléments (Iode 125) pour la prostate

TECHNIQUES -au contact de la tumeur (col utérin) -dans la tumeur (prostate) ou le lit tumoral (sein)

• CURIETHERAPIE

Traitement du K du col : curiethérapie avec appareils moulés/ standardisés avec ovules (deux applicateurs vaginaux + un intra utérin)

APPLICATION DES APPAREILS MOULES AVEC L’AIDE DE L’ECHOGRAPHIE ET AU BLOC OPERATOIRE SOUS AG CAR DILATATION DU COL POUR INTRODUIRE LA SONDE UTERINE

CHAMBRE DE CURIETHERAPIE AVEC SON PROJECTEUR DE

SOURCES D’IRIDIUM 125

Le projecteur de sources assure les « positions de repos » de la source. Il est connecté au matériel de curiethérapie vu précédemment et ainsi le transfert de la source se fait dans les deux sens ( position de repos intra- projecteur et position de traitement dans l’appareil intra vaginal) permettant visites et soins

Pose d’implant permanent

par grain d’iode 125 (KP)

Curiethérapie de la prostate: implants

permanents par grains d’iode 125

Sources radioactives (iode 125) laissées en place de façon continue et définitive, mais la décroissance (demi-vie) de la radioactivité est rapide: 60 jours

Implants non-radioactifs au bout d’un an 7 ½ vies

La curiethérapie de la prostate: implants

permanents par grains d’Iode 125

Sein : complément dans le lit de tumorectomie

Curiethérapie interstitielle

1. Bases radio biologiques= physico chimiques 2. Bases clinico - techniques 3. Indications générales de la radiothérapie 4. Curiethérapie 5. Particularités du sujet âgé

PLAN

- Les nouvelles techniques de radiothérapie sont généralement bien adaptées au sujet âgé, car leur but est l’épargne maximale des tissus sains, ce qui bien entendu favorise une tolérance immédiate excellente (chez le sujet plus jeune, ces techniques sont bien sûr éminemment favorables aussi, mais il est vrai que l’on vise plutôt le tolérance tardive et l’absence de séquelles invalidantes)

- Ces techniques ont un coût élevé, mais ce n’est pas un facteur limitant car reste modeste par rapport aux nouvelles molécules et donc accès facile aux innovations

Particularités de la RT chez le sujet

âgé

Discuter l’hypo fractionnement ( séance unique hebdomadaire au lieu de

cinq, durée totale de TTT de 4 semaines au lieu de 6 dans le cancer du sein…)

Particularités de la RT chez le sujet âgé

Aménagements (I)

Aménagements (II)

consultation hebdomadaire au minimum +++ - temps de transport - accompagnement - dénutrition / déshydratation - relations avec le médecin traitant - poly pathologies (PTH)

Particularités de la radiothérapie chez le sujet âgé

MERCI POUR VOTRE ATTENTION