Bases biologiques des traitements...

Kamel BOURAOUI

Bases biologiques des

traitements

neuropsychiatriques

2020

Le texte de cet ouvrage est un condensé extrait de certains livres de l’auteur couronnés par un prix de l’Académie nationale de Médecine de France, actualisé et validé par un comité de lecture international

Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques

1

Kamel BOURAOUI

Professeur émérite de pharmacologie clinique et thérapeutique

Interniste et pharmacologue

Enseignant de pharmacologie clinique et thérapeutique

Lauréat de l’académie nationale de médecine de France

Lauréat du prix maghrébin de médecine

Le texte de cet ouvrage est un condensé extrait de certains livres de l’auteur couronnés par un prix de l’Académie nationale de Médecine de France, actualisé et validé par un comité de lecture international

Bases biologiques des

traitements

neuropsychiatriques

.

2020


2

Quand le doigt montre la lune, l’imbécile regarde le doigt.

Proverbe chinois Je n’apprécie guère ceux dont le verbe dépasse le savoir et encore moins

ceux dont le savoir dépasse l’intelligence.

Un théologien arabe du Moyen Âge

Rien n’est cru si fermement que ce que l’on sait le moins.

Montaigne

Le secret d’ennuyer c’est de vouloir tout dire.

Voltaire

La croyance que rien ne change provient soit d’une mauvaise vue, soit

d’une mauvaise foi. La première se corrige, la seconde se combat.

Nietzsche

Il y a deux manières d’ignorer les choses, la première c’est de les ignorer ;

la seconde, c’est de les ignorer et de croire qu’on les sait. La seconde

est pire que la première.

Victor Hugo

Ce qui est simple est faux, ce qui est compliqué est inutile.

Paul Valéry

L’élève :

Monsieur, je n’ai pas compris.

L’enseignant :

Comment veux-tu me comprendre mon enfant? Le bon Dieu m’a octroyé un

don par lequel il m’a distingué de tous les humains : je peux parler du-

rant deux heures sans que personne ne puisse me comprendre et sans

que je ne me comprenne moi-même.

Taha Hussein

L’essentiel est sans cesse menacé par l’insignifiant.

René Char

Ce qui limite le vrai, ce n'est pas le faux, c'est l'insignifiant.

René Thom

D’abord ils vous ignorent, puis ils se moquent de vous, ensuite ils vous

combattent et enfin vous gagnez.

Gandhi


3

NB

Les tableaux sont indiqués dans le livre sans numérotation avec la

mention « voir tableau suivant » ou sans cette mention, arfois

répartis en deux pages. Ils font parfois suite à un sous-titre à la

manière d’un texte .


4

Table des matières CHAPITRE1- NEUROTRANSMISSION ET SYSTEME NERVEUX AUTONOME ........ 5 CHAPITRE2- INTERFERENCES AVEC LES SYSTEMES DE NEUROTRANSMISSION 21 CHAPITRE3- DOULEUR ..................................................................... 34 CHAPITRE4- FIEVRE ......................................................................... 46 CHAPITRE5- MIGRAINE .................................................................... 52 CHAPITRE6- ÉPILEPSIES .................................................................... 57 CHAPITRE7- SYNDROMES PARKINSONIENS ........................................... 63 CHAPITRE8- MYASTHENIE ................................................................ 67 CHAPITRE9- ACCIDENTS VASCULAIRES CEREBRAUX ................................ 70 CHAPITRE10- HYPERTENSION INTRACRANIENNE ................................... 78 CHAPITRE11- SCLEROSE EN PLAQUES.................................................. 86 CHAPITRE12- MALADIE D’ALZHEIMER ................................................ 91 CHAPITRE13- TROUBLES DU SOMMEIL ................................................ 98 CHAPITRE14- PROBLEMATIQUE DE LA MATERIALITE DE L’ESPRIT ............. 104 CHAPITRE15- BASES DU TRAITEMENT NEUROLEPTIQUE........................ 107 CHAPITRE16- BASES DU TRAITEMENT ANTIDEPRESSEUR ....................... 113 CHAPITRE17- BASES DU TRAITEMENT ANXIOLYTIQUE .......................... 123 CHAPITRE18- BASES DU TRAITEMENT HYPNOTIQUE ............................ 128 CHAPITRE19- BASES DU TRAITEMENT THYMOREGULATEUR .................. 135


5

Chapitre1- Neurotransmission et système nerveux

autonome

I- Neurotrasmission

C’est la ransmission de l'influx nerveux au niveau d'une synapse,

entre deux neurones, ou d'une jonction, entre un neurone et une

cellule non neuronale. On distingue la neurotransmission chimique,

impliquant des neuromédiateurs (mode de neurotransmission le

plus fréquent), et la neurotransmission électrique par des jonctions

communiquantes [gap junctions] entre deux cellules.

II- Structure et fonction du système nerveux

autonome

•Les systèmes nerveux sympathique et para-sympathique

correspondent au système neuro-végétatif, souvent appelé système

nerveux autonome. Les organes effecteurs de ce système sont les

muscles viscéraux (myocarde, muscles lisses de la paroi des vais-

seaux et des viscères) et les glandes.

•La contraction des muscles viscéraux et la sécrétion des glandes

sont automatiques. Le système nerveux autonome apparaît plutôt

comme un système régulateur et il n’intervient que pour en

modifier le rythme et l’étendue en fonction des besoins de

l’organisme.

A- Système nerveux sympathique

•Le constituant essentiel du système sympathique est une chaîne

ganglionnaire paire située dans la cavité du tronc, de chaque coté de

la colonne vertébrale. Les centres sympathiques médullaires

s’étagent de C8 à L2.

•Le neurone pré-ganglionnaire sympathique rejoint le ganglion de

la chaîne sympathique par un rameau communiquant blanc (avec

myéline). Ce neurone est court et cholinergique, libérant comme

neurotransmetteur l’acéthylcholine.

•Le neurone post-ganglionnaire fait suite au neurone pré-

ganglionnaire par l’intermédiaire d’une synapse au niveau d’un

ganglion de la chaîne ganglionnaire. Le neurone post-ganglionnaire

s’engage alors dans un rameau communiquant gris (sans myéline)

qui lui permet d’atteindre l’effecteur, et notamment le cœur. Ce

neurone post-ganglionnaire est long et adrénergique,

libèrant comme neurotransmetteur la noradrénaline.

B- Système nerveux parasympathique


6

•La pièce maîtresse du système para-sympathique est le nerf

pneumogastrique, ou nerf vague ( Xème paire crânienne). Ce nerf

dessert pratiquement tous les organes logés dans les cavités

thoraciques et abdominales (cœur, poumons, foie, estomac). Les

centres para-sympathiques médullaires s’étagent de S2 à S5.

•Le neurone pré-ganglionnaire para-sympathique est toujours très

long. Le relais s’effectue dans un ganglion situé au voisinage de

l’organe innervé, parfois même dans la paroi de cet organe. Il en

résulte que le neurone post-ganglionnaire est toujours très court.

Les fibres pré-ganglionnaires sont myélinisées et cholinergiques

(acétylcholine). Les fibres post-ganglionnaires sont amyélinisées et

cholinergiques (acétylcholine).

•De part leurs conformations, le système parasympathique est plus

rapide que le système sympathique.

III- Rôles du système nerveux autonome

D’une façon générale, on peut dire que le système nerveux

sympathique tend le plus souvent à préparer l’organisme à l’action :

activité accrue du cœur, augmentation de la glycémie,

intensification du métabolisme, irrigation sanguine

orientée vers les muscles aux dépens de la peau,

apport d’oxygène facilité (dilatation des bronches), travail digestif

ralenti. Le système nerveux parasympathique inverse ces effets et a

donc plutôt un effet inhibiteur.

Récepteurs adrénergiques

1

2

3

2

1

2C

2A

2B

1A

1B

1D

Fig (A)-Les différents types des récepteurs adrénergiques


7

IV- Principes de base de la neurotransmission

•Le corps de la cellule nerveuse produit les enzymes qui participent

à la synthèse de la plupart des neurotransmetteurs.

•Les enzymes agissent sur les précurseurs moléculaires utilisés par

le neurone pour former le neurotransmetteur.

•Le neurotransmetteur est stocké dans des vésicules au niveau de la

terminaison nerveuse. La quantité stockée dans une vésicule (habi-

tuellement plusieurs milliers de molécules) constitue un quantum.

•Certains neurotransmetteurs sont libérés continuellement par les

segments terminaux, en quantité toutefois insuffisante pour induire

une réponse physiologique significative.

•Un potentiel d’action qui atteint le segment terminal peut activer

les échanges de Ca et déclencher la libération simultanée de

neurotransmetteurs à partir de nombreuses vésicules, en induisant

la fusion entre la membrane des vésicules et celle de la partie

terminale de l’axone. Une solution de continuité se forme à travers

laquelle les molécules sont expulsées par exocytose vers la fente

synaptique.

•Les neurotransmetteurs diffusant à travers la fente synaptique, se

lient brièvement aux récepteurs, et les activent, ce qui provoque les

réponses physiologiques. Selon le récepteur, la réponse peut être

excitatrice (c’est à dire, induire un nouveau potentiel d’action) ou

inhibitrice (c’est à dire, inhiber un nouveau potentiel d’action).

•L’interaction entre neurotransmetteur et récepteur doit être rapide-

ment interrompue de sorte que les mêmes récepteurs puissent être

activés de manière répétée. Soit le neurotransmetteur est

rapidement réabsorbé vers l’intérieur des terminaisons nerveuses

présynaptiques par l’intermédiaire d’un processus actif (recaptage),

puis dégradé par les enzymes proches des récepteurs, soit il diffuse

vers les aires voisines où il est inactivé.

V- Principaux systèmes des neurotransmetteurs

A- L’acétylcholine

•Elle représente le principal neuro-transmetteur des motoneurones

bulbospinaux, des fibres préganglionnaires autonomes, des fibres

post-ganglionnaires cholinergiques (parasympathiques), et de nom-

breux neurones du SNC .

•Le tableau suivant résume la réponse cellulaire à la stimulation

des récepteurs muscariniques

Localisation Réponse cellulaire à la stimulation

Pro-téine G

Effecteur

M1 SNC, nerfs Mobilisation du calcium Gq Phospholipase C-


8

M2 NC, cœur Muscle lisse

Effet inotrope négatif

de la relaxation du muscle lisse

Gi Gk

Inhibition de l’adenylcyclase

ralentissement du rythme cardiaque

Gi canaux potassiques

inhibition neuronale des canaux calciques

Go Inhibition présynaptique de la libération des neurotransmetteurs

M3 Muscle lisse, glan-des exocri-nes

mobilisation du calcium, contraction du muscle lisse, sécrétion exocrine

Gq Phospholipase C-

M4 SNC, nerfs - Gi Gk

inhibition de l’adenyl-cyclase

Inhibition présynaptique de la libération des neurotransmetteurs

Gu inhibition neuronale des ca-naux calciques

M5 SNC - Gq Phospholipase C-

• L’acétylcholine est synthétisée par la choline acétyltransférase à

partir de la choline et de l’acétylcoenzyme A mitochondrial.

Lorsqu’elle est libérée, l’acétylcholine stimule les récepteurs

cholinergiques spécifiques, cette stimulation étant rapidement

neutralisée par hydrolyse locale de l’acétylcholine estérase. Les

taux d’acétylcholine sont régulés par la choline acétyltransférase et

par la capture de la choline. On distingue différents types de

récepteurs cholinergiques

-nicotiniques N1 (dans la médullaire surrénale et les ganglions

sympathiques) ou N2 (dans le muscle squelettique) où le complexe

récepteur-canal est formé de quatre sous-unités protéiques

différentes qui traversent la membrane et s’associent pour former

un pore central (canal) par où passera le flux ionique (prin-

cipalement Na+). Les molécules d’acétylcholine se lient aux deux

sous-unités et induisent un changement de conformation qui

entaînera une ouverture des canaux pendant 1 milliseconde)

-muscariniques M1 (système nerveux autonome, striatum, cortex et

hippocampe) ou M2 (système nerveux autonome, cœur, muscle

lisse intestinal, rhombencéphale, et cervelet). Il existe d’autres

types de récepteurs muscariniques. Voir figure (B).

Le tableau suivant résume les effets du blocage des récepteurs

cholinergiques :

Site Effets du blocage type de récepteur

Appareil broncho-pulmo-naire

Dilatation, diminue le re-tour veineux

M1, M2, M3

Cœur Tachycardie M2 post, M1 pré


9

Iris Mydriase, augmentation de la tension intra-oculaire

?

Tractus gastro-intestinal Effet spasmolytique avec relaxation de la muscula-ture lisse (constipation), diminution des sécrétions gastriques, contraction des sphincters

M1, M3

Véssie Rétention ?

Glandes salivaires Salive épaisse ?

Glandes sudoripares Anhydrose ?

Système nerveux central Perturbation de la mé-moire

M1

B- Dopamine

•Un acide aminé, la tyrosine, est repris par les neurones dopami-

nergiques et transformé par la tyrosine hydroxylase en 3, 4-

Récepteurs cholinergiques

SNC et neurones

Nicotiniques

Muscariniques

M2

M4

M1

M3

M5

Plaque motrice N2

Ganglions autonomes N1

Fig (B)-Les différents types des récepteurs cholinergiques

urs c olinergiques


10

dihydroxy-phényl-alanine (DOPA), qui est décarboxylée en

dopamine sous l’effet de la décarboxylase aromatique. Après

libération, la dopamine agit sur les récepteurs dopaminergiques.

•La dopamine est le neurotransmetteur de certains nerfs périphéri-

ques et de nombreux neurones centraux.

• Les divers récepteurs caractérisés à l’heure actuelle appartiennent

tous à la famille des récepteurs à 7 hélices membranaires couplés à

une protéine G.

Il existe 5 sous types de récepteurs dopaminergiques connus qui se

répartissent en deux groupes, récepteurs D1-like couplés à Gs et

récepteurs D2-like couplés à Gi. Les récepteurs D1-like incluent les

récepteurs D1 et D5. Ils induisent en réponse à la liaison d’un

agoniste, la formation d’AMP cyclique par activation de

l’adénylate cyclase via la protéine Gs. Les récepteurs D2-like

incluent les sous types D2, D3 et D4 et leurs isoformes.

-D3 et D4 jouent un rôle dans le contrôle de la pensée (ils limitent

les symptômes négatifs au cours des processus schizophréniques),

alors que l’activation des récepteurs D2 contrôle le système

extrapyramidal.

-Le récepteur D5 qui augmente l’AMPc est du groupe des ré-

cepteurs D1. Les récepteurs D1 et D5 sont couplés positivement à

l’adénylcyclase par une protéine Gs.

-Les récepteurs D2 et D4 sont couplés négativement à l’adénylate

cyclase par une protéine Gi.

-Le récepteur D3 vient d’être mis en évidence dans le système ner-

veux central.

-Le récepteur D4 appartient à la famille des récepteurs D2 et a pour

antagoniste spécifique la clozapine.

•Enfin, Des études récentes ont pu démontrer l’interaction fonc-

tionnelle entre les D1 et les D2. Le blocage de D1 atténue les effets

du blocage de D2. À l’inverse la stimulation D2 antagonise l’effet

de la stimulation D1 sur l’adénylcyclase. Des effets particuliers de

certains médicaments (comme l’apomorphine, agoniste D1 et D2)

s’expliqueront par leurs impacts différents sur ces types de récep-

teurs.

C- Noradrénaline

•Elle est le neurotransmetteur de la plupart des fibres sympathiques

post-ganglionnaires et de nombreux neurones. Le précurseur

tyrosine est converti en dopamine, qui est hydroxylée en

noradrénaline par la dopamine -hydroxylase. Quand elle est

libérée, la noradrénaline agit sur les récepteurs

adrénergiques, processus interrompu par sa recapture

à l’intérieur des neurones présynaptiques suivie de sa dégradation

par la monoamine-oxydase et sous l’effet de la catéchol O-méthyl-

transférase (COMT) à localisation principalement extraneuronale.


11

La tyrosine-hydroxylase et la monoamine-oxydase régulent les taux

intraneuronaux de noradrénaline.

La figure C résume résume ;es effets biologiques de la

stimulation des bécepteurs bêta-adrénergiques.

La figure D résume résume ;es effets biologiques de la

stimulation des bécepteurs alpha-adrénergiques.

•L’action de la stimulation adrénergique dans les différents organes

ou tissus est résumée dans le tableau suivant :

Organe tissu Récepteur Stimulation

Vaisseaux sanguins 2

1 et 2

Vasodilatation : 2

Vasoconstriction : 1 et 2

Cœur 1 Eeffet inotrope+ Effet chronotrope+ Effet dromotrope+ Effet bathmotrope+ Hypoxie relative

Intestin 1 , 2,

1

Relaxation Contraction des sphincters

Pancréas 2 diminution de la sécrétion d’insuline

2 augmentation de la sécrétion d’insuline

Glycogénolyse hépati-que et musculaire

1 Hyperglycémie

2 Glycogénolyse et gluconéoge-nèse++++

Lipolyse 1

Acides gras non estérifiés Acides gras non estérifiés

Rein (sécrétion de rénine)

1, Augmentation de la sécrétion de rénine

2 Inhibition de la libération

Rate Contraction

Vessie 2 Rrelaxation du detrusor

1 Contraction du trigone et du sphincter

Utérus 2 Relaxation

Tissus adipeux 1, 2, 3 augmentation de la lipolyse

Oeil 2 augmentation de la sécrétion de l’humeur aqueuse

1 contraction du sphincter (my-driase)

glandes sudoripares 1 sécrétion localisée

Muscles pilomoteurs 1 Contraction, horripilation

Muscles squelettiques 2 Contraction, tremblements, glycogénolyse, captage du


12

potassium

Bulbe 2 (centraux) Inhibition de tonus adrnéner-gique périphérique

• Il existe 9 récepteurs adrénergiques divisés en trois groupes : 1,

2, β qui comprennent chacun 3 membres. Les récepteurs

adrénergiques 1 sont majoritairement post-synaptiques. Ils

comprennent les sous types 1A, 1B et 1D.

•Ils se retrouvent presque exclusivement sur les cellules

musculaires lisses (vaisseaux sanguins dont les grosses artères

coronaires, voies respiratoires, tractus digestif et uro-génital), où

leur activation se traduit par une contraction musculaire. Ces

récepteurs jouent un rôle crucial dans le contrôle du tonus vas-

culaire et de la pression artérielle. Les récepteurs adrénergiques 2

comprennent les sous types 2A, 2B, 2C. Voir figure (A).

•Les récepteurs β1 sont essentiellement cardiaques. Les récepteurs

β-2 sont localisés essentiellement au niveau des vaisseaux et des

muscles lisses. Les récepteurs β3 sont localisés principalement sur

les adipocytes, où leur activation stimule la lipolyse. Une mutation

de ces récepteurs a été associée à des dysfonctionnements

métaboliques , notamment l’insulino-résistance et l’obésité.

•Les effets des sympathomimétiques sur le rythme cardiaque sont

résumées dans le tableau suivant :

Amine sympa-thomimétique

Récepteur activé

Rythme cardiaque Pression artérielle réflexe effet di-

rect réflexe et direct

Noradrénaline , β1 ↓ bloquée par l’atropine

↑ ↑ou ↓ ↑

Phenylephrine 1 ↓ bloquée par l’atropine

0 ↓ ↑

Isoprénaline β1, β2 ↑ ↑ ↑ ↓

Dobutamine β1 0 ↑ ↑ 0


13

•L’action de la stimulation adrénergique et cholinergique sur les

principaux métabolismes est résumée dans le tableau suivant :

organe classe influx adrénergique réponse

influx cholinergique réponse

glandes sudori-pares

1 sécrétion localisée sécrétion généralisée

médullosurrénale sécrétion d’adrénaline et de noradrénaline (prin-cipalement nicotini-que et secondaire-ment muscarinique).

Muscle squeletti-que

2

augmentation de la contrac-tilité, glycogénolyse, cap-tage de K+.

Foie 1, 2 Glycogénolyse et gluconéo-genèse++++

Pancréas

Ilôts(cellule ) 2

diminution de la sécrétion de l’insuline+++

2 augmentation de la sécré-tion de l’insuline+

Fig (C)-Récepteurs bêta-adrénergiques, protéines G et AMPc

récepteur bêta

Activation

Activation des protéines kinases Phosphorylation des protéines cellulaires

Protéine GS

activation de l’adényl cyclase

GDP GTP

AMPc ATP


14

D- Histamine

1- Métabolisme et effets biologiques

•L’histamine est une amine biogène localisée essentiellement au ni-

veau des mastocytes et des basophiles. Elle se forme par dé-

carboxylation de l’histidine au sein de quatre catégories de cellules:

les mastocytes du conjonctif, les leucocytes basophiles, les cellules

enterochromaffines du tractus digestif, les cellules vasculaires

endothéliales. Sa dégradation est assurée par l’histamine N-

méthyltransférase. Le métabolite inactif formé est dégradé par les

MAO B.

•L’histamine se trouve libérée en grande quantité : - dans diverses conditions physiopathologiques (la libération de l’histamine par le

mastocyte et le basophile ainsi que celle des autres substances vaso-actives joue un

rôle fondamental dans l’allergie de type 1), au même titre que la sérotonine, les kini-nes et les leucotriènes;

- par divers médicaments ou toxiques, qui provoquent la dégranula-

tion des basophiles et des mastocytes .

•Ses principaux effets biologiques sont l’augmentation des sécré-

tions gastriques, la contraction des fibres viscérales qui explique

son effet bronchoconstricteur et la dilatation des capillaires. Son

administration IV entraîne une hypotension chez l’homme et une

triple réaction de Lewis (douleur, rougeur, chaleur) par voie in-

tradermique.

•L’histamine est un neuromédiateur central. Les corps cellulaires

des neurones histaminergiques sont localisés essentiellement dans

l’hypothalamus postérieur (2003).

2- Récepteurs et antagonistes


15

•Quatre récepteurs de l’histamine, tous heptahélicoïdaux couplés

aux protéines G sont identifiés, H1, H2, H3 et H4. Leur ca-

ractérisation a suivi la définition des divers rôles de l’histamine

dans l’organisme, sauf pour le récepteur H4 récemment déterminé

uniquement à partir de son analogie structurale avec H3. En effet,

l’existence d’H4 n’avait pas été soupçonnée avant la définition du

gène correspondant.

•Les récepteurs H1 sont impliqués dans les phénomènes allergiques

(vasodilatation dépendante de l’endothélium, contraction des

muscles lisses) et au niveau central dans le maintien de l’état de

veille.

•Les récepteurs H2 sont impliqués dans la régulation de la sécré-

tion acide de l’estomac et dans la vasodilatation.

•H1 et H2 participent également au contrôle de l’activité des mo-

nocytes-macrophages et des lymphocytes T.

•Les récepteurs H3 sont présents au niveau central et périphérique

avec une localisation présynaptique. Ils contrôlent la libération neu-

ronale d’histamine et d’autres neuromédiateurs.

•Les récepteurs H4 seraient présents surtout sur les cellules hé-

matopoïétiques périphériques et la moelle osseuse et,

notamment les éosinophiles, les neutrophiles et les

lymphocytes T CD4+, avec une expression possible dans les baso-

philes et les mastocytes (2002).

Fig (D)-Récepteurs alpha-adrénergiques, protéines G et AMPc

2 stimulant

(+)

Récepteur 2

activation

Protéine Gi

Inhibition de l’adenyl cyclase

Inhibition de la transformation de l’ATP en AMPc

1 stimulant

(+)

Récepteur 1

activation

Protéine G

Activation de la phospholipase C

GTP

GDP

GTP

GDP


16

•Les anti-histaminiques n’empêchent ni la biosynthèse, ni la libéra-

tion de l’histamine à partir des lieux de fixation, ils n’accélèrent pas

sa destruction. Ce sont in vitro et in vivo des antagonistes pharma-

cologiques des récepteurs histaminergiques H1 et H2.

• Les effets de la stimulation de ces deux types de récepteurs sont

résumés dans le tableau suivant :

Site Effet Nature

vaisseaux vasodilatation H1 + H2

augmentation de la per-méabilité capillaire

H1

accessoirement H2

Cœur tachycardie H2

bronches bronchoconstriction H1

intestin augmentation du péristal-tisme

H1

sécrétion gastrique accroissement H2

mastocyte inhibition de l’histaminolibération

H2

E- La sérotonine (5-hydroxytryptamine ou 5-HT)

•La sérotonine est une amine biogène synthétisée à partir du trypto-

phane. La sérotonine est appelée également 5-hydroxytryptamine.

Le tryptophane est hydroxylé par la tryptophane hydroxylase en 5-

hydroxytryptophane, puis décarboxylé en sérotonine.

•Elle est produite par les noyaux du raphé médian, par les neurones

du pont et de la partie haute du tronc cérébral.

•Elle joue un rôle important dans la régulation du sommeil la

thermorégulation et l’hémostase. Elle est douée également d’effets

vasculaires complexes et contracte les fibres lisses.

•Elle jouerait un rôle important dans certains syndromes neurop-

sychiques, certains états inflammatoires et dans le dumping

syndrome ; elle est sécrétée par les tumeurs carcinoïdes du grêle.

•La sérotonine est le médiateur dont les récepteurs distincts sont les

plus nombreux. Au moins 14 gènes codent pour ces récepteurs. Par

convention, ces récepteurs sont répartis en 7 familles en fonction

des analogies de structure des gènes. Les récepteurs 5-HT3 sont des

récepteurs-canaux à perméabilité cationique. Leur stimulation en-

traîne une dépolarisation rapide et génère un potentiel d’action. Les

récepteurs des autres familles sont couplés aux protéines G. Les

effets de la sérotonine via ces récepteurs conduisent à

l’augmentation ou à la diminution du potentiel d’action du neurone

stimulé.

•Il existe aujourd’hui environ 15 sites reconnus

fixant la sérotonine. Ces sites « récepteurs » ne répondent pas tous

à une fonction physiologique bien précise. La mise au point

d’agonistes permettra d’avancer dans l’élucidation de cette


17

question. Le point de départ de la recherche provient de l’analyse

des effets de la 5-HT.

•Le tableau suivant résume les principaux médicaments interférant

avec les récepteurs de la sérotonine :

Récepteur Action Exemples Indications

5-HT1A Agoniste partiel

Buspirone, ipsape-rone

Anxiété, dépression

5-HT1b/1D Agoniste Triptans Migraine

5-HT2A/2C Antagoniste Methysergide, rispe-ridone,clozapine

Migraine pour Methysergide, schizophrénie pour les deux au-tres

5-HT3 Antagoniste Setrons : Ondanse-tron ; Granisetron (Kytril*)

Vomissements induits par la chi-miothérapie anticancéreuse

5-HT4 Agoniste Cisapride (Prépul-sid*)

Reflux oesophagien

Transport de la 5-HT

Inhibiteur Inhibiteurs du recap-tage de la sérotonine (IRS)

Dépression, trouble obsessionnel-compulsif

F- Acides aminés

1- L’acide aminobutyrique (GABA)

•L’acide -aminobutyrique (GABA) constitue le principal neuro-

transmetteur inhibiteur. Il est libéré par un tiers des synapses du

système nerveux central. Il hyperpolarise les neurones en

augmentant leur conductance membranaire au Cl- .

• Le GABA active trois familles de récepteurs, les récepteurs-

canaux ioniques GABAA et GABAC et les récepteurs GABAB cou-

plés aux protéines G (qui potentialisent la formation de l’AMPc)..

•Le récepteur GABA de type GABAA (activant les canaux du Cl)

intervient dans les effets des hypnotiques/anxiolytiques.

Il se compose de plusieurs sous-unités (, , et ). La sous-unité

2 est nécessaire pour obtenir une réponse complète du récepteur

aux benzodiazépines.

•L’activation du GABA peut se faire de deux manières:

-soit en modulant les récepteurs GABAA: c’est le cas de phénobar-

bital et de deux benzodiazépines utilisés comme anti-épileptiques

(diazépam; clonazépam) tous trois anti-épileptiques majeurs ;

-soit en augmentant la concentration du GABA au niveau de la sy-

napse en jouant sur son métabolisme. Cet axe de recherche a été

fructueux, puisqu’il a donné naissance à de nouveaux anti-épilepti-

ques.

2- Glycine

La glycine est également un neurotransmetteur inhibiteur, principa-

lement dans la moelle épinière.


18

3- Glutamate

Voir figure E

•Le glutamate synthétisé à partir de la glutamine, constitue le

principal neurotransmetteur excitateur au niveau central. Il est

chargé dans les vésicules synaptiques par un transporteur

vésiculaire du glutamate (VGLUT). Après sa libération. Il peut

activer des récepteurs du glutamate de type AMPA ou NMDA et

être par la suite recapturé par un transporteur membranaire des

acides aminés excitateurs (EAAT). Dans les cellules gliales, le

glutamate peut être transformé à nouveau en glutamine.

•Il dépolarise les neurones en augmentant la conductance

membranaire au Na+. Il excite presque tous les neurones centraux

en activant plusieurs types de récepteurs membranaires d’acides

aminés excitateurs.

•Comme pour tous les neurotransmetteurs, les récepteurs au

glutamate peuvent être divisés globalement en deux catégories, soit

les récepteurs ionotropes (ou récepteurs-canaux), et les récepteurs

métabotropes couplés aux proteines G (ou récepteurs à sept

passages transmembranaires). Les récepteurs ionotropes du

glutamate sont des canaux ioniques cationiques (perméables au

sodium et au potassium, et dans certains cas au calcium) possédant

un site de liaison pour le glutamate. La liaison du glutamate au

récepteur induit un changement de conformation permettant

l’ouverture du canal ionique après un délai ne dépassant pas la

milliseconde. Ces récepteurs sont habituellement divisés en trois

familles, soit les récepteurs AMPA, les récepteurs kaïnate (KAR) et

les récepteurs NMDA.

•Les récepteurs du glutamate sont des récepteurs excitateurs et sont

les médiateurs d’effets toxiques importants par l’intermédiaire

d’une augmentation du Ca, des radicaux libres et de la protéinase.

Dans les neurones, la synthèse de l’oxyde nitrique (NO), à laquelle

participe la NO synthétase, augmente en réponse au glutamate. •Les antagonistes des récepteurs NMDA (p. ex. 2-aminophosphonovalérate) présen-tent des activités anticonvulsivantes. La lamotrigine, un médicament anti-épileptique

semble agir au moins partiellement en réduisant la libération présynaptique de gluta-

mate.

G- Signalisation purinergique

•Le noyau purine est une structure hétérocyclique commune à

plusieurs molécules jouant un rôle central en biologie. Parmi les

purines on retrouve notamment l’adénine, une des bases présentes

dans les acides nucléiques. Lorsque l’adénine est

couplée à un noyau ribose, on obtient le nucléoside

adénosine, une molécule impliquée dans la physiologie cellulaire à

de multiples niveaux. Lorsqu’elle est phosphorylée en nucléotide,

l’adénosine est impliquée dans le métabolisme énergétique de la


19

cellule, notamment sous forme d’adénosine triphosphate (ATP) et

d’adénosine diphosphate (ADP) .

•L’adénosine et l’ATP sont des dérivés nucléosides et nucléotides

de l’adénine, une purine. Tant dans le système nerveux central que

périphérique, ces molécules peuvent agir à titre de

neurotransmetteur. Comme les neurotransmetteurs plus classiques,

l’ATP (mais pas l’adénosine) peut être empaqueté dans des

vésicules synaptiques et co-libéré avec d’autres neurotransmetteurs.

Après sa libération, une partie de l’ATP peut être convertie en

adénosine par l’action de deux enzymes, une ectodiphosphohy-

drolase, qui convertit l’ATP en ADP et AMP, puis une ecto-5’-

nucléosidase, qui convertit l’AMP en adénosine.

•Les récepteurs purinergiques sont divisés en deux grandes

familles : les récepteurs P1, qui représentent les récepteurs de

l’adénosine et les récepteurs P2 qui sont les récepteurs de l’ATP.

Ces derniers sont, de plus, divisés en deux sous-familles : les

récepteurs P2X et P2Y. Il existe quatre récepteurs de

type Pl : les A1, A2A, A2B et A3. Alors que le Al et le

A3 sont des récepteurs métabotropes couplés à la protéine Gi/G0 les

récepteurs A2A et A2B sont couplés à la protéine Gs. Les récepteurs

Al et A2A sont les plus abondants dans le cerveau. Le blocage du

Extracellulaire

Ca2+

Glycine (allostérique)

Agoniste (tel que le NMDA)

À l’ouverture du canal

Intracellulaire

K+

Mg2+

Membrane plasmique

À l’ouverture du canal

Fig (E)-Récepteur de glutamate au niveau de la cellule nerveuse centrale. La dépolarisation suite à la liaison à un agoniste (NMDA) comme le glutamate, ou à un stimulus électrique cause un blocage des ions Mg2+, d’où l’ouverture du canal ionique, une sortie de K+ hors de la cellule et une entrée de Ca2+ et de Na+. La glycine a un effet agoniste.

(-)


20

récepteur Al par les méthylxanthines, comme la caféine et la

théophylline serait responsables de l’effet stimulant de cette classe

de composés. Il existe sept récepteurs dans la famille des P2X. Il

s’agit de récepteurs ionotropes perméables aux cations. De

nombreux travaux explorent actuellement le rôle des divers ré-

cepteurs purinergiques dans la nociception (récepteurs P2X), la

cognition et la neuroprotection (récepteurs Pl).

H- -endorphine et autres endorphines

•La structure d'une endorphine est celle d'un polypeptide

(association d'un grand nombre de peptides) constituée par une

longue chaîne d’acides aminés. On ne connaît pas avec précision la

fonction des endorphines. Elles sont présentes dans le cerveau, la

moelle épinière et le tube digestif. Le rôle des endorphines a pu être

mis en évidence chez l'animal. Il a été démontré que les récepteurs

morphiniques (récepteurs opiacés) entraînaient, chez le mammifère,

des sensations de plaisir. En effet, les endorphines participent à

l'analgésie physiologique, c'est-à-dire au système naturel destiné à

lutter contre d'éventuelles douleurs apparaissant à l'intérieur de l'or-

ganisme et susceptibles de survenir. Elles agissent en se fixant sur

les mêmes récepteurs membranaires des cellules nerveuses que la

morphine. Le nom de peptides opioïdes qui leur a été donné

provient de cette faculté analgésique à l'instar des enképhalines.

Autrement dit une endorphine serait l'équivalent d'une morphine

naturelle .

•Les récepteurs aux endorphines-enképhalines (opiacés) sont

classés d’une part en µ1 et µ2 (touchant l’intégration sensori-

motrice et l’analgésie), d’autre part en 1 et 2 ( agissant sur

l’intégration motrice, la fonction cognitive et l’analgésie), enfin en

k1, k2, et k3 (conditionnant la régulation de l’équilibre hydrique,

l’analgésie, et l’absorption d’aliments).


21

Chapitre2- Interférences avec les systèmes de neu-

rotransmission

I- Système cholinergique et récepteurs

cholinergiques

A- Principales interférences médicamenteuses

Voir figure (A)

1- Agents présynaptiques (Toxine botulinique)

•La toxine a Clostridium botulinium est l’agent responsable du

botulisme. Elle bloque de façon irréversible le transport de

l’acétylcholine vers la fente synaptique.

•Elle est indiquée dans le blépharospasme (fermeture spasmodique

des yeux), le spasme hémifacial et le torticolis spasmodique.

•Contre-indications : myasthénie, syndrome de Lambert-Eaton,

allergie.

2- Agonistes cholinergiques

•Parasympathomimétiques « vrais » ou « directs » qui stimulent di-

rectement les récepteurs muscariniques. Il s’agit de l’acétylcholine,

d’autres esters plus stables de la choline comme le Carbachol, la

Métacholine ou le Bétanéchol et d’autres alcaloïdes à effet

muscarinique comme la Pilocarpine et l’Arécholine qui sont

également des agonistes muscariniques.

•Le Bétanéchol est un stimulant direct M3. Il est indiqué dans la

rétention post-vagotomie, le mégacolon, la rétention urinaire. Le

Carbachol est utilisé pour évaluer la réactivité bronchique.

3- Anticholinestérasiques

-réversibles : La Prostigmine est indiquée dans la myasthénie,

l’atonie post-opératoire, le surdosage par les curares antidépola-

risants et dans le glaucome. Ceux à effet central type Rivastigmine

sont utilisés dans la maladie d’Alzheimer.

-irréversibles : Organophosphorés (Parathion).

Les organophosphorés sont des toxiques utilisés essentiellement

comme insecticides déterminant un syndrome cholinergique. Le

traitement de ce syndrome se base sur l’atropine et le recours à un

antidote le contrathion (Pralidoxime) qui est un regénérateur de

cholinestérase.


22

4- Curares

Médicaments qui bloquent les jonctions neuromusculaires. Ils sont

utilisés par les anesthésistes pour relâcher les muscles squelettiques

au cours des interventions chirurgicales et prévenir les contractions

musculaires.

- Dépolarisants : Succinylcholine

-Antidépolarisants : d-tubocurare antagonisé par les anticholinesté-

rasiques

5- Ganglioplégiques

Les ganglioplégiques bloquent les récepteurs ganglionnaires N1 et

s’opposent à l’action du système nerveux autonome. Leurs effets

sont de type sympatholytique et parasympatholy-

tique et dépendent de la prédominance exercée par

un système sur l’autre. Leur utilisation thérapeutique est ac-

tuellement très limitée. Le Trimetaphan est encore utilisé dans le

traitement de certaines crises hypertensives. En anesthésiologie, il

ACH

pyruvate AcCoA

pyruvate dehydrogénase

AC COA+choline

CoA

ACH

choline acétyltransférase

exocytose

(+)

(+)

(+)

(-)

ACH

Toxine botulinique

anticholinestérasiques

Choline

Fig (A)-Interférences médicamenteuses avec le système cholinergique AcCoA : Acetyl Coenzyme A ; ACH : Acetylcholine; R: récepteur. L’acétylcholine est synthétisée par la choline acétyltransférase à partir de la choline et de l’acétylcoenzyme A. Elle est stockée dans des vésicules présynaptiques. Lorsqu’elle est li-bérée, l’acétylcholine stimule les récepteurs cholinergiques spécifiques de type muscarinique post synaptique et nicotiniques. Cette stimulation est rapidement neutralisée par hydrolyse locale de l’acétylcholine en acide acétique et choline par l’acetylcholine estérase. La toxine botulinique inhibe l’exocytose de l’acetylcholine à partir des vésicules de stockage, les anticholinestérasiques inhibent la dégradation de l’acétylcholine par l’acétylcholinesterase.

Récepteur Nicotinique

(-)

Recepteur muscarinique post-synaptique

Recepteur muscarinique pré-synaptique

Hydrolyse ocale par l’acetylcholinestérase produisant l’acide acétique et la choline


23

permet d’obtenir et de maintenir une hypotension bien contrôlée à

cause de son action hypotensive marquée et de courte durée.

6- Parasympatholytiques

Ces médicaments bloquent les récepteurs muscariniques ; on distin-

gue :

-les antispasmodiques parasympatholytiques type Butylhyoscine

(Buscopan)

-les bronchodilatateurs anticholinergiques

-les antisécrétoires anticholinergiques : type Probanthine qui était

utilisée comme antiulcéreux

-les antivertigineux type Scopolamine

-l’atropine : indiqué dans la bradycardie sinusale, dans la pré-

vention des réflexes vagaux et dans les diarrhées.

-les antiparkinsoniens anticholinergiques centraux type Trihexy-

phénidyle (Artane)*

B- Syndromes toxiques liés à l’interférence avec le système cholinergique

1- Syndrome anticholinergique (atropinique)

•Médicaments responsables : antihistaminiques, antiparkinsoniens,

atropine, scopolamine, amantadine, antipsychotiques, antidépres-

seurs, spasmolytiques, myorelaxants, mydriatiques, plantes (ex:

Datura stramonium), champignons (ex: Amanita muscaria)

•Signes

-Peau sèche, flush, soif, bouche sèche, diminution de la sécrétion

lacrymale

-Constipation, ralentissement de la vidange gastrique, abolition des

bruits intestinaux

-Mydriase et troubles de l’accommodation, hypertension intra-ocu-

laire (risque de glaucome aigu en cas de glaucome à angle fermé)

-Tachycardie, arythmies

-Fièvre modérée, hyperthermie


24

-Excitation, confusion mentale, hallucination ou delirium, dy-

sarthrie, altération de la conscience

-Mouvements de cueillette des doigts, myoclonies, mouvements

choréoathétosiques, convulsion.

-Dépression respiratoire

2- Syndrome cholinergique

•Médicaments responsables : insecticides

organophosphorés, carbamates, physostigmine,

edrophonium, certains champignons.

•Effets muscariniques: nausées, vomissements, douleurs abdomina-

les, diarrhées, hypersalivation, larmoiement, hypersudation,

Cocaïne et antidépresseurs tricycliques

Fig (B)-Tansmission adrénergique, métabolisme de la noradrénaline et interférences médicamenteuses. °NAD : noradrénaline ; MAO : monoamine oxydase ; IMAO : inhibiteur de la monoamine oxydase, COMT : Cathéchol-O-méthyl transférase. ° La noradrénaline est synthétisée au niveau de la terminaison nerveuse présynaptique à partir de la dopamine par la dopamine bêta-hydroxylase. Elle est stockée dans des vésicules. Une fois libérée, la noradrénaline agit sur des récepteurs post synaptiques adrénergiques de type bêta et alpha entraînant un effet sympathicomimétique. La noradrénaline agit également sur des récepteurs présynaptiques de type alpha 2 entraînant une diminution de la libération du neurotransmetteur d’ou une action sympathicolytique. Le catabolisme de la noradrénaline est assuré par la MAO et la COMT.

bêtastimulants

récepteur bêta

métabolites

tyrosine

tyrosine

(+)

tyrosine hydroxylase

méthyltyrosine

(-)

L-dopa

Dopa décarboxylase

(+)

(-)

Carbidopa et Benzéraside

Dopamine

A

OLOGIQUES

U TRAIT

MENT A

TI-

CE

EUX

E

dopamine-bêta-hydroxylase

(-)

(-)

réserpine

récepteur 2

(+)

clonidine (niveau cental)

(-)

(+)

amphétamines

(-)

guanéthidine

Recapture

Noradrénaline (NAD)

NAD

Disulfiram

Prazocine

(-)

MAO

IMAO

(-)

(-)

Phentolamine (niveau périphérique)

Récepteu

r 1

phéno

thiazi

nique

s

ent)

1

(-)


25

incontinence urinaire et fécale, myosis avec troubles de

l’accommodation visuelle, bradycardie, hypotension, bronchos-

pasme

•Effets nicotiniques: fasciculations musculaires, crampes puis

paralysie, troubles sensitifs, tachycardie, hypertension

•Effets centraux: biphasique (stimulation puis dépression du sys-

tème nerveux central), agitation, tremblements, convulsion,

confusion, ataxie, somnolence).

II- Système adrénergique

A- Médicaments interférant avec le système adrénergique

1- Sympathomimétiques

a- Bêta-stimulants (+)

+ (ne jamais associer aux IMAO)

•Bêta2-stimulants (2+): utilsés essentiellement comme relaxants

utérins et comme bronchodilatateurs. Risques d’arythmie,

d’aggravation de l’angor) (CI: troubles du rythme et angor), risques

d’augmentation de la glycémie (lipolyse, diminution du K+)

•Bêta 1-stimulants (1+): (Dobutamine): utilisés dans le traitement

de courte durée de l’insuffisance cardiaque aiguë et le choc

cardiogénique. Risques d’angor et d’arythmie (CI: troubles du

rythme, cardiomyopathies obstructives).

b- Alpha-stimulants : (+)

Ne jamais associer aux IMAO.

•Alpha1-stimulants (1+)

type Phénylephrine (Néosynéphrine*) qui est un stimulant rela-

tivement spécifique des récepteurs 1, utilisé localement comme

décongestionnant nasal et comme hypertenseur dans les

hypotensions orthostatiques non induites par les IMAO. EI : bra-

dycardie réflexe; diminution du débit cardiaque, mydriase: CI:

HTA, Angor, artériopathies des membres

•Alpha2-stimulants (2+)

Les alpha2-stimulants centraux (Alphaméthyldopa, clonidine) sont

utilisés comme antihypertenseurs. EI : hypotension orthostatique,

bouche sèche, impuissance, somnolence et dépression qui les

contre-indiquent.

c- Alpha-stimulants et bêta-stimulants

type adrénaline et noradrénaline.

L’adrénaline est utilisé surtout dans le choc anaphylactique.

EI : risque d’angor et d’arythmie


26

CI: troubles du rythme et de l’étage ventriculaire cardiomyopathies

obstructives, angor, HTA, association aux IMAO.

2- Sympatholytiques

a- Bêtabloquants

Indiqués essentiellement dans l’HTA, l’angor et l’insuffisance car-

diaque et comme antiarythmiques.

- Risque d’aggravation d’un asthme (la 1 sélectivité n’empêche

pas la CI)

- Risque d’aggraver une insuffisance cardiaque (CI). Cas particulier

du Carvédiol (vasodilatateur et oxydant).

- Risque d’aggraver un bloc (C.I: troubles de la conduction)

- Risque d’aggraver un syndrome de Raynaud (C.I)

- Risque d’aggraver un angor de Prinzmetal (C.I).

- Risque de masquer les signes d’une hypoglycémie chez le diabéti-

que (surveillance, intérêt des dérivés cardiosélectifs qui laissent in-

tacts les possibilités de la glycogénolyse.

- Risque d’augmenter le taux des L.D.L. (Intérêt des dérivés à

activité sympathomimétique intrinsèque?)

- Risque d’aggraver un ulcère

b- Alphabloquants

•1 et 2 bloquants (régitine, antihypertenseur majeur): tachycardie

réflexe et augmentation du travail du cœur (C.I, angor,

hypotension).

•1 bloquants

-type Prazosine utilisé comme antihypertenseur et Urapidil en

même temps alpha 2 stimulant central, utilisé également comme

antihypertenseur

Ils sont contre-indiqués en cas d’hypotension et ne doivent pas être

associés aux IMAO non sélectifs. Leurs principaux effets

indésirables sont : hypotension initiale, tachyphylaxie, troubles du

transit, sècheresse de la bouche.

-L’Alfuzosine (Xatral)* est utilisé dans l’adénome de la prostate en

raison de l’effet relaxant sur la musculature lisse de la prostate

(trigone vésical et urètre)

3- Médicaments interférant avec le métabolisme

La figure (B) résume le métabolisme de la noradrénaline, la

transmission noradrénergique et les différentes interférences

médicamenteuses.

a- Libérateurs de la NAD (sympathomimétiques indirects)

type Ephédrine et amphétamine


27

C.I: association aux IMAO: risque d’accès hypertension sévère

C.I: HTA, angor, cardiothyréose, troubles du rythme, atteinte myo-

cardique risque d’aggravation.

b- Inhibiteurs de la libération et/ou stockage de la NAD (sym-patholytiques indirects)

Guanéthidine (Isméline) était utilisé dans l’HTA

Bretylium: effet anti-arythmique

Réserpine: abandonné comme antihypertenseur (risque

d’aggravation d’un ulcère gastroduodénal). C.I = IMAO

Risque d’hypotension (effet sympatholytique)

Effets dus à la prédominance parasympathique (diarrhée, brady-

cardie, myosis)

c- Médicaments interférant avec le recaptage axonal

Ce sont les tricycliques utilisés comme antidepresseurs

-C.I association aux IMAO et aux sympathomimétiques.

-Risque d’hypotension (effet sympatholytique), effets anticholi-

nergiques (C.I: adénome de la prostate et glaucome à angle fermé),

troubles du rythme et de la conduction (C.I)

d- Inhibiteurs du catabolisme des catécholamines

1- Inhibiteurs du COMT

Médicaments nouveaux utilisés actuellement pour potentialiser des

effets de la L-Dopa dans le Parkinson, type Entacapone (Comtan)*

2- Inhibiteurs des MAO (IMAO)

Hypotension (effet sympatholytique)

C.I: angor, troubles du rythme, troubles tensionnels (aggravation)

a- Non sélectifs

-Utilisés comme antidepresseurs

-Risques d’interaction: accès hypertensifs avec tous les sympa-

thomimétiques et la tyramine (C.I)

b- Sélectifs

-IMAO A: Toloxatone (Humonyl) et Moclobémide (Moclamide)

utilisés dans le traitement de la dépression.

Pas de risque d’interaction avec les aliments riches en tyramine.

-IMAO B utilisé dans le traitement du Parkinson: Sélégiline

(Déprémyl).

B- Syndrome sympathomimétique

Médicaments responsables : cocaïne, amphétamine et dérivés, dé-

congestionnants (phénylpropanolamine et dérivés),

théophylline, caféine

-Effets stimulants centraux: agitation, logorrhée, hyper-réactivité

motrice, délire paranoïde, tremblements, hyperréflexie,

convulsions, hyperthermie modérée


28

-Effets périphériques: hypertension, choc, tachycardie, arythmies,

mydriase, piloérection, hypersudation.

III- Collyres interférant avec le système

adrénergique ou cholinergique

A- Pilocarpine (Pilocarpine*)

•Le Pilocarpine est un parasympathomimétique direct utilisé sous

forme de collyre dont l’action locale se traduit par une diminution

de la pression intra-oculaire.

•Cette action est maximum en un peu plus de 30 mn et peut durer

24 heures.

• Le produit est utilisé dans le glaucome aigu, 30 à 60 mn après

l’Acétazolamide, dans le glaucome chronique à angle ouvert et

pour antagoniser les effets de l’Atropine.

•Il peut entraîner un décollement de la rétine chez le myope

(n’utiliser dans ce cas qu’après vérification de la périphérie réti-

nienne).

•Possibilité des réactions allergiques (C.I: en cas d’hypersensibilité

connue au produit).

• Myosis, spasme du muscle ciliaire et augmentation de la sécrétion

lacrymale sont assez fréquents.

•Risque d’effet cholinergique systémique: hypersalivation, bron-

chospasme et troubles digestifs.

•Potentialisation des curarisants à considérer avant l’intervention.

•C.I: dans les uvéites antérieures (Iritis et iridocyclites).

B- Epinephrine (Eppy*)

•L’Epinephrine (Adrénaline*) est un collyre sympathomimétique

(adrénergique) réduisant la pression oculaire et entraînant une my-

driase sans paralysie de l’accommodation.

•L’effet oculaire hypotenseur se manifeste en 2 heures en moyenne

et peut persister 24 h ou plus.

•Les effets indésirables les plus fréquents sont la rougeur et la sé-

cheresse oculaire la sensation de cuisson après instillation et les cé-

phalées dans certains cas. •C.I: hypersensibilité connue au produit et risque de glaucome par fermeture

de l’angle iritis et iridocyclites.

•Indications:

-Glaucome chronique à angle ouvert.

-Glaucome chronique de l’aphaque (sujet dont l’oeil est privé de

cristallin). Il y a un risque de maculopathie

oedémateuse.

-Hypertonie oculaire résiduelle postchirurgicale.

C- Bêtabloquants ( Collyres )


29

-Effet sympathomimétique intrinsèque

Béfunolol (Bentos)

Cartéolol (Cartéol)

-Effet beta-1sélectif

Bétaxolol (Bétoptic*)

- Autres

Timolol (Timoptolol)

Métipranolol (Bétanol*)

•Les collyres bêtabloquants diminuent la pression intra-oculaire

sans modifier le diamètre pupillaire ou l’accommodation.

•Les risques sont sensiblement les mêmes pour tous les dérivés:

-On peut noter: larmoiement, hypoesthésie cornéenne, sécheresse

oculaire, *brûlure légère, allergie locale (C.I en cas d’hypersensibi-

lité connue à un produit).

-Possibilité de résorption avec passage systémique d’où les C.I

classiques des bêtabloquants: asthme, insuffisance cardiaque

décompensée, BAV, syndrome de Raynaud. Pour certains dérivés

comme le Bétaxolol le risque de passage systémique parait très

faible.

•Dses accidents hypoglycémiques graves ont été décrits avec le

Timolol

•Le port des lentilles cornéennes est déconseillé.

•Les collyres bêtabloquants sont utilisés dans le glaucome chroni-

que à angle ouvert.

IV- Action sur les récepteurs dopaminergiques

A- Agonistes dopaminergiques

1- périphériques (Dopamine utilisés dans les états de choc) .

Risques de troubles du rythme et de tachycardie (C.I: troubles du

rythme, IMAO, phéochromocytome).

2- Centraux

-La Bromocriptine est un médicament qui stimule les récepteurs

centraux de la dopamine d’où l’augmentation de la sécrétion de

P.I.F (Prolactine inhibitor Factor) et l’inhibition de la sécrétion de

prolactine qui en résulte. Il peut ainsi induire l’ovulation en cas de

stérilité par hyperprolactinémie. Le médicament comporte un risque

d’hypotension, de troubles psychiques, de troubles digestifs et de

troubles du rythme (C.I: arythmies et troubles psychiques) .

-Il existe d’autres agonistes dopaminergiques dérivés de l’ergot de

seigle (Lisuride, pergolide) qui ont une action

antiprolactine et une action antiparkinsonienne (par

effet prédominant sur les récepteurs centraux D2 dopaminergiques).

B- Bloqueurs des récepteurs dopaminergiques (Neuroleptiques)


30

Utilisés essentiellement comme antipsychotiques. Le métoclo-

pramide est également un inhibiteur dopaminergique D2 doué

également de propriétés prokinétiques (accélération de la vidange

gastrique et contraction du sphincter oesophagien inférieur). Il est

indiqué dans le traitement des vomissements et le reflux

oesophagien.

Risques d’effets extrapyramidaux et de syndrome aménorrhée ga-

lactorrhée.

Effet alpha (-) et parasympatholytique.

V- Système sérotoninergique (5-HT)

A- Interférences médicamenteuses

Les médicaments qui interfèrent avec le système sérotoninergique

sont les suivants :

•Les triptans, agonistes 5-HT1b/1D , utilisés comme antimigaineux

de la crise.

•Les sétrons, agonistes 5HT3, utilisés comme antivomitifs dans les

vomissements de la chimiothérapie anticancéreuse.

• Le cisapride, agoniste 5-HT4 accélère la motricité oeso-gastro-

intestinale et contrate le sphincter oesophagien inférieur par

stimulation de la libération de l’acétylcholine à partir des termi-

naisons nerveuses du plexus myantérique entraînant la stimulation

des récepteurs M3 sans effet sur les récepteurs nicotiniques. Il est

indiqué dans le reflux gastro-oesophagien. Ses effets para-

sympatomimétiques se traduisent par des crampes abdominales et

des diarrhées. Il est contre-indiqué en cas d’occlusion digestive

organique.

•La clozapine est un antagoniste des récepteurs 5HT2A ayant une

forte affinité pour les récepteurs D4 et une faible affinité pour les

récepteurs D2. il n’affecte pas la transmission noradrénergique de

la voie nigrostriatale.

•La dihydroergotamine, antagoniste 5HT7, est utilisée comme an-

timigraineux.

• La Fluoxétine (Prozac)*, la Paroxétine (Deroxat)*, la Sertaline

(Zoloft)* et la Fluvoxamine (Floxyferal)* sont des inhibiteurs

sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), utilisés comme

antidépresseurs.

B- Syndrome sérotoninergique

1- Circonstances de survenue

•Complication précoce survenant habituellement

dans les 2 jours suivant l’introduction du traitement incriminé. Il est

du, le plus souvent, à l’association de deux médicaments ayant

chacun un effet sérotoninergique. Il existe quelques cas liés à un


31

seul médicament, souvent dans un contexte de surdosage. Parfois,

le syndrome sérotoninergique survient lors de l’introduction d’un

médicament sérotoninergique trop tôt après l’arrêt d’un autre

médicament sérotoninergique à longue demi-vie d’élimination.

•Le syndrome a des similitudes avec les syndromes carcinoïdes liés

à des tumeurs intestinales sécrétant la sérotonine

•Le principal diagnostic différentiel est le syndrome malin des

neuroleptiques.

2- Critères du diagnostic du syndrome sérotoninergique

•Les premières descriptions remontent aux années 1960. Le syn-

drome sérotoninergique a alors été décrit comme la conséquence

d’une interaction pharmacodynamique entre IMAO (inhibiteurs de

la monoamine oxydase) et opiacés.

L’analyse sémiologique des nombreux cas rapportés a permis

d’établir des critères diagnostiques.

•Au moins trois des signes cliniques suivants sont présents, faisant

suite à l’introduction d’un médicament augmentant l’activité

sérotoninergique ou à une augmentation de sa posologie :

-Altération de l’état mental

-Agitation

-Myoclonies

-Hyperréflexie

-Tremblement

-Incoordination motrice

-Sueurs abondantes

- Fièvre

- Diarrhée

•Les autres causes possibles ont été exclues (infectieuses, métaboli-

ques, toxiques).

•Les troubles coïncident avec le début du traitement ou

l’augmentation récente des doses d’un médicament sérotoniner-

gique ; en l’absence d’une adjonction ou d’une augmentation des

doses d’un traitement neurololeptique.

3- Substances impliquées et circonstances d’apparition

•Le syndrome sérotoninergique est une conséquence connue de

l’interaction pharmacodynamique entre les inhibiteurs de la monoa-

mine oxydase et les autres antidépresseurs. Il est également favorisé

par une interaction entre les inhibiteurs sélectifs du recaptage de sé-

rotonine et d’autres familles thérapeutiques : IMAO sélectif de type

A, antidéprésseurs tricycliques, lithium, IMAO B

utilisé dans la maladie de parkinson (sélégiline), pé-

thidine ainsi que d’autres morphininques (dextrométhorphane,

hydromorphone, tramadol), buspirone, neuroleptiques atypiques,

triptans et Erythromycine (qui est un inhibiteur de CYP3A4). Ce


32

dernier médicament peut engendrer le même syndrome en cas

d’association avec les tricycliques. Le linézolide qui est un anti-

biotique, a une activité IMAO non sélective et expose au même

risque d’interaction.

•Un intervalle doit être respecté entre les différents antidéprésseurs

pour éviter ce syndrome selon les modalités mentionées plus loin.

Mais le syndrome peut être observé en cas de monothérapie

d’antidépresseur pour le moclobémide, les ISRS, les tricycliques.

•Le tableau suivant résume les substances responsables de syn-

drome sérotoninergique et les mécanismes impliqués

Classe Mécanisme

Antidépresseurs Et lithium

•Par inhibition du métabolisme de la sérotonine - Inhibiteurs réversibles de la monoamine oxydase : les IMAO sont au premier plan du risque de syndrome sérotoninergique, qu’ils soient non sélectifs (l’iproniazide, un antidépresseur), sélectifs de type A (le moclobémide, un antidépresseur) ou sélectifs de type B (la sélégiline, utilisée comme antiparkinso-nien). •Par inhibition de la recapture de la sérotonine - Antidépresseurs tricycliques : imipraminiques qui sont des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la no-radrénaline (l’amitriptyline, l’amoxapine, la clomipramine, la dési-pramine, la dosulépine, l’imipramine). -Antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) (citalopram, escitalopram, fIuoxétine, fIuvoxamine, paroxétine, sertraline). - Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : venlafaxine. Milnacipran. •Par augmentation non spécifique de l’activité de la sérotonine •Pour le lithium le mécanisme est indéterminé

Antiparkinso-niens

•Par inhibition du métabolisme de la sérotonine - inhibiteur réversible de la monoamine oxydase •Indéterminé - Agonistes dopaminergiques

Antalgiques et antimigraineux

•Par inhibition de la recapture de la sérotonine - Certains opiacés (le dextrométhorphane, l’hydromorphone, la péthidine, le tramadol). •Par agonisme des récepteurs sérotoninergiques - Antimigraineux (dérivés de l’ergot : dihydroergotamine et ergotamine, triptans : almotriptan, élétriptan, naratriptan, sumatriptan, zolmitriptan)

Divers • Par inhibition du métabolisme de la sérotonine - Inhibiteur réversible de la monoamine oxydase (isoniazide) •Par agonisme des récepteurs sérotoniergiques - buspirone(Anxiolytique)


33

• Le linézolide, un antibiotique, a une activité IMAO non sélective et expose au même risque d’interaction •Par antagonisme des récepteurs sérotoninergiques : - Neuroleptiques atypiques clozapine (Léponex) Olanzapine (Zyprexa) •Par libération de la sérotonine oxitriptan (Tript-OH), diéthylamide (LSD), cocaïne •Comme précurseurs de la sérotonine (L-tryptophane) •Indéterminé - Antihistaminiques •Le bupropion (alias amfébutamone) utilisé dans le sevrage tabagique est un amphétaminique qui inhibe la recapture des amines biogènes. •La sibutramine, anorexigène inhibiteur de la recapture des amines biogènes. - Phytothérapie • Le millepertuis antidepresseur (extrait de plante médicinale, inducteur enzymatique du CYP3A4 et de la glycoprotéine P).

4- Traitement

•Il s’avère symptomatique et toujours basé sur l’arrêt des médica-

ments incriminés. Une hospitalisation en milieu spécialisé s’avère

parfois nécessaire pour faire face aux troubles neurologiques et vé-

gétatifs graves et d’un pronostic parfois défavorable. Il n’y a pas de

preuve concernant l’efficacité des antagonistes sérotoninergiques

ou des antagoniste bêta-adrénergiques, parfois proposés.

•En fait, l’attitude doit être essentiellement préventive. Il convient

d’éviter l’association de deux médicaments ayant des effets

similaires sur la transmission sérotoninergique (par exemple

association de deux antidépresseurs) qui constituent des

associations à risque, d’ailleurs signalées dans les monographies du

Vidal. Concernant les antidepresseurs, il faut un intervalle de 21

jours si passage IMAO à un IRS et un intervalle de 35 jours si

passage IRS à un IMAO .

•Une attention particulière doit être accordée aux décongestionnant

nasaux, et aux antitussifs dont certains contiennent des

sympathomimétiques ou des dérivés opiacés.


34

Chapitre3- Douleur

I- Neurophysiopathologie de la douleur

A- Voies de la douleur

1- Nocicepteurs

•Ils siègent dans le tissu cutané et les organes viscéraux.

2- Terminaisons nerveuses libres

•Ce sont des ramifications des fibres de petit calibre. Leur stimu-

lation peut être d’origine physique ou chimique.

Une lésion tissulaire conduit à l’accumulation des substances

algogènes (bradykinine, sérotonine, histamine).

•Les prostaglandines (PGE1, PGE2) sont impliquées dans la genèse

des phénomènes douloureux ; elles sensibilisent les récepteurs des

terminaisons nerveuses sensitives à l’action des médiateurs

algogènes.

3- Voies ascendantes médullaires

•Les terminaisons nerveuses se prolongent par des fibres dans les

nerfs périphériques et atteignent le système nerveux central par les

racines postérieures de la moelle ; elles transmettent l’influx

nociceptif par l’intermédiaire d’interneurones.

4- Voies supramédullaires

•Les voies de la douleur assurent la transmission d’un stimulus des

récepteurs périphériques, les nocicepteurs, jusqu’au cortex cérébral.

La conduction de la douleur est assurée par deux voies: lemniscales

(fibres Aδ et C) et extralemniscales (fibres Aα et Aβ). Ces fibres

pénètrent dans la moelle épinière par la racine postérieure et

transmettent l’influx nociceptif par l’intermédiaire d’interneurones.

L’influx nociceptif est transmis de la moelle jusqu’au thalamus,

puis du thalamus jusqu’au cortex cérébral.

B- Contrôle des messages douloureux

1- Théorie du Gate contrôle (théorie du « portillon »)

•Un mode d’inhibition de la transmission des messages douloureux

repose sur la compétition entre les fibres de gros calibre

transportant les influx tactiles et les fibres de petit calibre trans-

portant les informations nociceptiques. Les fibres de

gros calibre Aα et Aβ inhibent la propagation de

l’influx algique véhiculé par les fibres Aδ et C, en excitant le

système interneuronal inhibiteur (« porte fermée »).


35

Un influx douloureux intense lève toutefois cette inhibition, le rôle

des grosses fibres devant négligeables et les fibres Aδ et C

transmettant alors l’influx de façon durable vers les structures

cérébrales (« porte ouverte »).

2- Contrôle par les neuropeptides

•La substance P

La substance P est le neuromédiateur des fibres C qui transmettent

la douleur intense. Les influx véhiculés par les fibres C libèrent la

substance P dans la fente synaptique, ce qui excite le neurone post-

synaptique au niveau de la corne postérieure de la moelle, lieu où

les fibres C font relais.

•Les peptides opioïdes endogènes

Ce sont des substances synthétisées par l’organisme qui miment les

effets de la morphine. Ils regroupent :

-Les endorphines (« morphines endogènes ») ;

-Les enképhalines (« morphines du cerveau ») ;

-Les dynorphines.

Ils sont présents dans le système nerveux central où ils sont lar-

gement distribués, ainsi qu’au niveau périphérique (tube digestif).

Les opioïdes endogènes se fixent sur des récepteurs morphiniques,

sites auxquels se lient également les analgésiques centraux.

Ainsi, l’enképhaline produite au niveau des interneurones de la

moelle inhibe la libération de substance P par les fibres C, donc

l’excitation du neurone récepteur transmettant l’influx vers les cen-

tres supérieurs.

3- Voies sérotoninergique et noradrénergique descendantes

C’est un troisième mode d’inhibition qui bloque la transmission de

messages nociceptifs au niveau de la moelle.

II- Classification des douleurs

•La douleur est un phénomène complexe dont le seuil varie selon

les individus, leur psychologie et les facteurs émotionnels. L’effet

placebo joue un rôle important dans le traitement de la douleur et

des médicaments d’action analgésique faible ou nulle peuvent avoir

des effets surprenants.

A- Classification temporelle

1- Douleur aiguë

•Elle est récente, transitoire. Elle peut être

provoquée par une brûlure, une piqûre et persiste jusqu’à la

cicatrisation. On la rencontre surtout en postopératoire, en

traumatologie. Elle est due à un excès de nociception et fait office


36

de signal d’alarme pour le patient, afin qu’il puisse réagir, par

exemple, par un mouvement de retrait pour éviter cette douleur.

Elle est génératrice d’anxiété et de stress.

2- Douleurs chronique

•La douleur aiguë peut se prolonger et devenir un syndrome. Elle

perd alors sa fonction d’alerte. On parlera de douleur chronique

lorsqu’elle se prolonge plus de 3 à 6 mois. Elle est associée à des

troubles de l’appétit et des pertes de sommeil. Elle devient la

préoccupation dominante du sujet et entraîne souvent une

dépression.

B- Classification selon le mécanisme physiopathologique

1- Douleur par excès de nociception

•Ces douleurs sont liées à l’excès de stimulation des fibres sensi-

tives somatiques et viscérales situées dans la peau, les articulations,

les muscles et d’autres tissus, en relation avec une stimulation

excessive des récepteurs périphériques qui peut être due:

-à des destructions lésionnelles (traumatisme, brûlure, etc.);

-à une inflammation;

-à une ischémie.

2- Douleur par désafférentation ou neurogène

•Elle peut être due:

-à des lésions du système nerveux périphérique (douleur des

amputés (douleur du membre fantôme), compression formation

d’un névrome, neuropathie périphérique du diabétique et de

l’alcoolique, douleurs postzostériennes);

-à des lésions du SNC (compression médullaire, syndrome thalami-

que).

-à une origine sympathique (causalgie).

III- Traitement correcteur

A- Antalgiques non opioïdes

1- Classification

•On distingue dans les antalgiques non opioïdes;

-les antalgiques non opioïdes purs: floctafénine et néfopam;

-les antalgiques antipyrétiques: paracétamol, noramidopyrine (retiré

du commerce);

-les antalgiques antipyrétiques anti-inflammatoires

non stéroïdiens; salicylés (aspirine, diflunisal, bénorilate) et dérivés

de l’acide propionique (fénoprofène, ibuprofène, kétoprofène et

acide méfénamique).


37

Ces antalgiques ont une action périphérique au niveau des lésions

tissulaires et sont donc appelés « périphériques » pour cette raison.

Ils agissent en inhibant les cyclooxygénases et donc la synthèse des

prostaglandines. Il en résulte une diminution de la sensibilisation

des fibres A et C aux médiateurs algogènes (histamine, sérotonine,

bradykinine, H+, K+, etc.).

•Toutefois, les antalgiques « périphériques » peuvent aussi avoir

une action centrale. Ainsi, le paracétamol agit surtout en inhibant la

cyclooxygénase cérébrale. Il diminue donc la production de

prostaglandine au niveau du SNC, ce qui permet l’activation des

voies descendantes inhibitrices sérotoninergiques. Son effet est

complétement annulé par les antagonistes des récepteurs 5 HT3

injectés par voie intrathécale.

2- Aspirine

-Ce médicament possède les effets suivants: antalgique, antipyréti-

que, anti-inflammatoire (au dessus de 3 g/j chez l’adulte), uricosuri-

que (au dessus de 3 g/j chez l’adulte, alors qu’aux faibles doses

l’élimination rénale de l’acide urique diminue) et anti-agrégant pla-

quettaire dû à l’inhibition de la cyclooxygénase (entre 250 et 300

mg/j chez l’adulte).

-L’effet anti-inflammatoire intéresse les premiers temps de l’in-

flammation. Il se manifeste à des doses 2 à 3 fois supérieure aux

doses antalgiques.

-Les principes de prescription de l’aspirine sont résumés dans le

tableau suivant :

Effets indésira-bles

Contre-indications

Terrain à risque Interactions médicamenteuses


38

-Ulcérations gastro-duodé-nales -Hémorragies occultes ou ex-tériorisées -Bronchos-pasme, dou-leurs abdomi-nales. -Troubles de l’hémostate avec allonge-ment du temps de saignement. -Bourdonne-ment d’oreille, baisse de l’acuité auditive, céphalées. -Manifestations allergiques: oe-dème de Quinck, urti-caire, asthme, anaphylaxie.

-Ulcères gas-troduodénaux. -Allergie -Troubles de l’hémostase congénitaux ou acquis. -Anesthésie péridurale. -Méthotrexate si posologies supérieures à 15 mg/semaine.

-Asthme: c’est une C.I si crise déclenchée par une prise antérieure. -Antécédents d’ulcère gastroduodénal sans récidive récente: utilisation possible avec contrôle endoscopique au moindre symptôme. -Grossesse: théoriquement C.I au 3ème trimestre mais reste utilisé en obstétrique. -Allaitement: innocuité non démontrée. -Insuffisance rénale: utilisation prudente avec surveillance de la fonction rénale. -Stérilet: semblerait que l’éfficacité soit diminuée par l’Aspirine. -Menométrorragies: majoration des saignements.

-Autres anti-agrégants, Héparines, AVK, thrombolytiques: adaptation des doses et surveillance stricte, risque hémorragique accru. -Anti-inflammatoires: association à éviter, risque ulcérigène. -Diurétiques: association à surveiller, risque d’insuffisance ré-nale aiguë. -Sulfamides hypoglycé-miants: adapter les doses des hypogly-cémiants, risque d’hypoglycémie. -Zidovudine, Méthotrexate: P.E, risque de toxicité hé-matologique accru. -Interferon alpha: association déconseillée, risque d’inhibition de l’action de l’Interferon. -Uricosuriques: association dé-conseillée, diminution de l’effet uricosurique.

3- Paracétamol .

-Le Paracétamol est le métabolite actif de la Phénacétine, dénué de

toxicité rénale contrairement à cette dernière. C’est un acide faible

rapidement absorbé en pH acide. Il doit donc la remplacer dans

toutes ses indications.

-C’est un antalgique antipyrétique pur comme l’Aspirine mais non

anti-inflammatoire. A dose « thérapeutique » (< 3 g/jour), plus de

85% du paracétamol administré sera gluco- ou sulfo-conjugué,

générant ainsi des métabolites hydrosolubles excrétés dans les

urines. Une fraction minime (5-8%) sera métabolisée via le cyto-

chrome P-450 ou surtout l’isoforme CYP-2E1, en un intermédiaire

électrophile hautement réactif et toxique : le N-

acétyl p-benzoquinine-imine (NAPQI). Celui-ci,

produit en quantité infime à dose thérapeutique, est cependant

conjugué au glutathion hépatique donnant lieu à des conjugués de

mercaptate, avant élimination dans l’urine.


39

-Les principes de prescription du paracétamol sont résumés dans le

tableau suivant : •C’est un antalgique antipyrétique pur comme l’Aspirine mais non anti-inflamma-toire. • Ni troubles digestifs, ni troubles hématologiques. •Effets indésirables allergiques: purpura thrombopénique allergique. C.I: allergie au produit (rare). •Toxicité hépatique avec risque de nécrose hépatique en cas d’intoxication aiguë (surtout, si l’alcool est associé). La nécrose hépatique survenant aux fortes doses s’explique par l’épuisement des réserves en gluthation qui métabolise la molécule de Paracétamol. Cet épuisement laisse la possibilité aux métabolites intermédiai-res de se fixer sur les macromolécules de l’hépatocyte. • C.I: insuffisance hépato-cellulaire. •Prescrit copmme antalgique dans les céphalées, les douleurs dentaires, la dysménorrhée, les douleurs de l’appareil locomoteur, etc. •Le médicament doit être préféré (en première intention) à l’Aspirine dans les états douloureux fébriles aigus. •Il est alterné avec cette dernière dans les états fébriles aigus de l’enfant. •Son emploi doit être cependant évité chez les alcooliques chroniques, car l’induction enzymatique favorise dans ce cas la formation de dérivés hépatotoxiques. •Les doses maximales sont de 3 g/j chez l’adulte et de 50 mg/kg/j chez l’enfant. •Les prises doivent être espacées de 4 h au minimum.

4- Néfopam

•C’est un analgésique non morphinique d’action centrale (agissant

par inhibition du recaptage de la sérotonine, de la noradrénaline et

de la dopamine), ayant des propriétés anticholinergiques faibles,

dépourvu d’effet dépresseur respiratoire.

•Il n’a pas d’action sur les récepteurs des opiacés et n’en possède

donc pas les effets indésirables. Son efficacité antalgique est

cependant notable. Son efficacité est augmentée lorsqu’il est

administré par voie parentérale, intraveineuse ou intramusculaire.

•à partir d’une dose maximale quotidienne de 60 à 120 mg, son

effet antalgique atteint un plateau à partir duquel toute

augmentation de dose est inutile.

•Demi-vie d’environ 4h après injection, métabolisme hépatique

intense élimination urinaire en majeure partie sous forme de

métabolites inactifs.

•Effets indésirables

-Ils sont peu importants à type de nausées, sueurs, somnolences et

quelques réactions de type atropiniques (ce produit étant faiblement

antagoniste des récepteurs muscariniques de l’acétylcholine):

sécheresse buccale, tachycardie, rétention d’urine,

excitabilité, irritabilité.

-Son utilisation prolongée n’entraîne ni dépendance, ni

accoutumance et son arrêt n’aboutit à aucun phénomène de sevrage.

•Contre indiqué en cas d’adénome prostatique et de glaucome.


40

B- Antalgiques opioïdes

1- Propriétés

•Les morphiniques stimulent les récepteurs opioïdes. Voir figure A.

•Plusieurs récepteurs opioïdes ont été identifiés :mu (μ), Delta (δ),

Kappa (κ) responsables de l’effet antalgique (essentiellement μ) :

Récepteurs Ligands endogènes Médicaments stimulants

(Ligands exogènes)

Mu (µ) Enképhalines

-endorphine

Morphine, Fentanyl, Méthadone, Mépéridine, Buprénorphine, autres

Kappa (K) Dynorphines Butorphanol Pentazocine Nalbuphine

Delta ( ) Enkephalines

-endorphines

aucun

•Certains dérivés sont plus sélectifs pour l'un ou l'autre de ces

récepteurs.

•Ils peuvent être séparés en:

1-agonistes purs: ils vont activer le récepteur mu et entraîner une

réponse dose dépendante, avec pour seule limite l’occupation de

tous les récepteurs. On y distingue :

-agonistes purs de faible activité: dextropropoxyphène, codéine,

tramadol, méthadone;

-agonistes purs de forte activité: morphine, péthidine,

dextromoramide, oxycodone. Les succédanés synthétiques de la

morphine ont, à doses équivalentes, les mêmes effets que la

morphine qui est le médicament de référence pour les analgésiques

forts injectables.

2-Agonistes antagonistes ou «agonistes partiels »: pentazocine,

nalbuphine et buprénorphine. L’effet antalgique d’un agoniste

partiel, appelé aussi « agoniste-antagoniste » est moindre ; c’est

dire que l’occupation de tous les récepteurs induit un effet réel,

mais moins important que celui des précédents. Les agonistes

partiels se fixent sur les récepteurs opioïdes et entraînent une ac-

tivité antalgique, mais ayant une affinité plus forte que celle de la

morphine pour ces récepteurs, ils vont donc déplacer cet agoniste et

donc diminuer son action. Ils comportent un faible risque de

pharmacodépendance. Leur activité est caractérisée par un effet

plafond. Ils ne doivent en aucun cas être utilisés chez des sujets

toxicomanes, car ils risquent de précipiter un syndrome d'absti-

nence et ils ne doivent pas précéder ou suivre un traitement par les

morphiniques majeurs; ils en réduisent les effets ou peuvent causer

un syndrome de sevrage.

-3-Antagonistes: naloxone, naltrexone. Ils

permettent de lever l’action des agonistes. L’effet d’un antagoniste

sur les récepteurs est nul ; cependant, s’il supprime une stimulation

permanente par un agoniste physiologique, il supprime les effets de


41

ce dernier. Un médicament peut être agoniste sur un récepteur, et

antagoniste sur un autre.

•Dans les paliers du traitement antalgique (OMS) les morphiniques

occupent le palier II (a et b) et III après les analgésiques faibles. On

distingue ainsi :

-Les morphiniques faibles :

(liste I= ordonnance non renouvelable, 30 j)

IIa : Dextropropoxyphène (Antalvic*), Codéine + Paracétamol

(Diantalvic*)

IIb : Bubrénorphine (Temgésic*) cp : intérêt en cas d’infarctus du

myocarde (effet prolongé, pas d’hypotension), Tramadol

(Topalgic*).

-Les morphiniques forts ou agonistes purs (palier III) :

-Morphine, Péthidine, Fentanyl, Dextromoramide.

2- Pharmacovigilance

-Effets indésirables

Potentiel toxicomanogène, sédation, dépression respiratoire (mu2,

delta), constipation (mu), nausées, vomissements, hypotension et

effet psychodysleptique sous-tendant le pouvoir toxicomanogène

(mu).

-Contre-indications

-Asthme

-Syndrome douloureux aigu non diagnostiqué

-IMAO

-Etat convulsif

-Précautions d’emploi

-Delirium tremens

-Intoxication alcoolique aiguë

-Traumatisme crânien (problème de surveillance)


42

-Insuffisance hépatique

-Insuffisance rénale.

-Se méfier des interactions médicamenteuses

Les médicaments entraînant une dépression du système nerveux

central peuvent renforce l’effet sédatif, ainsi que les autres effets

centraux des opioïdes. Les propriétés pharmacologiques de certains

opioïdes qui activent d’autre systèmes comme les monoamines

(tramadol péthidine, méthadone) imposent d’éviter leu association

aux IMAO et aux médicaments sérotoninergiques (an-

tidépresseurs).

L’élimination hépatique principale de certains d’entre eux en fait

une cible préférentielle pour les interactions

médicamenteuses (la méthadone, dont l’élimination est ralentie par

les bloqueurs du CYP3A4 comme les macrolides, l’amiodarone,

certains inhibiteurs des protéases ou les azolés ou encore accélérée

Blocage de l’entrée cellulaire de calcium

Diminution de la libération des neurotransmetteurs

Augmentation de l’efflux de K+

(-)

Protéine Gi

Inhibition de l’adenylcyclase

↓ AMPc

↓ Ca++ i

Fig (A)-Mécanisme d’action des récepteurs opioïdes sur les neurones.

Les récepteurs opioïdes µ et sont liés négativement à l’adénylcyclase par l’intermédiaire d’une

protéine Gi. Leur activation entraîne une baisse du taux d’AMPc intracellulaire résultant d’une baisse de l’activité de l’adénylcyclase. Il en résulte une baisse de l’efflux de K+, une hyperpolarisation et une diminution de l’influx de calcium Ca++ entraînant une diminution de la concentration de calcium libre intracellulaire. Ces phénomènes aboutissent à une diminution de la libération neuronale des neurotransmetteurs. Des seconds messagers différents de l’AMPcyclique peuvent être liés aux récepteurs opioïdes.

Récepteur opioïde µ et

Stimuli


43

par certains inducteurs d’enzyme comme la rifampicine, la

carbamazépine ou la phénytoïne).

3- Particularités des différents dérivés

a- Agonistes purs (forte affinité pour les récepteurs)

•Morphine

-Elle existe sous de multiples formes qui permettent de répondre à

la quasi-totalité des situations cliniques : formes orales à libération

immédiates ou prolongée, injectables (IV, SC, péridurale,

intrathécales)

-Par voie orale, la biodisponibilité est très variable, en raison d’un

fort métabolisme par premier passage hépatique.

-Par voie IM et sous-cutanée: la résorption est complète et le temps

de demi-vie plasmatique de la morphine varie de 2 à 6 h, ce qui

oblige à des administrations réitérées (4 à 6/j) ou à l’utilisation

d’administration continue par pompes.

-Risques importants de pharmacodépendance et de dépression res-

piratoire

•Péthidine (Dolosal*) (1/10), IM, IV et par voie rectale

-Effets antalgiques plus faible que la morphine.

-Durée d'action. 2 à 3 h.

-Effet anticholinergique important.

-Effet antihistaminique favorisant l'hypotension

•Fentanyl

-C’est un analgésique de synthèse ayant une action antalgique

qualitativement identique à celle de la morphine.

-C’est une molécule puissante, très utilisée en anesthésie par voie

IV ou péridurale en péri-opératoire.

-En ambulatoire, il est accessible sous sa forme transdermique :

(Durogésic*) patch maximum de l’effet 36 heures, durée 72 heures

•Méthadone

-Elle possède les mêmes propriétés que la morphine mais dont

l’effet toxicomanogène est beaucoup moins marqué, a été proposé

comme traitement substitutif progressif chez les toxicomanes

b- Agonistes partiels (affinité moindre pour les récepteurs)

Buprénorphine (Temgésic*) (niveau IIb)

-Par voie orale, la buprénorphine n’est pratiquement pas résorbée,

en raison d’un fort effet de premier passage hépatique. Il faut donc

l’utiliser par voie sublinguale ou injectable.

c- Agonistes-antagonistes

•Pentazocine (Fortal*) IM, IV et P.O.,

-Agoniste du récepteur morphinique kappa et antagoniste faible des

récepteurs mu.


44

-Effet antalgique avec risques plus faibles que ceux de la morphine

et effet antagoniste pour la morphine.

-Doit être évité en cas d’IDM car il peut être à l’origine d’une

augmentation de la pression artérielle et pulmonaire. Il peut

augmenter le débit cardiaque.

•Nalbuphine (Nubain*) IV, IM, SC

-Il a un effet antalgique qualitativement identique à celle de la

morphine et un effet sédatif.

-Sa bonne tolérance hémodynamique et cardiaque permet son

emploi pour traiter la douleur de l’IDM

d- Antagonistes purs

Naloxone (Narcan*)

Utilisée pour combattre le surdosage en morphiniques.

e- Les opioïdes faibles

•Un agoniste «faible» est un médicament qui possède une bonne

affinité pour les récepteurs morphiniques mais un faible pouvoir

activateur (d’où une activité antalgique plus réduite que celle des

antalgiques dits « forts », possédant une forte affinité et

déterminant une activation importante).

•Ils partagent les effets secondaires des morphiniques forts, bien

qu’ils soient moins fréquents et moins intenses.

- Codéine et ses dérivés : •C’est un alcaloïde de l’opium.

•Par voie orale, biodisponibilité est de70 %.

•Faible fixation aux protéines plasmatiques

•Métabolisation rapide au niveau hépatique en dérivés

glycuronoconjugués et en morphine (10%). La codéine qui a une

très faible activité sur les récepteurs mu, il doit ses propriétés

antalgiques à sa transformation en morphine. Cependant, cette voie

métabolique est perturbée chez 10 % des sujets (absence du

cytochrome CYP2D6 nécessaire à la transformation de codéine en

morphine), ce qui explique les variations interindividuelles

observées avec ce composé.

•Sa puissance antalgique est 4 à 5 fois inférieure à celle de la

morphine, elle serait ainsi peu toxicomagène avec un effet

dépresseur respiratoire faible.

•Élimination urinaire sous forme inactive, composée

essentiellement de dérivés glycurocongués (augmenter l’intervalle

des prises en cas d’insuffisance rénale )

•L’absorption d’alcool majore l’effet sédatif de la

codéine.

•Elle s’utilise le plus souvent en association, notamment avec le

paracétamol.

- Dextropropoxyphène


45

- (Di-antalvic*), (Dialgirex*) •Dérivé morphinique de synthèse de la méthadone, son effet

antalgique est légèrement inférieur à celui de la codéine.

•En Juin 2009, l’Afssaps a envisagé qu’un retrait définitif des

spécialités pharmaceutiques contenant le dextropropoxyphène.

- Le Tramadol - (Contramal*) (Topalgic*)

•Ce médicament a une efficacité se rapprochant de celle de la

codéine. Son effet analgésique est due à la synergie, aux doses

thérapeutiques:

- d'un effet morphinomimétique dû à la fixation sur les récepteurs

opioïdes de type μ,

-d'un effet monoaminergique central dû à une inhibition du

recaptage de la noradrénaline et de la sérotonine, mécanisme

impliqué dans le contrôle de la transmission nociceptive centrale.

•Résorption après prise orale est forte (90 %) et rapide; pic

plasmatique obtenu en 2 heures par voie orale.

•Métabolisme hépatique par déméthylation. Il existe de grandes

variations interindividuelles dans la formation du O-

desméthyltramadol, métabolite plus puissant que la molécule mère.

•Précautions d’emploi : l’alcool majore l’effet sédatif du tramadol.

Risque épileptogène avec les antidépresseurs et risque d’apparition

d’un syndrome sérotoninergiques avec les sérotoninergiques.


46

Chapitre4- Fièvre

I- Régulation de la température corporelle et

fièvre

A- Régulation thermique de l’organisme

Voir figure A

La thermorégulation est l'ensemble des mécanismes qui permettent

le maintien de la température centrale du corps autour de 37°C. Elle

résulte donc de l'équilibre entre la production et la perte de chaleur.

Le centre de la thermorégulation est sous la dépendance de l'hypo-

thalamus. La thermorégulation s'effectue selon deux mécanismes :

la thermogénèse et la thermolyse. La thermogénèse permet la

production de chaleur. Elle est le résultat de l'activité cellulaire

et/ou d'une activité musculaire génératrice de chaleur. La

thermolyse permet l'élimination de la chaleur. D'une manière

générale, les mécanismes thermolytiques vont augmenter la

déperdition de chaleur en créant une vasodilatation périphérique et

une sudation par stimulation des glandes sudoripares, la chaleur

sera ainsi éliminée grâce à l'évaporation de la sueur. Un gtramme

de sueur élimine 0,6 Kcal.

B- Physiopathologie

Voir figure B

•La fièvre est un symptôme fréquent. Elle se définit par une

élévation de la température corporelle au-dessus des variations

normales circadiennes et résulte des modifications du centre

thermorégulateur situé dans l’hypothalamus antérieur. La

température moyenne normale pour un adulte est de 36,8 0,4°C

avec une valeur minimale à 6 heures (37,7° C au maximum) et une

maximale entre 16 et 18 heures (37,7°C au maximum). Les

températures mesurées par voie rectale sont généralement

supérieures de 0,6°C.


47

•Les substances qui provoquent la fièvre sont appelées

«pyrogènes» ; elles peuvent être d’origine exogène ou endogène.

La majorité des pyrogènes exogènes sont des produits de micro-

organismes ou des toxines. Le pyrogène exogène le mieux connu

est l’endotoxine (lipo-polysaccharide ou LPS) appartenant à la

membrane de toutes les bactéries à Gram négatif. Les bactéries à

Gram positif produisent également des pyrogènes exogènes, telles

que les entérotoxines, l’acide lipotéichoïque, le peptidoglycane.

•Les pyrogènes endogènes sont des polypeptides sécrétés par

différentes cellules hôtes (essentiellement monocytes et

macrophages, mais aussi cellules endothéliales, lymphocytes B,

fibroblastes, etc). Les cytokines pyrogènes les plus importantes

sont l’interleukine 1 (IL-1), l’interleukine 1 (IL-1), le TNF

(Tumor Necrosis Factor), le TNF, l’interféron (IFN) et

l’interleukine-6 (IL-6).

•Des modifications physiologiques interviennent au

niveau de l’hypothalamus sous l’influence des

pyrogènes avec libération de métabolites de l’acide arachidonique.

Ces métabolites, essentiellement les prostaglandines E2 (PGE2),

Si température anormalement élevée

Si température anormalement basse

Froid Chaleur

Hypothalamus

Augmentation de la température corporelle

Centre de la thermolyse

Fig (A)-Régulation thermique en réponse à un excés de froid ou de chaleur

Centre de la thermogenèse

Thermorécepteurs périphériques et centraux

Diminution de la température corporelle

°frissons (innervation musculaire sympathique) °vasoconstriction cutanée (système nerveux sympathique, sécrétion d’adrénaline) °sécrétion de TRH et de TSH stimulant la sécrétion des hormones thyroïdiennes

°sudation (réaction du système sympathique °vasodilatation cutanée (système neveux sympathique)


48

diffusent dans la région hypothalamique antérieure préoptique et

provoquent l’apparition de la fièvre.

II- Profil et orientations cliniques

A- Profil clinique

•La fièvre chez l’adulte peut réduire le niveau de vigilance, à

l’origine parfois de syndrome confusionnel ou d’obnubilation.

•En dehors des pathologies neurologiques (méningites,

encéphalites. . . ) pouvant se compliquer de convulsions et

nécessitant un traitement étiologique urgent, des convulsions

peuvent être observées lors d’accès de fièvre, chez 2 à 5 % des en-

fants, jusqu’à l’âge de 5 ans, avec une incidence maximale entre 18

mois et 24 mois. Aucun des médicaments qui ont pu être étudiés

versus placebo (notamment l’ibuprofene, le paracétamol, le diazé-

pam, seuls ou en association) n’a démontré une efficacité pré-

ventive lors d’administration au moment des poussées fébriles.

•On décrit différentes variétés de fièvre qui possèdent toutes une

valeur d’orientation étiologique :

-Fébricule

Il s’agit d’une fièvre située aux alentours de 38°C et permanente.

Ce type de fièvre peut correspondre à plusieurs étiologies, dont on

peut citer la tuberculose, ainsi que certaines affections non in-

fectieuses comme les collagénoses, l’endocardite et l’hyperthy-

roïdie.

-Fièvre en plateau

Il s’agit d’une fièvre élevée stable orientant vers les hémopathies et

vers certaines étiologies infectieuses, viroses, tuberculose,

salmonelloses.

-Fièvre ondulante

Elle est caractérisée par l’alternance de phases d’apyrexie avec des

accès fébriles à début et à fin progressifs. Ce type de fièvre oriente

vers l’endocardite la brucellose et les lymphomes.

-Fièvre récurrente

Cette fièvre est caractérisée par l’alternance avec des phases d’apy-

rexie, d’accès fébriles à répétition, à début et à fin brutales,

survenant avec une relative régularité.


49

Elle oriente vers les lymphomes et vers certaines étiologies infec-

tieuses (rémission de leptospirose et de borelliose).

-Fièvre rémittente

Cette fièvre oscillante est caractérisée par son irrégularité. La

température est élevée le soir et subnormale le matin. Ses orien-

tations étiologiques sont les septicopyohémies, les suppurations

profondes, la brucellose, la tuberculose excavée et le paludisme de

primo-invasion.

-Fièvre pseudo-palustre (intermittente)

La température est tout à fait normale entre les accès fébriles. L’in-

fection des voies biliaires et l’infection des voies

urinaires sont les premières causes à évoquer. Il peut

s’agir également de paludisme secondaire.

-Fièvre hectique

Pyrogènes exogènes

Phagocytose (macrophages, monocytes)

°endotoxines membanaires des germes Gram – °entéroptoxines ° germes Gram +

Libération des pyrogènes endogènes

Stimulation des récepteurs hypothalamiques

°interleukine 1 alpha °interleukine 1 bêta °TNF alpha °Interféron alpha °Interleukine 6

Fig (B)-Cascade des réactions aboutissant à une fièvre

Sécrétion des prostaglandines

Modifications du thermostat

Fièvre

°modifications hypothalamiques avec surtout libération des prostagla,ndines E 2


50

Il s’agit d’une fièvre désarticulée sans rythme avec de grandes va-

riations entre les extrêmes. C’est une traduction habituelle des états

septiques.

B- Orientations cliniques

1- Céphalées

Elles orientent vers les infections O.R.L. et stomatologiques,

l’abcès du cerveau, la périartérite noueuse ainsi que la maladie de

Horton.

2- Arthralgies

Elles orientent vers les affections suivantes : lupus érythémateux

aigu disséminé, périartérite noueuse, maladie de Horton, pseu-

do-polyarthrite rhizomélique, rhumatisme articulaire aigu, maladie

de Still, maladie périodique.

3- Ictère

Il oriente vers le cancer du foie et le cancer du pancréas.

4- Amaigrissement

Il oriente vers les causes suivantes : suppuration abdominale, tu-

berculose localisée ou milliaire, maladie de Hodgkin, maladie de

Kahler, leucémies, cancers, collagénoses, hyperthyroïdie, insuffi-

sance surrénalienne, maladie de Crohn, colite ulcéreuse et SIDA.

5- Diarrhée

•Elle oriente vers les affections suivantes : cancer du côlon, hyper-

thyroïdie, maladie de Crohn, rectocolite ulcéro-hémorragique

(colite ulcéreuse), SIDA.

6- Adénopathies

Elles orientent vers les causes suivantes : tuberculose, mononu-

cléose infectieuse, leishmaniose viscérale, trypanosomiase,

toxoplasmose, métastases, infections O.R.L., leucémie lymphoïde

chronique, maladie de Waldenström, SIDA.

III- Traitement antipyrétique

A- Bases des prescriptions

•Le traitement antipyrétique n’est qu’un traitement symptomatique

qui reconnaît des limites devant une fièvre. En effet

l’essentiel dans ce cas est de ne pas passer à côté

d’une urgence, parfois vitale réclamant un traitement spcifique et

de savoir détecter les signes de gravité, particulièrement chez

l’enfant.


51

•Le traitement antipyrétique ne doit pas faire retarder la mise en

route d’un traitement étiologique.

B- Médicaments

1- Paracétamol

Son mode d’action est mal connu, il semble être inhibiteur de la

cyclo-oxygénase mais seulement au niveau du système nerveux

central. Il a des effets antipyrétiques et antalgiques dépourvu

d’activité anti-inflammatoire, mais son mode d’action n’est pas

complètement connu.

2- L’acide acétylsalicylique (ou Aspirine)

Il existe différentes formes galéniques: poudres solubles,

comprimés effervescents, comprimés à délitement rapide,

comprimés à délitement retardé. Il existe une seule présentation en

ce qui concerne les formes injectables, intraveineuses ou

intramusculaires, l’acétylsalicylate de DL-Lysine (Aspégic*).

•Du fait de son mode d’action commun avec les AlNS (inhibition

irréversible de la cyclo-oxygénase), elle en partage les effets

indésirables, notamment en ce qui concerne les risques allergique,

digestif et rénal.

3- Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

•Parmi les AINS, l’Ibuprofène et le Naproxène sont les seuls AINS

à avoir l’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans le

traitement des états fébriles chez l’adulte. L’Ibuprofène, dont les

spécialités commerciales sont nombreuses se prescrit à la posologie

de 200 mg à renouveler toutes les 6 heures; en cas de fièvre

importante, il est possible de prescrire 2 comprimés sans jamais

dépasser 1200 mg par jour.

-L’ibuprofène et le kétoprofène, dérivés arylcarboxyliques, seuls

anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ayant une autorisation

de mise sur le marché (AMM) pour le traitement de la fièvre chez

l’enfant; à noter que trois autres AINS peuvent être utilisés en

pédiatrie (l’acide méfénamique, l’acide niflumique et l’acide

tiaprofénique), mais pas pour leurs propriétés antipyrétiques.


52

Chapitre5- Migraine

I- Physiopathologie

La dépression corticale envahissante est considérée comme

l’élément déclencheur des crises de migraine et, en particulier, de

l’aura dans les migraines avec auras. La dépression corticale

envahissante se caractérise par des changements dans le potentiel

de repos du cortex, une augmentation transitoire de K+ de

glutamate et de NO et s’accompagne d’une augmentation (hy-

perémie) suivie d’une diminution soutenue du débit sanguin cé-

rébral.

Voir figure A

A- Principales théories physiopathologiques de la migraine

• Il exite plusieurs théories physiopathologiques de la migraine

-Théorie neuronale

Les crises sont déclenchées par la « corticaI spreading depression »

(CS D) perturbations associées de la neurotransmission

-Théorie vasculaire

Les crises sont déclencchées par une vasodilatation des artères

extra- et intra crâniennes

-Théorie neurovasculaire

Rôle majeur du système trigéminovasculaire et des peptides neuro -

inflammatoireses avec dilatatation secondaire des vaisseaux mé-

ningés

• La cause de la migraine n’est pas clairement comprise. Il existe

plusieurs théories rattachant la migraine à des phénomènes vascu-

laires cérébraux ou sensitifs.

• La théorie vasculaire est la plus connue (depuis de plus de 50

ans). La migraine pourrait survenir lorsque les artères cérébrales se

rétrécissent (vasoconstriction) puis s’élargissent (vasodilatation) ; la

vasodilatation serait responsable de l’activation de récepteurs de la

douleur. Cependant, cette théorie est trop simple pour expliquer les

modifications complexes du flux sanguin cérébral observées

pendant une crise de migraine. De plus, des changements survien-

nent d’abord au niveau de certaines cellules nerveuses avant ceux

observés au niveau du flux sanguin cérébral.

•Un sous type rare de migraine, appelé migraine hémiplégique

familiale, est provoqué par une mutation génétique au niveau des

chromosomes 1 et 19. Le rôle des gènes dans les

formes de migraine commune est en cours d’étude.

Le rôle des récepteurs sérotoninergiques centraux n’est pas tout à

fait élucidé.


53

•Par ailleurs, le fait que de nombreux médicaments antimigraineux

interagissent avec le système sérotoninergique oriente vers un rôle

majeur de certains neuromédiateurs: sérotonine et noradrénaline.

•Les études des 20 dernières années ont pu montrer que la vasodila-

tation des vaisseaux sanguins cérébraux n’était pas la cause, mais la

conséquence de la migraine. Son origine serait plutôt à rechercher

du côté d’une altération du système nerveux périphérique. La

migraine serait le résultat d’une inflammation neurogénique (c’est-

à-dire provoquée par une activité du système nerveux) des

vaisseaux sanguins de la dure-mère, dont l’origine encore in-

déterminée avec précision pourrait être une atteinte du système

nerveux sympathique. Or ce système a un effet modérateur sur les

fibres C nociceptives des vaisseaux sanguins, tandis que le système

parasympathique est stimulateur de ces fibres C. Dans ces

conditions, toute stimulations des fibres C nociceptives (comme par

exemple une activation des fibres cholinergiques) ne sera plus

bloquée par un système modérateur déficient et entraînera une in-

flammation neurogénique à l’origine de la douleur migraineuse.

B- Rôle de la CSD

•En fait, on attribue actuellement en ce qui concerne l’aura, un rôle

majeur à la CSD « cortical spreading depression ». La CSD est une

onde de dépolarisation neuronale et gliale, suivie d’une dépression

de l’activité électrique. Cette onde dont la propagation est

auto·entretenue, part du cortex occipital et s’étend vers les régions

antérieures à une vitesse de l’ordre de 3 mm/min. Elle est associée

à la libération de K+, H+, NO, adénosine, bradykinine… qui vont

sensibiliser les méninges, expliquant l’exacerbation des céphalées

lorsque la pression intracranienne monte par des efforts de toux, par

exemple.

•L’activation du système trigéminovasculaire va activer un com-

plexe incluant la substance grise péri-aqueducale, les noyaux tha-

lamiques et le cortex sensitif, ce qui va conduire à une vasodilata-

tion secondaire avec exacerbation des céphalées. Cette vasodilata-

tion s’accompagne d’une hyperperfusion (hyperémie) cérébrale,

faisant suite à une première phase d’hypoperfusion, dont la propa-

gation est parallèle à la propagation de la CSD· Les perturbations

vont affecter le tronc cérébral.


54

•La sérotonine, la noradrénaline et le glutamate jouent un rôle im-

portant dans le déclenchement de la crise. En effet la CSD aug-

mente au niveau des noyaux du raphé dorsal (riches en sérotonine)

et au niveau du locus coeruleus (riche en noradrénaline). Les

noyaux du raphé projettent vers les artères piales, notamment via

les récepteurs 5-HT1B . La sérotonine exerce un effet

vasomoteur sur les artères carotides également via

les récepteurs 5-HT1B. Le glutamate joue un rôle important dans

l’initiation et l.a propagation de la CSD·

CSD

(cortical speading depression

Activation du système trigémino vasculaire

Inflammation neurogène

Activation du complexe trigémino-cervical

Activation du thalamus et des zones du cortex cérébral impliqués dans la douleur

Crise de migraine

Fig (A)-CSD et aura migraineuse


55

II- Mécanismes correcteurs

A- Dérivés de l’ergot de seigle

- Il s’agit de l’Ergotamine et de la Dihydroergotamine

-L’effet antimigraineux semble en relation avec la vasoconstriction

plus marquée pour le premier dérivé.

B- Bêtabloquants

•L’efficacité dans la migraine semble être particulière aux dérivés

dénués de propriété sympathomimétique intrinsèque

•Il s’agit essentiellement du Propranolol (40 à320 mg/j), utilisé par

ailleurs comme anti-angoreux et antihypertenseur.

C- Triptans

• Agonistes des récepteurs 5HT1D de la sérotonine dont la stimula-

tion provoque une vasoconstriction des artères cérébrales extracrâ-

niennes sans effet sur les autres sous-types de récepteurs de la sé-

rotonine.

• Selon le dérivé, pescrits PO (délai d’action 30 mn) et en sous-

cutané (délai d’action 10 à 15 mn) pour le traitement des crises de

migraines avec ou sans aura.

•Tous les triptans commercialisés et la plupart de ceux qui ont fait

l’objet d’un développement ont été synthétisés par modification

chimique de la molécule de sérotonine, et particulièrement par

substitution sur la fonction OH en position 5. Les triptans conser-

vant la chaîne latérale de la sérotonine sont des substrats de la

MAO A, ce qui se traduit par l’existence d’interactions pharmaco-

cinétiques et l’accumulation du principe actif en cas d’association

aux IMAO. Les MAO participent au métabolisme des triptans. Les

IMAO non sélectifs ou sélectifs (IMAO A ou IMAO B) inhibent ce

métabolisme et leur association aux triptans expose aux consé-

quences de la potentialisation de leur effet vasoconstricteur (risque

d’ischémie cérébrale, coronarienne ou colique).

D- Médicaments interférant avec les récepteurs sérotoninergiques centraux

1- Pizotifène

•Structure apparentée aux antidépresseurs tricycliques.

•Propriétés antisérotoninergiques, antihistaminiques et anticholi-

nergiques.

•Sédation parfois importante potentialisée par

l’alcool.

•Indications:

Traitement de fond de la migraine.


56

Traitement prophylactique de l’algie vasculaire de la face périodi-

que.

2- Méthysergide

•Dérivé semi-synthétique de l’ergot de seigle dont la structure est

proche de la sérotonine.

•Risque de fibrose péritonéale en fait rare et réversible dont la sur-

venue impose l’arrêt du traitement.

•Effet vasoconstricteur avec les mêmes contre-indications des déri-

vés de l’ergot de seigle.

•Autres contre-indications: insuffisance rénale, insuffisance hépati-

que et ulcères digestifs.

3- Oxétorone (Nocertone)*

•Propriétés antisérotoninergique et antihistaminique.

•Risque de somnolence

•Indiqué dans le traitement de fond de la migraine et la prophylaxie

de l’algie vasculaire de la face périodique.


57

Chapitre6- Épilepsies

I- Bases

•L’épilepsie est une affection chronique définie par la répétition

des crises épileptiques. La crise d’épilepsie est la répétition de

paroxysmes, due à des décharges épileptiques, c’est-à-dire à

l’activation subite, simultanée et anormalement intense d’un grand

nombre de neurones cérébraux. Devant une crise d’épilepsie ou une

crise convulsive chez l’enfant, on s’attache d’abord à traiter la crise

en continu. L’étiologie de l’épilepsie (tumeurs, lésions vasculaires)

peut avoir une morbidité propre et des risques indépendants de la

maladie elle-même.

•Une crise d’épilepsie résulte de l’hyperexcitabilité et de

l’hypersynchronie d’une population de neurones.

•Sous l’influence de neuromédiateurs excitateurs, les neurones sont

soumis à une dépolarisation excessive, génératrice de trains de

potentiels d’action par mise en jeu des canaux Na+ et Ca++. L’entrée

dans la cellule du Cl- entraîne une hyperpolarisation et une

réduction de cette excitabilité.

II- Mécanismes de neurotransmission impliqués

Voir figure A

A- Neurotransmetteurs inhibiteurs

• Le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur du sys-

tème nerveux central (SNC). Une fois libéré dans la fente sy-

naptique, soit il agit au niveau des récepteurs, soit il est capté par

les neurones présynaptiques ou les cellules gliales.

•Il est ensuite dégradé par la GABA transaminase. Toute substance

qui diminue l’effet du GABA est épileptogène. Ainsi s’explique

l’effet convulsivant de l’INH qui entraîne une carence en vitamine

B6 à l’origine d’une inhibition de la synthèse du GABA.

B- Acides aminés excitateurs


58

• L’acide L-aspartique et l’acide glutamique sont des acides aminés

excitateurs (AAE). Le second semble être le plus important. Il en-

traîne une dépolarisation post-synaptique. L’activation des

récepteurs de l’acide glutamique, surtout le récepteur

au N-méthyl-d-aspartate (NMDA) qui module un

canal calcique spécifique, est excitatrice et entraîne des convul-

sions. Voir figure (B).

(-)

Barbituriques

Benzodiazépines

(+)

(+)

site du GABA

Site des barbituriques

Site des Benzodiazépines

canal chlore ouvert

Tiagabine

Vigabatrine

INH

Vit B6

GABA

(-)

(-)

(-)

GABA

(-)

(-)

(+)

(+)

Gapapentine

site des stéroïdes

Tetracoside

Stéroïdes

(+)

(+)

GABA transaminase

(+)

Recapture présynaptique du GABA

Récepteur du

GABA

(-)

glycine

(-)

(+)

récepteur NMDA

activation canalCa

Ethosuccimide

activation canal Na

Topiramate

Felbamate

Lamotrigine

(+)

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

(+)

(-)

Canal sodique

Canal calcique

acide L-aspartique

acide L-glutamique

(+)

Carbamazépine

Phénytoïne

Fig (A)- Bases physiopathologiques du traitement de l’épilepsie

Acide valproïque

+


59

•La réduction de la transmission excitatrice glutamatergique per-

mettrait, en plus d’une action anticonvulsivante, de protéger les

neurones contre les effets délétères à long terme d’une stimulation

excessive.

C- Canaux ioniques et conductance membranaire

• Le rôle épileptogène des canaux sodiques se trouve confirmé par

la mise en évidence d’un déficit génétiquement transmis dans une

forme particulière d’épilepsie d’allure généralisée et idiopathique,

le syndrome « convulsions fébriles». Le blocage des canaux Na+

voltage-dépendants dans leur forme inactive supprime les

décharges répétitives des neurones. L’ion Ca++ joue un rôle

essentiel dans le contrôle de l’excitabilité neuronale.

III- Causes

•Les épilepsies symptomatiques sont dues à une lésion cérébrale :

malformation congénitale, encéphalite, séquelles d’une souffrance à

la naissance, traumatisme crânien, accident vasculaire cérébral,

tumeur, infections du système nerveux central, maladies

neurologiques évolutives, anomalies des chromosomes,

malformations cérébrales.

• Il arrive que chez des enfants vulnérables, une maladie fébrile,

qu’elle atteigne ou non le cerveau, déclenche des crises dites

convulsions fébriles.

•L’épilepsie héréditaire est très rare et sa transmission très com-

plexe. On considère cependant qu’une prédisposition génétique aux

crises d’épilepsie est le facteur prépondérant retrouvé chez environ

un tiers des patients. Ces épilepsies sont en règle générale bénignes

car elles réagissent bien aux médicaments et ne s’expriment que

pendant une certaine période de la vie de l’individu.

• Les personnes les plus susceptibles de souffrir d’épilepsie

d’origine inconnue ou génétique sont les enfants et les adolescents.

Plus le patient est âgé, plus il y a de chances que la cause de la

maladie soit une maladie cérébrale sous-jacente comme une tumeur

du cerveau ou une maladie cérébrovasculaire.

•Pour les gens souffrant d’une épilepsie dont la cause n’est pas

identifiée, on pense qu’elle est le résultat d’un déséquilibre, en

particulier des neurotransmetteurs.

IV- Mécanismes correcteurs

Voir figure A

• Les antiépileptiques agissent sur plusieurs cibles moléculaires. La

plupart possèdent plusieurs modes d’action. Trois mécanismes

d’action principaux des antiépileptiques peuvent être distingués:


60

-augmentation de la neurotransmission inhibitrice (GABA-ergique)

;

-réduction de la neurotransmission excitatrice (glutamatergique);

-modulation de la conduction membranaire neuronale (canaux ioni-

ques spécifiques pour le Na+, K+, et Ca++).

Pour certaines molécules comme le VPA (Valproate), la GBP

(Gabapentine), les modes d’action principaux ne sont pas vraiment

identifiés.

A- Anti-épileptiques majeurs

1- Phénobarbital

(Gardénal)* •Il augmente l’effet inhibiteur du GABA et restaure l’excitabilité

normale de neurone rendu hyperexcitable, inducteur d’enzyme. Il

est actif dans toutes les formes d’épilepsie à l’exception des

absences typiques.

2- Phénytoïne

(Di-hydan)*

•La phénytoïne augmente l’effet inhibiteur du GABA, inducteur

d’enzyme. Elle est active dans toutes les formes d’épilepsie à

l’exception des absences typiques.

3- Carbamazépine

(Tegrétol)* •Négative la clearance de l’eau libre, inducteur enzymatique, effet

parasympatholytique.

•La carbamazépine est active contre tous les types de crise à

l’exception des absences typiques. Elle présente un intérêt

particulier dans l’épilepsie temporale. Utilisé également dans la

névralgie du trijumeau et comme thymorégulateur.

4- Acide valproïque

(Dépakine)*

•Augmente l’effet inhibiteur du GABA. Cette augmentation est due

à l’inhibition de la GABA transaminase. Le valproate est actif sur

tous les types de crise.

B- Anti-épileptiques d’appoint

1- Ethosuximide

(Zarontin)* •Il est spécifiquement actif dans les absences

typiques; il n’a pas d’intérêt en dehors de cette indication.


61

•Effets indésirables: éosinophilie, leucopénie (surveiller l’hémo-

gramme), troubles psychiques et dyskinésies réversibles à l’arrêt du

traitement.

2- Benzodiazépines

Clonazépam (Rivotril)*

Diazépam (Valium)* •Ce sont des agonites gabaérgiques

•Elles ont un effet anti-épileptique majeur et immédiat sur tous les

types de crise.

C- Principaux antiépileptiques de deuxième génération

1- Vigabatrine

(Sabril)* •Inhibiteur de la GABA transaminase, responsable du catabolisme

du GABA, ce qui entraîne une augmentation du taux de GABA au

niveau de ses récepteurs.

•Il est utilisé comme adjuvant dans les épilepsies partielles rebelles

avec une efficacité parfois spectaculaire.

2- Gabapentine

(Neurontin)* •C’est un agoniste GABAergique, éliminé sous forme inchangée

dans les urines (diminution des doses en cas d’insuffisance rénale).

•Utilisé en thérapie adjuvante dans les épilepsies partielles

réfractaires avec une bonne efficacité, mais peut être utilisé

également dans ies épilepsies généralisées avec une bonne

efficacité.

3- Lamotrigine

(Lamictal)* •La Lamotrigine agit probablement par le blocage des canaux sodi-

ques voltage-dépendants et l’inhibition des acides aminés excita-

teurs (surtout l’acide glutamique), dans le cerveau.

•Efficace sur l’épilepsie généralisée primaire en traitement

adjuvant. Sa cinétique ne modifie pas celle des autres médicaments,

mais en revanche est influencée par eux: son taux est divisé par

deux par les inducteurs enzymatiques et doublé par le valproate.

4- Felbamate

(FBM, Taloxa) •Dérivé du méprobamate. Aurait un large spectre,

serait actif dans le Lennox-Gastaut.

•Efficace mais peut induire des complications hépatiques

(apparition de plusieurs cas d’insuffisances hépatiques fulminantes)

et des anémies aplasiques.


62

5- Topiramate

(TPM, Topamax)

•Cette substance possède plusieurs mécanismes d’action, avec

notamment une potentialisation des effets GABA neuro-inhibiteurs

et un blocage et prolongation d’inactivation des canaux sodiques.

•Ce médicament serait efficace avec un large spectre, mais avec

des effets secondaires (perte de poids, asthénie


63

Chapitre7- Syndromes parkinsoniens

I- Voies dopaminergiques centrales

-Voie nigrostriatale : neurones dopaminergiques de la substance

noire (SN) qui se projettent vers le noyau caudé et le putamen

dorsal (striatum). Ces régions sont impliquées dans l’intégration et

la coordination des mouvements.

-Voie mésolimbique : neurones dopaminergiques de l’aire

tegmentaire ventrale (VTA) qui se projettent vers le noyau

accumbens, l’amygdale et l’hippocampe. Les aires de projection

limbiques sous-corticales contribueraient à l’émergence des états de

psychose.

-Voie mésocorticale : neurones dopaminergiques de l’aire

tegmentaire ventrale qui se projettent vers le cortex préfrontal. Les

symptômes négatifs et cognitifs de la schizophrénie seraient

associés à un déficit persistant de la fonction dopaminergique dans

le cortex préfrontal.

-Voie tubéroinfundibulaire : neurones dopaminergiques de

l’hypothalamus qui se projettent vers l’hypophyse antérieure et qui

régulent la sécrétion de prolactine dans la circulation.

II- Physiopathologie

•Le syndrome parkinsonien d’étiologie très variée, est dû en grande

partie à une déficience de l’activité dopaminergique du faisceau ni-

gro-striatal sur les cellules du néostriatum, soit par dégénérescence

des cellules dopaminergiques dans le locus niger et déplétion

consécutive de la dopamine dans le néostriatum comme dans la

maladie de Parkinson, soit par le blocage compétitif des récepteurs

post-synaptiques, dû à la présence de substances qui empêchent la

dopamine, normalement sécrétée, d’exercer son action inhibitrice,

comme dans le syndrome parkinsonien secondaire aux neurolepti-

ques. Il en découle une hyperactivité cholinergique néo-striatale,

car normalement au niveau central le système dopaminergique

inhibe le système cholinergique. Voir figure (A) .

•La cause de la maladie de Parkinson est inconnue et aucune neuro-

toxine endogène ou exogène n’a été mise en évidence. Cependant,

la présence de telles agents a été sérieusement suggérée depuis la

découverte récente chez les toxicomanes qui tentaient de fabriquer

de la péthidine que la 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-

tétrahydropyridine (MPTP) induisait une dégénéres-

cence de la voie nigrostriée et la maladie de Parkinson. Le MPTP

agit de manière indirecte via un métabolite, le 1-méthyl-4

phénylpyridine (MPP+), qui est formé sous l’action de la MAO B.


64

III- Mécanismes correcteurs

•Deux possibilités sont offertes pour rétablir l’équilibre choli-

nergique-dopaminergique:

° Déprimer l’hyperactivité du système cholinergique; c’est l’effet

des antiparkinsoniens classiques, qui sont des anticholinergiques

centraux.

° Corriger le déficit de l’action de la dopamine:

Soit en suppléant à la dopamine endogène

manquante, par un apport exogène sous la forme de L-Dopa, qui se

transforme en dopamine

DA Ach

Equilibre Ach-DA normal Déséquilibre Ach-DA du syndrome parkinsonien

Ach

DA Ach

Equilibre rétabli par diminution de l’activité Ach (anticholinergique)

DA Ach

Equilibre rétabli par augmentation de l’activité DA - par L-Dopa exogène - par agonistes dopaminergiques - par inhibition du catabolisme (IMAO B) - par suppression du blocage compétitif des neuroleptiques

Fig (A)- Bases physiopathologiques du traitement antiparkinsonien Ach : Acéthylcholine ;DA :dopamine La figure montre le déséquilibre cholinergique-dopaminergique et sa correction par les antiparkinsoniens

DA


65

-Soit en favorisant la libération de la dopamine par des excitants

appropriés du système dopaminergique, comme c’est le cas pour

l’Amantadine.

Soit en employant des agents agonistes dopaminergiques qui

agissent sur les récepteurs post-synaptiques, à la manière de la

dopamine: Piribédil, Bromocriptine.

-Soit en inhibant le catabolisme de la dopamine par

la Sélégiline, qui est un IMAO de type B ou par un

inhibiteur du COMT

-Soit en éliminant l’action compétitive des neuroleptiques.

•Voir figure (A).

(-)

(+)

(+)

(+)

Agonistes dopaminergiques

D1

D2

(-)

Dopamine (Da) L-dopa L-tyrosine

Neurone dopaminergique

Amantadine

(-)

Sélégiline

MAO-B

Métabolites

L-Dopa (médicament) disponible pour une transformation en DA centrale

Inhibiteurs de la dopadécarboxylase

COMT

Inhibiteurs du COMT

DA

DA

Fig ( B)-Imapcts moléculaires et mécanismes d’action des antiparkinsoniens D : réceteur dopaminergique cental post synaptique MAO : mono-amine oxydase COMT : catéchol-oxy-méthytransfrase La L-Dopa ingérée conjointement avec un inhibiteur de la dopa-décarboxylase, ne peut se métaboliser en dopamine dans le sang ( transformation qui nécessite la dopadécarboxylase) et par conséquent une proportion beaucoup plus forte de la L-Dopa pénètre dans le cerveau où elle est transformée en dopamine par la dopadécarboxylase cérébrale non inhibée, car les inhibiteurs utilisés benzérazide et carbidopa ne franchissent pas la barrière hémo-encéphalique. Il en résulte l’avantage additionnel de réduire de cinq à six fois la quantité de L-Dopa nécessaire à un effet thérapeutique.

(+)

(+)


66

2-Corriger le déficit de l’action de la dopamine: soit en suppléant à

la dopamine endogène manquante, par un apport exogène sous la

forme de L-Dopa, qui se transforme en dopamine : soit en

favorisant la libération de la dopamine par des excitants appropriés

du système dopaminergique,

•Les syndromes parkinsoniens se manifestent par une hypertonie

extrapyramidale avec rigidité en tuyau de plomb, tremblement de

repos lent et d’amplitude régulière disparaissant lors des mou-

vements volontaires, akinésie définie par l’absence de motilité

spontanée. Le malade manifeste une difficulté à initier les mouve-

ments volontaires.

•Causes

-Le syndrome parkinsonien idiopathique (maladie de Parkinson) est

la forme la plus fréquente. Son début est insidieux (entre 50 et 60

ans). Son évolution se fait souvent vers l’aggravation progressive

sans rémission.

-Maladie de Wilson

-Séquelles d’intoxication par le CO

-Neuroleptiques ; le Parkinson des neuroleptiques est souvent

associé à d’autres manifestations extrapyramidales provoquées par

ces médicaments. Seuls les anticholinergiques de synthèse sont

efficaces dans cette forme.

-Autres : traumatismes crâniens répétés (Parkinson des boxeurs).,

tumeurs cérébrales


67

Chapitre8- Myasthénie

I- Jonction neuromusculaire

• L’acétylcholine est synthétisée par la choline acétyl-transférase à

partir de choline et d’acétylcoenzyme-A au niveau des terminaisons

nerveuses motrices. La choline présente dans le liquide

extracellulaire pénètre dans les terminaisons nerveuses grâce à une

molécule de transport spécifique de la choline localisée dans la

membrane.

• Les potentiels d’action sont véhiculés le long des nerfs moteurs

jusqu’à leur terminaison nerveuse où une dépolarisation déclenche

un influx d’ions Ca2+ et une libération d’acétylcholine (Ach) par

exocytose. L’acétylcholine diffuse dans l’espace jonctionnel et se

lie aux récepteurs membranaires des fibres musculaires au niveau

de la plaque motrice. Cette liaison réversible de l’acétylcholine

induit l’ouverture des canaux au niveau des membranes post-

synaptiques permettant un influx d’ions Na+ et dans une moindre

mesure une sortie des ions K+. Il en résulte une dépolarisation,

appelée potentiel de plaque motrice (PPM), qui dépolarise la

membrane adjacente aux fibres musculaires qui peut provoquer si

elle est suffisante un potentiel d’action et une contraction

musculaire. L’acétylcholine libérée dans la fente synaptique est

rapidement hydrolysée par l’acétylcholinestérase présente dans la

membrane post-synaptique à proximité des récepteurs.

II- Physiopathologie

• C’est une affection plus fréquente chez la femme que chez

l’homme, de gravité variable.

• Elle traduit une atteinte de la plaque motrice due à une diminution

du nombre de récepteurs cholinergiques, probablement en relation

avec des auto-anticorps provenant du thymus.

• Cliniquement le début commence habituellement entre vingt et

quarante ans.

-Les principales manifestations sont: la faiblesse musculaire fluc-

tuante qui s’estompe au repos et selon la musculature intéressée on

peut noter asthénie, diplopie, ptôse palpébrale, nasonnement

progressif et troubles de la déglutition.


68

-L’affection est parfois bénigne (formes oculaires stables) et parfois

grave: formes généralisées avec complications bulbaires et

respiratoires nécessitant une assistance respiratoire, se manifestant

dans les 2 ans qui suivent les premiers symptômes et dont le

principal risque à défaut de traitement est la paralysie respiratoire.

• La myasthénie est aggravée par la grossesse.


Voir figure A

•Pour contrecarrer la perte ou l’altération des

récepteurs, on augmente la quantité d’acétylcholine

présente dans la fente synaptique par l’administration

d’anticholinestérasiques.

anticorps dirigés contre les récepteurs de l’Acéthylcholine au niveau de la plaque motrice

traitement thymectomie plasmaphérèse corticoïdes

Correction de l’inhibition de la transmission neuromusculaire

Correction du blocage de la transmission cholinergique

inhibiteurs de la cholinestérase

diminution du catabolisme de l’acéthylcholine

risque de cri

e chol

ner que

traitement

possibilité d’aggravation

amélioration

myasthénie

test à l’Edrophonium

anticholinergiques

aggravation

Fig (A) - Bases physiopathologiques du traitement de la myasthénie L’Edrophonium qui est un anticholinestérasique de très courte durée d’action

permet de faire la différence entre ne crise cholinergique par surdosage en anticholinestérasiques et une exacerbation de la myasthénie. Il y a une aggravation dans le premier cas (mais de courte durée) et une amélioration spectaculaire dans le second.

augmentation de la concentration de l’acéthylcholine au niveau des récepteurs


69

•Le traitement immunologique comporte l’administration de

prednisolone ou d’azathioprine . La plasmaphérèse qui consiste à

prélever le sang et à restituer les cellules, pourrait améliorer la

fonction motrice en réduisant vraisemblablement le taux des

complexes immuns circulants. Une thymectomie pourrait

également être indiquée

• La transmission neuromusculaire peut être augmentée par les

anticholinestérases (néostigmine, pyridostigmine, edrophonium)

qui inhibent l’acétylcholinestérase et ralentissent l’hydrolyse de

l’acétylcholine dans la fente synaptique ce qui entraîne

l’augmentation de la concentration du neurotransmetteur au niveau

des récepteurs de la plaque motrice. D’où la facilitation de la trans-

mission de l’influx nerveux à ce niveau. Ils sont utilisées dans le

traitement des myasthénies graves de même que pour annuler les

effets de bloc neuromusculaire des cjrarisantscompétitifs

consécutifs à une chirurgie.

Des doses trop fortes d’anticholinestérases peuvent induire un

excès en acétylcholine et une dépolarisation en bloc de la plaque

motrice (déficience cholinergique). Les effets muscariniques de

l’acétylcholine sont également stimulés par des anticholinestérases.

Ils peuvent être inhibés par l’atropine.

•Voir figure (A).

• Les effets indésirables de ces médicaments, qui surviennent en

cas de surdosage, sont de type cholinergique.

-Ils sont dominés par le risque de bronchospasme et l’augmentation

des sécrétions bronchiques favorisant l’encombrement bron-

cho-pulmonaire.

-Peuvent être notés également: nausées, vomissement, diarrhées,

douleurs abdominales, hypotension bradycardie nystagmus et agita-

tion. Ces signes imposeront selon le cas la diminution des doses ou

bien l’arrêt du traitement et la prescription des anticholinergiques.

• Le test diagnostique à Edrophonium (amp 10 mg): Il consiste en

une injection l.V. lente de 2 mg en 30 s, pour tester les réactions,

puis en une autre injection (en 30 s), des 8 mg restants. Il est positif

quand on note une disparition rapide et spectaculaire des symp-

tômes (2 à 20 min). A défaut d’Edrophonium (dans certains pays),

on peut utiliser la Prostigmine: 0,5 à 1 mg IVD ou IM .

• Habituellement on se contentera pour le traitement de l’adminis-

tration de Néostigmine ou de Pyridostigmine par voie orale. La

myasthénie grave peut imposer dans un premier temps le recours à

l’Edrophonium en IVD en raison de la rapidité de son action. L’in-

jection de 10 mg peut être renouvelée. A défaut

d’Edrophonium, on peut utiliser la Prostigmine:1 à

2,5 mg/j en IVD ou IM répartis en 4 à 6 inj.


70

Chapitre9- Accidents vasculaires cérébraux

I- Physiopathologie et bases de la prise en

charge

A- Définition

L’accident vasculaire cérébral (AVC) est un déficit neurologique

focal de survenue soudaine (apparition en moins de 2 minutes) en

relation avec une lésion du parenchyme cérébral par infarctus ou

par hémorragie.

Les AVC ischémiques sont les plus fréquents (80 à 85%).

Le terme « accident ischémique cérébral » (AIC) regroupe les AVC

par infarctus cérébraux et les accidents Ischémiques transitoires

(AIT). L’AVC est la première cause de handicap acquis, la

deuxième cause de démence et la troisième cause de mortalité dans

les pays industrialisés (après l’infarctus du myocarde et les

cancers). Il s’agit d’abord d’une affection du sujet âgé : 75 % des

patients ont plus de 65 ans.

La thrombose veineuse cérébrale, est une forme rare d’AVC qui

consiste en l'obstruction d'une veine ou d'un sinus veineux

intracérébral par un caillot (thrombus). Elle est appelée

aussi thrombophlébite cérébrale ou thrombose des sinus veineux

cérébraux. De nombreuses pathologies peuvent favoriser

l'apparition d'une thrombose veineuse cérébrale: infections locales

(staphyloccocie de la face, mastoïdite, sinusite sphénoïdale ou

ethmoïdale), coagulopathies (déficit en protéines C), états

hypercoagulables (post-partum, pilules contraceptives), certaines

maladies systémiques (Maladie de Behçet), un trauma crânien ou

une infiltration néoplasique locale. Un infarctus hémorragique ou

non peut compliquer la survenue d'une thrombose veineuse

cérébrale. Une lésion thalamique peut être la conséquence d'une

thrombose veineuse cérébrale d'un sinus droit, de la grande veine

cérébrale.

B- Physiopathologie

1- Caractères distinctifs des deux grands types d’AVC

Les AVC ischémiques résultent le plus souvent d’un mécanisme

athérothrombotique, avec occlusion d’un vaisseau et souffrance du

territoire cérébral d’aval et plus rarement de l’obturation d’un

vaisseau cérébral par un caillot en provenance de la

circulation périphérique. Les AVC hémorragiques

beaucoup moins fréquents (15 % des cas) que les AVC is-

chémiques traduisent un saignement intracérébral après rupture


71

d’un vaisseau sanguin intracérébral. L’incidence des AVC

hémorragiques augmente avec l’âge, au-delà de 55 ans.

Dans les 2 cas, la conséquence est la même : un manque

d’irrigation sanguine et donc d’oxygénation du tissu cérébral. Dans

le cas de l’AVC ischémique, le caillot arrivé de la circulation

périphérique prive les tissus cérébraux en aval du flux sanguin et

donc d’oxygène, tandis que l’AVC hémorragique provoque un

hématome dont le volume comprime les tissus cérébraux et

empêche de ce fait la circulation dans la zone affectée.

2- Particularités et causes de l’accident vasculaire cérébral

ischémique

Voir figure A pour la physiopathologie de l’ischémie cérébrale

a- Considértions générales

L’accident vasculaire cérébral ischémique (AVC) est l’affection

neurologique la plus fréquente. Ses causes sont multiples. Dans la

quasi-totalité des cas, l’AVC ischémique est de mécanisme

athérothrombotique, avec occlusion d’un vaisseau et souffrance du

territoire cérébral d’aval. Les cardjopathies emboligénes sont à

l’origine de 20 % des AVC ischémiques environ. Dans 30 % des

cas environ, malgré un bilan approfondi, l’AVC reste d’origine

inexpliquée. Beaucoup plus rarement, le mécanisme est

hémodynamique (chute de la perfusion cérébrale sans occlusion

vasculaire), à l’occasion d’un effondrement de la pression artérielle

régionale (sténose très serrée d’une artère en amont) ou systémique

(arrêt cardiaque).

b- Plusieurs causes peuvent aussi être présentes chez un même patient.

- Athérosclérose Elle est responsable de 30 % des AVC ischémiques environ. Il

s’agit le plus souvent d’accidents ischémiques transitoires (AIT)

thrombo-emboliques (fragmentation d’un thrombus sur plaque et

occlusion d’une artère distale, parfois occlusion au contact de la

plaque), rarement hémodynamiques (sténose serrée). La lésion

prédomine à l’origine des carotides internes, au siphon carotidien, à

l’origine des artères vertébrales et sylviennes, au tronc basilaire. Le

diagnostic est fait par identification d’une sténose de plus de 50 %

de l’artère d’amont. Voir figure B pour la physiopathologie des

AVC ischémiques par obstruction artérielle athéromateuse

- Cardiopathies emboligènes


72

Elles sont à l’origine de 20 % des AVC ischémiques environ. La

cause est une fibrillation auriculaire (FA) dans la moitié des cas. La

FA est à risque embolique élevé, surtout chez le patient âgé,

hypertendu, et particulièrement quand ik existee un antécédent

d’accident ischémique (AVC ischémique ou ischémie aiguë d’un

membre), d’insuffisance cardiaque, et une dilatation de l’oreillette

gauche ou un aspect de contraste spontané à l’écho-cardiographie.

- Infarctus dits « lacunaires » Ils sont à l’origine de 20 % des AVC ischémiques

environ. Il s’agit de petits infarctus profonds (15 mm de diamètre),

par occlusion d’une artériole profonde, localisés dans les noyaux

gris centraux, la capsule interne, le pied de la protubérance. Ces

Ischémie cérébrale

Souffrance astrocytaire

Souffrance neuronale (métabolisme anaerobie)

Altération endhothéliale

AAcdose

lactique

Diminution de la production d’ATP Perte du gradient ionique

Libération de

glutamate

Œdème cellulaire avec production de adicaux libres

Augmentation de l’agrégation plaquettaire

Augmentation de la viscosité

Ralentissement circulatoire

Fig (A)-Physiopathologie de l’ischémie cérébrale


73

infarctus sont suspectés chez un patient hypertendu avec tableau

clinique évocateur. Ils sont secondaires le plus souvent à une

artériopathie locale, la lipohyalinose, dont le principal facteur de

développement est l’hypertension artérielle. Une ischémie d’origine

thrombo-embolique est néanmoins possible, ce qui nécessite, avant

de retenir le diagnostic d’« in farctus lacunaire », une recherche

étiologique complète (cardiopathies emboligènes,

athérosclérose…).

- Dissection des artères cervico-encéphaliques Elle est fréquente chez le sujet jeune (20 % des AVC ischémiques

du sujet jeune environ). Elle correspond au développement d’un

hématome dans la paroi de l’artère, responsable d’une sténose (avec

risque d’embol distal) voire d’une occlusion de l’artère disséquée.

Dans moins de la moitié des cas, un facteur traumatique au cou

(choc, hyperextension…) les jours précédents est rapporté. Parfois,

la dissection se développe sur une anomalie artérielle préexistante

(dysplasie fibromusculaire surtout, maladie du tissu élastique plus

rarement).

- Autres causes rares Artériopathies inflammatoires, infectieuses ou post-

radiothérapiques, causes hématologiques, cancers solides,

complications de médicaments vasoconsticteurs ou de drogues,

maladies métaboliques, etc.

II- Facteurs de risque

Bien qu’ils recouvrent largement ceux des cardiopathies

ischémiques, l’ordre d’importance est différent :

• L’hypertension artérielle est le principal facteur de risque des

AVC, ischémiques ou hémorragiques. Plus de la moitié des AVC

surviennent sur HTA chronique ;

•Le tabac est un important facteur de risque d’athérosclérose

carotidienne ;

L’hypercholestérolémie qui est un facteur de risque majeur de

l’infarctus du myocarde, apparaît comme un facteur de risque

accessoire des AVC ;

•Le diabète présente un risque relatif ;

•L’alcoolisme chronique entraïne une augmentation progressive du

risqué au-delà de 3 verres standard par jour. ;

•La migraine : augmente le risque chez la femme jeune, surtout en

cas de tabagisme et de contraception orale associé.

•La contraception orale entraîne faible augmentation

du risque, diminué encore par l’utilisation des

pilules microdosées. Le risque est essentiellement lié à l’effet

synergique avec le tabac ;

• Le rôle de l’obésité et de l’absence d’activité physique : sont


74

moins bien démontrés que pour les cardiopathies ischémiques.

III- Principes correcteurs

A- Traitement anti-thrombosant de l’accident ischémlque

•Le traitement médicamenteux initial comporte habituellement

aspirine seule par voie orale (une dose immédiate de 160 mg ou

300 mg, puis 75 mg à 325 mg par jour). Le clopidogrel est une

alternative en cas d’intolérance gastrique ou d’allergie à l’aspirine.

L’aspirine évite environ 5 décès pour 1000 patients traités.

•L’héparine non fractionnée à faible dose (5000 unités 2 fois par

jour en injection sous-cutanée pendant 2 semaines), en l’absence

des contre-indications (AVC étendu, AVC cérébelleux, hémorragie,

hypertension artérielle non contrôlée) est associée à l’aspirine, dans

les situations suivantes:

-fibrillation auriculaire avec valvulopathie ou myocardiopathie;

-infarctus myocardique récent;

-sténose carotidienne serrée;

-risque élevé d’embolie pulmonaire.

L’utilisation systématique d’héparine non fractionnée, à dose

curative n’est pas recommandée à la phase aiguë de l’AVC

ischémique, y compris dans la fibrillation auriculaire non

valvulaire.

•Le recours à un traitement thrombolytique n’est pas consensuel.

B- Contrôle des chiffres tensionnels

•À la phase aiguë d’un AVC ischémique, la pression artérielle est

habituellement élevée. Il est recommandé de respecter

l’hypertension artérielle (pour maintenir un débit cérébral suffisant)

sauf dans les cas suivants :

-Si un traitement fibrinolytique est indiqué: la pression artérielle

doit être < 185/110 mmHg


75

-Si un traitement fibrinolytique n’est pas indiqué: en cas de

persistance d’une HTA > 220/120 mmHg et en cas

de complication de l’HTA menaçante à court terme

(dissection aortique, encéphalopathie hypertensive, insuffisance

cardiaque décompensée). •En cas d’hémorragie cérébrale, il faut traiter si la PA > 185/110 mm Hg. Des travaux

Lésion athéromateuse

Diminution du débit sanguin cérébral

Hypoxie

tissulaire

Entrée de calcium

Activation enzymatique

Dysfonction mitochondriale Radicaux libres

Réduction du calibre des artères

Entrée de sodium et de

calcium dans le neurone

Action des médiateurs de l’inflammation aggravant la souffrance neuronale en cas d’ischémie cérébrale : PG (prostaglandines) ; TNf (tumor necrosis factor) IL-1 (interleukine 1) MCP1 (monocyte chemotactic protein 1)

Libération de glutamat

°pneumopathies d’inhalation

°pneumopathies infectieuses

°noyade

°inhalation de toxiques

°contusion pulmonaire

e

Fig (A)-Physiopathologie des AVC ischémiques par obstruction artérielle athéromateuse


76

récents suggèrent d’abaisser la PA jusqu’à 140 mm Hg de systolique.

•Aucun médicament n’est bien évalué dans cette situation: ceux

pour lesquels on dispose d’une certaine expérience sont: par

perfusion intra-veineuse continue (l’urapidil, le labétalol ou la

nicardipine), par voie orale le candésartan, le captopril et la

nicardipine.

•Il vaut mieux éviter d’abaisser brutalement la pression artérielle,

en évitant les doses de charge.

•Les recommandations sont donc fondées sur un accord

professionnel, par exemple:

- en cas d’AVC ischémique, abaisser la pression artérielle en

dessous de 185/110 mmHg si un traitement fibrinolytique est

envisagé; en dessous de 220/120 mmHg dans le cas contraire;

-en cas d’accident vasculaire cérébral hémorragique, abaisser la

pression artérielle en dessous de 180/105 mm Hg.

C- Complications thrombo-emboliques veineuses

•Le lever précoce est recommandé.

•Lorsque la mobilisation précoce est impossible compte tenu du

déficit :

-La prévention des complications thrombo-emboliques par HBPM

à faibles doses est recommandée dans l’AVC ischémique dès les 24

premières heures, en tenant compte du risque hémorragique.

-En cas de risque hémorragique élevé, la contention élastique est la

seule prévention utilisable.

D- Œdème cérébral

•Les corticostéroïdes ne doivent pas être utilisés pour traiter

l’oedème cérébral.

Il faut éviter toute hyperhydratation.

Les agents hyperosmolaires (mannitol, glycérol) peuvent être

utilisés, leur efficacité est discutée.

•En cas d’œdème cérébral malin, une craniectomie de

décompression peut être proposée, en milieu spécialisé chez les

sujets de moins de 60 ans, ayant un infarctus cérébral sévère avec

présence d’un trouble de la vigilance.

E- Indications neurochirurgicales

•Les indications neurochirurgicales dans les AVC en général,

concernent l’hématome intracrânien dont le diagnostic est confirmé

par l’imagerie. Mais l’intervention est contre-indiquée dans

l’immédiat, s’il existe un oedème cérébral ou une

lésion directe du tronc.

•En fait, la seule indication neurochirurgicale d’urgence est repré-

sentée par l’hématome et l’infarctus massif du cervelet, débutant

par des céphalées postérieures, avec vomissement, ataxie et dysar-


77

thrie, puis signes de compression latérale du tronc, avec parésie fa-

ciale, ophtalmoplégie et nystagmus.


78

Chapitre10- Hypertension intracrânienne

I- Physiopathologie

A- Définition

L’hypertension intracrânienne (HTIC) se définit comme étant une

augmentation de la pression intracrânienne, (par convention,

élévation de la pression du LCR supérieur à 15 mm H20). La

courbe pression -volume de la cavité crânienne, présente une allure

exponentielle avec une phase de décompensation se traduisant par

une augmentation rapide de la pression intracrânienne survenant

pour une augmentation minime du volume. Il existe 3 secteurs

dans la cavité crânienne : parenchymateux ( neurones, cellules

gliales), vasculaire (artères - veines – capillaires), liquidien (LCR).

Le cerveau occupe 88% du contenue de la boite crânienne, le

liquide céphalorachidien 9% et le volume sanguin 3%.

L’hypertension intracrânienne peut résulter de l’augmentation de

l’un de ces 3 secteurs. La mesure de la pression intracrânienne (N<10mmHg) n'est pas

nécessaire au diagnostic d'hypertension intracrânienne, hormis pour

quelques cas difficiles. Son intérêt réside surtout dans la

surveillance des hypertension intracrâniennes sévères. Il existe

différentes méthodes :

B- La cavité crânienne est inextensible

Chez l'adulte, la cavité crânienne est inextensible. Cela peut se

traduire par la loi de Monro-Kellie, impliquant trois volumes , (le

sang, le parenchyme cérébral et le liquide céphalo-rachidien) :

V(IC) = constante = V(LCR) + V(sang) + V(parenchyme).

C- Diverses situations pathologiques peuvent augmenter l'une ou l'autre de ces composantes:

-L’augmentation du secteur liquidien est le plus souvent due à une

obstruction tumorale ou inflammatoire des voies d’écoulement du

LCR.

-L’augmentation du secteur parenchymateux est en relation avec

l’œdème cérébral. Ses principales causes sont : des causes toxiques,

les surcharges hydriques, les lésions traumatiques, inflammatoires

et ischémiques de même que l’accès hypertensif.

-L’augmentation du volume du secteur vasculaire avec turgescence

cérébrale est très souvent en relation avec une

hypercapnie.

Ces trois facteurs sont souvent intriqués.

L'augmentation de la pression intra-cranienne évolue en 2 phases


79

D- Ces deux phases sont distinctes selon la courbe pres-sion/volume

voir figur A.

Dans un premier temps, une augmentation de volume n'entraîne

qu'une faible augmentation de pression intra-cranienne du fait de

mécanismes compensateurs, en particulier l'évacuation d'une partie

du liquide cephalo-rachidien. Puis, une faible augmentation de

volume s'accompagne d'une forte augmentation de pression intra-

cranienne, expliquant les décompensations observées en clinique.

E- Il en découle plusieurs conséquences

•Les lésions encéphaliques peuvent, sous l’effet de gradients de

pression, créer des déplacements, généralement, décrits sous le

terme d’engagements cérébraux. L’engagement cérébral est la

hernie du tissu cérébral poussé par la pression au travers de tous les

orifices qui se présentent : sous la faux du cerveau (engagement

cingulaire), par la fente de Bichat (engagement temporal), trou

occipital (engagement amygdalien).

Ces engagements associent, à des degrés divers, des troubles de la

vigilance, des perturbations des réactions motrices et

des troubles neurovégétatifs. Le mécanisme

d’engagement peut être déclenché ou aggravé par une PL, la

soustraction de LCR provocant “un appel” des structures sus-

jacentes vers l’aval.

Pression intracrânienne PIC (mmHg)

Fig-(A) Courbe de Langfitt

Volume (ml)


80

•Sur l’oeil : la compression des veines de la rétine crée une stase

veineuse, un oedème papillaire avec un risque d’évolution vers

l’atrophie optique, En clinique, elle se traduit par un flou puis

un oedème papillaire. A terme, elle peut aboutir à une cécité par

atrophie optique.

•Sur le crâne : disjonction des sutures chez l’enfant, impressions

digitiformes, agrandissement de la selle turcique, rarement érosion

de la lame criblée de l’ethmoïde (risque de rhinorrhée).

•Chez l'enfant, l'hypertension intra-cranienne entraîne

l'augmentation du périmètre crânien (PC) et la disjonction des

sutures.

•Chez l'adulte, elle peut entraîner des empreintes digitiformes de la

voûte, une usure des clinoïdes, voire une érosion de la lame criblée

de l'ethmoïde

En fait le mécanisme est parfois complexe. C’est le cas de l’œdème

cérébral dont on distingue l’oedème (vasogénique , cytoxique et

mixte), l'oedème cérébral provoque l'augmentation du volume

cérébral. L'oedème vasogénique concerne la substance blanche par

rupture de la barrière hémato-encéphalique, et

l'oedème cytotoxique par altération des membranes cellulaires et

faillite des pompes Na/K ATPase dépendantes.

II- Mécanismes compensateurs

Il existe des mécanismes compensateurs qui s’opposent à

l’augmentation de la pression intracrânienne afin d’éviter de tomber

dans le coma à chacune des circonstances qui entraînent une

augmentation de la pression intracrânienne dans certaines

conditions comme la toux ou les manœuvres de Valsalva. Ces

mécanismes permettent également à l'organisme de compenser des

situations pathologiques transitoires ou peu sévères afin de juguler

une hypertension intracrânienne. Ces mécanismes sont les

suivants : dilatation du sac méningé au niveau lombo-sacré (quasi-

instantané) ,vasoconstriction provoquant une diminution du volume

sanguin (rapide), ouverture des valves à clapet des granulations de

Pacchioni provoquant une diminution du volume du LCR par

absorption veineuse (lent).

III- Implications cliniques

•Les céphalées progressives, persistantes à tout âge, doivent faire

suspecter par principe une hypertension

intracrânienne. La céphalée peut être assez longtemps isolée, avant

de s’accompagner de nausées et vomissements (ceux-ci ayant

d’autant plus de valeur qu’ils se produisent le matin ou à l’effort),

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81

de troubles de la vigilance, d’un ralentissement idéatoire, d’une

paralysie unilatérale ou bilatérale du VI ; plus tardivement d’une

bradycardie, d’un déficit neurologique. La céphalée est récente

d’intensité régulièrement croissante et de siège fixe. Elle est insom-

niante et volontiers matinale. La ponction lombaire est interdite. Le

fond d’œil peut confirmer le diagnostic (œdème papillaire). Il ne

faut pas méconnaître l’hypertension intracrânienne devant une

céphalée banale ou paroxystique ou une douleur migraineuse sur-

venant chez un sujet apathique dans un contexte dépressif (risque

de confusion avec une céphalée psychogène).

•Chez l’enfant, l’hypertension intracrânienne (H.T.I.C) est souvent

révélée par une baisse progressive de l’acuité visuelle (parfois une

cécité). Ses particularités sont la discrétion des signes cliniques,

une image d’atrophie optique primitive au F.O, une augmentation

du volume du crâne et à la radio du crâne une disjonction des sutu-

res, des impressions digitiformes accentuées avec parfois un

énorme agrandissement de la selle turcique.

•Chez l’adulte le diagnostic est évoqué devant l’association cé-

phalées, nausées ou vomissements, troubles de la conscience et

baisse de l’acuité visuelle. Le F.O peut être normal au stade pré-

coce ou chez le sujet âgé.

•Les H.T.I.C anciennes menacent de cécité par atrophie optique. La

menace vitale découle du risque d’engagement temporal ou

d’engagement d’une amygdale cérébelleuse.

•Rechercher en cas d’œdème cérébral un trouble hydro-électro-

lytique sous-jacent, particulièrement une hyperhydratation intra-

cellulaire avec hyponatrémie.

•Le FO et/EEG ont peu d’intérêt (et peuvent faire perdre du temps).

Le risque est l’engagement, le diagnostic doit donc être le plus

précoce possible.

•L’E.E.G et le scanner renseignent surtout sur la cause.

• Principales causes d'hypertension intracrânienne

(1) Causes traumatiques •Oedème par contusion •Hématome extradural •Hématome sous-dural aigu •Abcès (si traumatisme ouvert).

(2) Tumeurs et autres causes cérébrales


82

•Tumeurs -Primitives (gliome, astrocytome) -Secondaire (métastases) • Autres affections cérébrales -Hématome du cervelet -Hémorragies cérébrales -Hémorragies méningées -Infarctus cérébral étendu -Thrombophlébites des sinus -Encéphalite aiguë herpétique -Etat de mal convulsif -Méningites purulentes -Tuberculome -Syndrome de Reye

(3) Troubles vasculaires avec hyperperméabilité

•Hypertension artérielle sévère ou maligne •Choc anaphylactique •Intoxication (CO, étain, Plomb) • Syndrome malin des maladies infectieuses • Brûlures graves.

(4) Toutes les causes d'hyperhydratation cellulaire

• Sécrétion inappropriée d'ADH •Insuffisance rénale aiguë oligo-anurique

(5) Causes médicamenteuses

Amiodarone Contraceptifs oraux Glucocorticoïdes, Minéralocorticoïdes Hypervitaminose A Tétracyclines

(6) Chez le jeune enfant penser aux

•Tumeurs •Hydrocéphalies acquises ou congénitales (sténose de l'aqueduc de Sylvus, imperforation du trou de Magendie).

IV- Implications thérapeutiques

A- Principes généraux

•Le pronostic vital est menacé (10% de mortalité par engagement

et décérébration). Le pronostic fonctionnel visuel est menacé

(risque d’atrophie du nerf optique avec cécité)

•Le pronostic à distance est fonction de l’étiologie.

•Respecter les principes généraux du traitement

-Garantir un équilibre hydro-électrolytique et acido-

basique correct et respecter une hypertension

artérielle modérée, conséquence de l’H.T.I.C, pour assurer une

bonne perfusion cérébrale.


83

-Quand il existe des troubles de la conscience, il faut tout d’abord

intuber et ventiler le malade.

-Oxygénothérapie nasale à fort débit (6 l/mn) adaptée aux gaz du

sang.

-Intubation – ventilation assistée, en cas de troubles de la vigi-

lance, pour éviter l’hypercapnie (qui aggrave l’œdème cérébral) et

les risques d’inhalation.

-Dans les formes résistantes : sédation par Hypnovel* après in-

tubation ou hypothermie contrôlée.

•Rechercher en cas d’œdème cérébral un trouble hydro-électro-

lytique sous-jacent, particulièrement une hyperhydratation intra-

cellulaire avec hyponatrémie et la traiter.

•Tenter toujours la suppression de la cause, après l’avoir recherché

car le traitement de l’œdème cérébral est avant toute étiologie.

B- Thérapie selon la cause

•Les accès hypertensifs (avec une maxima, supérieure à 200 mg Hg

et une minima supérieure à 150 mm Hg et parfois des chiffres

moins élevés quand l’HTA est d’installation récente) nécessitent le

recours aux antihypertenseurs injectables. Le traitement de l’accès

hypertensif sévère bénéficie en première intention de l’adminis-

tration de Nicardipine (Loxen*, amp 10 mg) : 1 mg/mn en IVD

jusqu’à une dose cumulée de 10 mg puis perfusion de 8 à 15

mg/heure à la SE pendant 30 mn ou relais per os ou bien labétalol

(Trandate*, amp 100 mg) : 1 mg/kg en IVL (1 mn), dose répétée si

besoin après 10 mn, avec relais en perf IV à la SE (0,1

mg/kg/heure) ou per os ou encore urapidil (Eupressyl*, amp 25

mg) : 1 amp en IVD, avec relais à la SE (10 mg/heure) sans

dépasser 7 jours de traitement, puis per os si besoin.

•La perfusion de Phénytoïne peut s’imposer devant des convul-

sions, compliquant l’œdème cérébral. On perfuse au début 18

mg/kg dans du sérum physiologique. La dose d’entretien est de 4 à

7 mg/kg/j en perfusion IV. Pour la prévention des crises on peut

prescrire ; Rivotril* : 2 à 6 mg/j per os (+ 1 amp en IVL en cas de

crise) ou Dépakine* (1 mg/Kg/heure à la SE) avec relais per os par

Dépakine* Chrono 500 mg (2 cp/J).

•On peut prescrire dans les œdèmes vasogéniques un diurétique

osmotique :

-Mannitol* hypertonique à 10, 20 ou 25% en perfusion lente à la

SE (30 à 40 mn) : 0.10 à 0.25 g/Kg toutes les 4 à 6 heures, après

réchauffement des flacons au bain-marie pour assurer la dissolution

des cristaux, sans dépasser 48 heures de traitement ;

Le produit est contre-indiqué dans les cas suivants: déshydratation

intracellulaire et hyperosmolarité plasmatique ; anurie ; insuf-

fisance cardiaque (risque d’OAP).


84

-Le relais est pris par le glycérol per os (Glycérotone*, fl. de 150 et

300 ml) :1 ml/Kg/J (1 godet de 25 ml / 25 Kg de poids) en 2 ou 3

prises pendant 1 à 2 semaines. Les troubles de la conscience contre-

indiquent le médicament (risque d’inhalation). Les principaux

effets indésirables sont les vomissements.

•Devant une tumeur cérébrale et en l’absence de troubles de la

conscience, on peut commencer par une corticothérapie en IV dans

l’attente d’une évaluation en milieu spécialisé des possibilités

chirurgicales ou par voie parentérale : Déxamethasone (Solu-Mé-

drol*) (1 à 2 mg/Kg/j). Le relais per os est pris par le Cortancyl* :

0.5 mg/Kg/J (avec mesures associées).

•La Nimodipine (Nimotop*) qui est un inhibiteur calcique sélectif

des canaux calciques lents est indiquée en cas d’infarctus cérébral

aigu.

• Un traitement bien conduit peut éviter les séquelles de l’œdème

cérébral: lésion cérébrale par hypoxie, arrêt de la circulation cé-

rébrale, altération irréversible de la fonction cérébrale.

C- Un traitement chirurgical est parfois nécessaire d’emblée ou secondairement

1- Traumatisme crânien récent

•Hématome extra-dural : évacuation neurochirurgicale en urgence

par 1 trou de trépan.

•Hématome sous-dural : évacuation neurochirurgicale en urgence

par 1 ou 2 trous de trépan.

2- Hémorragie cérébro-méningée par rupture d’anévrisme ou

d’angiome

•Traitement neurochirurgical en urgence (avant le vasospasme du

5ème jour) si l’état clinique, le siège et le volume de l’anévrisme ou

de la malformation artério-veineuse (angiome) le permettent.

•Evacuation d’un hématome cérébral.

3- Tumeur cérébrale

•Tumeur maligne primitive (gliome) ou secondaire (métastase) :

traitement chirurgical (exérèse) si possible +/- radiothérapie et/ou

chimiothérapie et/ou corticothérapie.

•Tumeur bénigne (méningiome, oligodendrogliome, astrocytome

chez l’adulte ; crâniopharyngiome, médulloblatome, astrocytome

cérebelleux chez l’enfant) : exérèse chirurgicale.

4- Hydrocéphalie

•Hydrocéphalie aiguë par obstacle congénital ou acquis :

-Dérivation externe du LCR sous surveillance continue de la

pression intracrânienne


85

-Traitement de l’obstacle, si possible : sténose ou atrésie de

l’aqueduc de Sylvius ; anomalie de la charnière cervico-occipitale ;

malformation d’Amold-Chiari

•Hydrocéphalie chronique primitive du sujet âgé (hydrocéphalie à

pression normale) :

-Traitement par PL soustractives (30 à 50 ml de LCR* + diurétique

(Diamox* ; Lasilix*)

-Dérivation ventriculo-atriale ou péritonéale du LCR (si les PL ont

un effet trop bref).


86

Chapitre11- Sclérose en plaques

I- Physiopathologie

•Il s’agit d’une maladie inflammatoire démyélinisante de la

substance blanche (leucoencéphalopathie) du système nerveux

central dont les atteintes sont disséminées dans le temps et dans

l’espace.

•La lésion élémentaire est la plaque de démyélinisation. Cette

plaque est bien limitée dans l’espace, centrée par une veinule. On

note la destruction de la gaine de myéline et respect de l’axone, du

moins au début (dissociation myélino-axonale).

•Les lésions touchent substance blanche du SNC (zone

périventriculaire des hémisphères cérébraux ; moelle; cervelet et

tronc cérébral ; nerfs optiques. La substance grise et le système

nerveux périphérique sont respectés.

•Le processus pathogène à l’origine de ces lésions semble être un

phénomène auto-immun qui se déroule en plusieurs étapes :

désintégration de la gaine de myéline avec respect de l’axone

entraînant un ralentissement de la conduction nerveuse et

manifestations cliniques; puis, soit remyélinisation partielle à partir

de l’axone, avec régression totale ou partielle des symptômes, soit

gliose astrocytaire cicatricielle retentissant sur l’axone sous-jacent

et fixant le déficit.

La physiopathologie précise de la SEP reste inconnue. Elle fait

intervenir un mécanisme immunopathologique au sein du SNC

ciblant des antigènes de la myéline. L'existence, dans les plaques,

de cellules immunocompétentes, de cytokines,

d'immunoglobulines, de complément en sont l'illustration. Durant

l'enfance, certains clones lymphocytaires semblent pouvoir se

« préarmer » pour attaquer plus tard la myéline du SNC en

rencontrant un ou des agents infectieux (virus...) qui partagent des

antigènes avec la myéline. Puis, à l'âge adulte, ces clones

lymphocytaires sont réactivés dans le sang circulant, ce qui leur

permet de traverser la barrière hémato-encéphalique pour entrer

dans le SNC. La réaction immunitaire peut alors avoir lieu,

aboutissant à une attaque de la myéline. La souffrance puis la

dégénérescence neuronale serait responsable de l’installation et de

la progression du handicap.

II- Implications cliniques

•L’âge de début est dans les 2/3 des cas entre 20 et 40 ans.

L’affection touche toutes les éthnies, mais la zone géographique où

le sujet a passé ses 15 premières années de vie est déterminante. Il


87

existe un gradient nord-sud avec risque élevé dans les zones

tempérées, faible dans les zones intertropicales. Le lien de parenté

avec un sujet atteint de SEP est un facteur de risque. Les formes

familiales sont cependant rares (5%). Sex-ratio : 3 femmes/2

hommes.

•Atteinte des voies sensitives lemniscale et extralemniscale avec

des troubles sensitifs subjectifs (paresthésies, dysesthésies, signe de

Lhermitte) et des troubles sensitifs objectifs (superficiels: rares ;

profonds: ataxie proprioceptive).

•Atteinte des voies motrices pyramidales pouvant se traduire par

une monoparésie, une paraparésie pyramidale ou une hémiparésie.

•Atteinte des voies cérébelleuses traduite par un syndrome

cérébelleux statique et/ou cinétique.

•Atteinte des nerfs crâniens dans leur trajet central: II (névrite

optique rétrobulbaire); III et IV (paralysie oculomotrice dont

l’ophtalmoplégie internucléaire); V (névralgie trigéminale

symptomatique); VIII (syndrome vestibulaire central dys-

harmonieux).

•Atteinte génito-sphinctérienne avec impuissance, mictions

impérieuses, rétention aiguë d’urine.

•Atteinte neuropsychologique se manifestant par des troubles de

l’humeur (dysphorie, dépression) ainsi que des altérations des

fonctions supérieures de type sous-cortical dans les formes

évoluées.

III- Principes du traitement

A- Symptomatique

•Rééducation fonctionnelle: permet de préserver l’indépendance à

la marche, les activités quotidiennes et de prévenir certaines

complications (spasticité, troubles sphinctériens). Aides à domicile

si besoin.

•Traitement de la spasticité (hypertonie pyramidale):

-antispastiques (baclofène, dantrolène)

-injection de toxine botulique

-parfois, pompe intra-rachidienne de baclofène ou neurochirurgie

•Troubles sphinctériens: bilan urodynamique et échographique

-hyperactivité vésicale: anticholinergiques (oxybutinine )

-dysurie: alpha-bloquants (alfuzosine )

-résidu post-mictionnel : autosondages intermittents quotidiens

-infections urinaires: dépistage et traitement précoce

(risque de pyélonéphrite): diurèse régulière +

acidification des urines

•Troubles sexuels: sildénafil (Viagra)* + suivi sexologique

Douleurs: antalgiques classiques, tricycliques ou antiépileptiques


88

•Psychothérapie de soutien, reclassement professionnel si besoin,

éviter le surmenage, le stress, les efforts physiques importants

•Mesures diverses

-éviter la chaleur (piscine chauffée, séjour en pays chaud)

-conseiller les bains froids

-la grossesse est autorisée (pas de risque de poussée)

B- Traitement à visée pathogénique

1- Médicaments

a- Interférons bêta

• Interférons d’origine fibroblastique. Ils sont produits par génie

génétique (clonage et expression d’un gène d’interféron humain

dans une souche cellulaire eucaryote : cellules ovariennes de

hamster chinois pour interféron bêta-la ou procaryote: E. coli pour

interféron bêta-lb).

•Le mécanisme d’action des interférons bêta dans la sclérose en

plaques n’est pas encore bien élucidé. Ils ont tous montré leur

efficacité dans les formes rémittentes pures en diminuant de 30 %

le nombre de poussées dans la populaion étudiée. Seul l’interféron

β-lB a pour l’instant montré son efficacité dans les formes

progressives.

b- Acétate de glatiramère (Copaxone)

•Agent immunomodulateur synthétique de nature polypeptidique

(composé de 4 acides aminés = acide L-glutamique. L-alanine, L-

lysine, L-tyrosine), paraissant aussi efficace que les interférons-

bêta, ayant des effets indésirables différents mais très fréquents

• L’acétate de glatiramère (Copaxone) a moins d’effets secondaires

(pas d’états grippaux) avec une efficacité comparable tout au moins

sur les pousées.

2- Choix thérapeutique

a- Traitement des poussées

•Association: repos + corticoïdes + recherche d’une infection

urinaire + lutte contre la fièvre

•Corticoïdes:

La SEP se caractérise en général initialement par une alternance de

poussées et de périodes de rémission. Il est généralement recom-

mandé de traiter les poussées par la méthylprednisolone

(Solumédrol 500-1000 mg par voie intraveineuse

pendant 3-5 jours) suivi ou non d’un sevrage per os,

et ce même s’il n’existe pas de consenus absolu. Ce traitement

accélère la récupéraon du déficit neurologique mais est sans effet

sur l’évolution de la maladie au long cours.


89

b- Traitement précoce de la SEP

Deux études récentes ont démontré que le risque relatif de

développer une SEP après une seule poussée chez les patients ayant

une IRM cérébrale suggestive d’une SEP est réduit avec les deux

types d’interféron-1 (Avonex 1 x 30 g/semaine, étude CHAMPS,

et Rebif 1 x 22 g/semaine, étude ETOMS).. Au vu des effets

secondaires, du peu de résultats comparant ces

immunomodulateurs, de leur coût, de l’évoluon parfois bénigne de

cette maladie, la décision d’un traitement précoce est à évaluer de

cas en cas.

c- Forme poussée-rémission (RR) de la SEP

Pour les formes rémittentes déclarées (poussées suivies d’un

rétablissement complet du status neurologique) sont acceptés les

traitements par INF bêta-1a (30 µg im. 1 x/ semaine ou 44 µg s.c. 3

x/semaine), bêta-1b (0,25 mg s.c. tous les deux jours) et acétate de

glatiramère (20 mg s.c. 1 x/j). Après une première poussée faisant

fortement suspecter une SEP, seul l’lNF bêta-la (30 µg i.m. 1

x/semaine ou 22 µg s.c. 1 x/semaine) est reconnu.

d- Forme progressive de la SEP

Pour les formes secondairement progressives (poussées suivies

d’une aggravation progressive du status neurologique), seul l’INF

bêta- 1b est accepté sans restriction.

En revanche, l’INF bêta-la (s.c.) n’est accepté que s’il persiste

toujours des poussées.

Pour les formes primairement progressives, aucune étude ne montre

une efficacité de ces quatre médicaments. Les effets du traitement

d’interféron au long cours sur plusieurs années sont actuellement

entrepris dans plusieurs études prospectives. Une étude récente a

mis en évidence une augmentation des poussées et des lésions IRM

chez les patients dont le traitement d’INF bêta-1a était réduit. Le

soutien aux patients traités par INF semble particulièrement

important pour une compliance optimale avec enseignement initial

adéquat et identification puis traitement des effets secondaires

locaux (site d’injection) et systémiques (syndrome pseudo-grippal).

Pour le syndrome pseudo-grippal, on utilise principalement les

AINS.

e- Autres traitements

La mitoxantrone est un traitement de seconde

intention en cas de non-réponse au traitement d’INF

ou d’acétate de glatiramère pour les formes très actives de SEP,

secondairement progressive ou évoluant par poussées-rémissions

avec progression du déficit. Cependant ses effets secondaires sé-


90

rieux potentiels notamment toxicité cardiaque ou néoplasies

(hématologiques principalement) grèvent son utilisation, limitée par

la dose totale administrée.


91

Chapitre12- Maladie d’Alzheimer

I- Physiopathologie

1- Vue d’ensemble

Voir figure A

• La maladie d’Alzheimer est une affection neurodégénérative du

système nerveux central (perte progressive et irréversible de

neurones) traduite par une détérioration progressive et durable des

fonctions cognitives notamment de la mémoire. Elle est caracté-

risée par une atrophie importante du cortex cérébral avec une perte

de neurones corticaux et subcorticaux.

C'est la cause la plus fréquente de démence chez l'être humain. Elle

fut initialement décrite en 19061. La présence conjointe d'agrégat

de bêta-amyloïde et de protéine tau sont les signes caractéristiques

de la maladie d'Alzheimer.

•Des protéines spécifiques pathologiques sont présentes dans la

maladie d’Alzheimer. Le processus dégénératif de la maladie

s’accompagne particulièrement d’un dépôt de la protéine -

amyloïde et d’anomalies de la porotéine Tau.

•Les études neurochimiques ont montré que la maladie

d’Alzheimer se caractérise par une baisse de la concentration

tissulaire et des capacités de synthèse de l’acétylcholine dans cer-

taines régions du cerveau (hippocampe, cortex temporal pariétal et

frontal). La choline acétyltransférase est réduite de façon marquée,

avec une réduction de la disponibilité de l’acétycholine (Ach).

L’inhibition de la dégradation de l’ACh a permis la conception des

premiers médicaments prescrits pour le traitement. D’autres

récepteurs ont été impliqués, notamment les récepteurs NMDA (N-

méthyl-D-aspartate), qui seraient stimulés par des concentrations

anormalement élevées de glutamate.

2- La protéine bêta-amyloïde

Voir figure A

La protéine bêta-amyloïde est en fait un peptide de 40 à 42 acides

aminés. Elle est principalement localisée dans le cerveau mais aussi

retrouvée dans la circulation sanguine. Dans certaines circonstances

ce peptide est néfaste pour le système nerveux central (sous

l’influence de différents facteurs génétiques et environnementaux)

https://fr.wikipedia.org/wiki/Maladie_d%27Alzheimer#cite_note-pmid9661992-1

https://fr.wikipedia.org/wiki/Peptide

https://fr.wikipedia.org/wiki/Acides_amin%C3%A9s

https://fr.wikipedia.org/wiki/Acides_amin%C3%A9s

https://fr.wikipedia.org/wiki/Cerveau

https://fr.wikipedia.org/wiki/Circulation_sanguine


92

Le gène codant la protéine précurseur de l'amyloïde est situé sur le

locus q21.2 du chromosome 21.

La protéine précurseur de l'amyloïde peut être clivée de deux

façons :

-en utilisant le chemin non-amyloïdogénique, qui consiste en une

coupure par l’alpha-sécrétase. Celle-ci clive en plein centre de la

bêta-amyloïde et donne une protéine essentielle pour la plasticité

neuronale.

-en utilisant le chemin amyloïdogénique qui consiste

en une coupure par la bêta-sécrétase et par la

gamma-sécrétase. Celles-ci vont cliver respectivement les parties

N-terminale et C-terminale de la bêta-amyloïde.

Précurseurs de la protéine amyloïde

Réponse inflammatoire

Dysfonction synaptique et mort cellulaire

bêtasécrétase

Peptide bêta-amyloïde

gammasécrétase

Paque sénile Stress oxydatif

Dégénérescence neurofibrillaire

Fig (A)-Schéma de la cascade amyloïde dans la maladie d’Alzheimer A)-Schéma de la cascade amyloïde dans la maladie d’Alzheimer

https://fr.wikipedia.org/wiki/Chromosome_21_humain

https://fr.wikipedia.org/wiki/Prot%C3%A9ine_pr%C3%A9curseur_de_l%27amylo%C3%AFde


93

En vieillissant, les neurones ont plus de difficulté à transmettre

un influx nerveux, car au fur et à mesure que les années passent,

l’alpha-sécrétase est remplacée par la bêta-sécrétase .. Étant donné

que l'alpha-sécrétase est directement reliée à l'efficacité de

la transmission synaptique cholinergique, l'alpha-sécrétase va être

moins activé favorisant ainsi l'activation de bêta-sécrétase.

Deux types de lésions du tissu nerveux caractérisent la maladie

d'Alzheimer : les plaques séniles (ou dépôts amyloïdes) et la

dégénérescence neurofibrillaire. Les constituants de ces lésions sont

respectivement le peptide amyloïde (ou Aß) et la protéine Tau.

Les causes responsables de l'agrégation de ces protéines en dépôts

amyloïdes et dégénérescence neurofibrillaire sont encore

inconnues, mais des fac-

teurs génétiques et environnementaux contribueraient à leur

apparition.

3- La protéine tau

Voir figure B

La protéine Tau (Tubulin associated unit) participe à l'architecture

des neurones et à leur stabilité. Comme son nom l'indique,

la protéine Tau interagit avec la tubuline des microtubules. Elle

pourrait aussi entrer dans le noyau des cellules, se fixer à l'ADN et

le protéger lors de stress cellulaires. La protéine microtubulaire

Tau est le constituant des enchevêtrements fibrillaires qui

s’accumulent dans le neurone. Les microtubules sont présents dans

l’ensemble des cellules eucaryotes. Ils peuvent être fortement

représentés dans certains types cellulaires comme les neurones où

ils ont un rôle fondamental dans le transport axonal des vésicules,

ou dans des cellules à forte activité sécrétoire. Ce sont des

structures polarisées composées d’hétérodimères (tubuline α et

tubuline β), qui sont assemblés dans des protofilaments linéaires.

Les pathologies liées à des anomalies de la protéine Tau sont des

tauopathies se défininissant par l'accumulation anormale de

protéines Tau. Il s’agit de démences parmi lesquelles se trouve

la maladie d’Alzheimer. Le mauvais fonctionnement des protéines

Tau est lié à un excès de phosphorylation (l'ajout de groupements

phosphate), entraînant l'agrégation des protéines entre elles avec

formation d’amas de protéines Tau; il y a alors une désorganisation

des neurones en une dégénérescence neurofibrillaire, qui peut

entraîner la mort cellulaire.

https://fr.wikipedia.org/wiki/Influx_nerveux

https://fr.wikipedia.org/wiki/Transmission_synaptique

https://fr.wikipedia.org/wiki/R%C3%A9cepteur_cholinergique

https://fr.wikipedia.org/wiki/B%C3%AAta-amylo%C3%AFde

https://fr.wikipedia.org/wiki/Prot%C3%A9ine_tau

https://fr.wikipedia.org/wiki/G%C3%A9n%C3%A9tique

https://fr.wikipedia.org/wiki/Environnement

http://www.inserm.fr/actualites/rubriques/actualites-recherche/la-proteine-tau-quitte-naturellement-son-neurone

https://www.futura-sciences.com/sante/definitions/biologie-neurone-209/

https://www.futura-sciences.com/sante/definitions/biologie-proteine-237/

https://www.futura-sciences.com/sante/definitions/medecine-adn-87/

https://www.futura-sciences.com/sante/definitions/vie-stress-15106/

https://www.futura-sciences.com/sante/definitions/medecine-pathologie-2800/

https://www.futura-sciences.com/sante/definitions/medecine-anomalie-2982/

https://www.futura-sciences.com/sciences/definitions/chimie-phosphorylation-7010/

https://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/actu/d/medecine-alzheimer-proteine-tau-propage-tel-virus-cerveau-36556/


94

C'est pourquoi la protéine Tau fait partie des cibles thérapeutiques

pour la recherche de nouveaux traitements contre la maladie

d'Alzheimer. Alors que les premières thérapies contre la maladie

d'Alzheimer se sont focalisées sur les bêta-amyloïdes, les

traitements ciblant la protéine Tau font l'objet d'investigations plus

intenses. Une nouvelle molécule, appelée EpoD, vient de montrer

son efficacité chez l'animal. Les essais cliniques chez l'Homme

commencent tout juste. On a pu montrer comment la protéine Tau, impliquée dans la

maladie d'Alzheimer, se propage dans le cerveau des souris. D'un

foyer précis, elle atteint les neurones voisins via les synapses avant

d'envahir petit à petit le cerveau, à l'instar d'un virus.

D'autre part, un vaccin ciblant cette protéine a révélé

son efficacité chez des rongeurs.


La protéine Tau est

présente daans tous les neurones y compris les

neurones sains où elle

stabilse les microtubules, le squelette cellulaire.

Lorsqu’elle est pathologique,

la protéine Tau n’assure plus

ses fonctions et s’accumule

sous forme d’amas dans le

neurone, provoquant la

désintégration du

microtubule et la mort du

neurone.

Le mécanisme par lequel la

protéine Tau se propage d’un

neurone à un autre est

inconnu.

Protéines Tau

Molécules de tubuline

Fig (B)-Efets pathogènes de la protéine Tau dans la maladie d’Alzheimer

https://www.futura-sciences.com/sante/definitions/medecine-maladie-alzheimer-3606/

https://www.futura-sciences.com/sante/definitions/medecine-maladie-alzheimer-3606/


95

• La maladie atteint près de 4,4% de la population de plus de 65

ans. Seul 1 cas sur 2 serait diagnostiqué et 1 patient sur 3 traité.

•L’aggravation progressive des déficits cognitifs et l’apparition de

troubles du comportement peuvent nécessiter, à terme, l’entrée en

institution.

• Le diagnostic doit être évoqué chez un sujet âgé devant tout

trouble cognitif, en particulier mnésique, retentissant sur la vie

quotidienne. Il repose sur des critères consensuels internationaux

(DSM-IV notamment). Il ne peut être posé qu’après exclusion de

toute autre cause organique ou psychique de démence. Le bilan ini-

tial, effectué dans un centre spécialisé ou par un neurologue,

gériatre ou psychiatre, comprend un entretien avec le patient en

présence d’un accompagnant, un examen clinique approfondi, des

tests psychométriques, une imagerie cérébrale et des examens

paracliniques pour éliminer une cause curable des troubles.


•Des tentatives thérapeutiques par les médicaments ont été

entreprises à partir des constations d’une diminution, significative

et relativement précoce, des neurones cholinergiques et de leurs

systèmes enzymatiques, en particulier dans certaines régions du

cerveau (hippocampe, cortex temporal pariétal et frontal). Cette

découverte est à l’origine du développement de médicaments

anticholinergiques.

•Une intervention pharmacologique sur ces structures

cholinergiques centrales peut s’envisager soit en donnant des

précurseurs de l’acétylcholine (Ach), donc la choline elle-même,

soit en épargnant l’ACh par blocage sélectif des cholinestérases

centrales.

•L’implication des récepteurs MMDA (N-méthyl-D-aspartate, a

conduit au développement d’antagonistes de ce récepteur.

•Ces traitements relèvent d’ordonnances spéciales et induisent de

nombreux effets secondaires, leur indication doit être confirmée par

des spécialistes (gérontologues, psychiatres et neurologues) après

authentification de la maladie et de son stade.

•Deux axes sont actuellement explorés :

-Neutralisation des enzymes à l’origine de la formation de la

protéïne amyloïde

-et l’immunothérapie, consistant à injecter un fragment de la

protéïne myloïde dans le muscle ou dans le sang du patient de façon

à déclencher vune réaction immunitaire qui sera

ultérieurement dirigée contre les plaques cérebrales.

IV- Médicaments correcteurs


96

A- Inhibiteurs des cholinestérases

Donépézil (Aricept)*

Rivastigmine (Exelon)*

Galantamine (Reminyl)*

•Ces médicaments vont induire des effets cholinomimétiques tant

bénéfiques qu’indésirables. Signalons qu’à la différence des

insecticides (organophosphorés), ou des gaz de guerre, cette

inhibition des cholinestérases centrales est réversible. Quant à la

sélectivité pour les cholinestérases centrales elle permet d’éviter les

troubles du transit ou un excès de contracture des muscles

squelettiques grâce à des différences, relatives, d’affinité. L’effet

significatif mais modeste des inhibiurs de l’acétycholinestérase

permet chez une partie des patients de maintenir leur indépendance

et de retarder le placement institutionnel d’un à deux ans.

•Le donépézil est un inhibiteur spécifique et réversible de

l’acétylcholinestérase. La galantamine est un inhibiteur compétitif

et réversible de l’acétylcholinestérase, qui potentialise l’action

intrinsèque de l’acétylcholine sur les récepteurs nicotiniques. •A noter qu’une forme retard de galantamine, permettant une prise unique quoti-dienne est actuellement disponible. La rivastigmine est un inhibiteur de l’acétyl et de

la butyrylcholinestérase. La tacrine n’est plus utilisée du fait de son hépatotoxicité.

B- Antagonistes des récepteurs MMDA

•La mémantine, indiquée dans le traitement des formes

modérément sévères à sévères de la maladie d’Alzheimer, est un

antagoniste potentiellement non compétitif des récepteurs N-

méthyl-D-aspartate (MMDA) d’affinité modérée. Sa

biodisponibilité est de 100/% et son élimintion est urinaire. Elle

bloque les effets pathologiques de taux élevés de glutamate qui

pourraient aboutir à un dysfonctionnement neuronal. L’efficacité de

la mémantine (Axura*, Ebixa*). antagoniste du récepteur au gluta-

mate de type NMDA, a été démontrée en monothérapie pour le trai-

tement de patients souffrant de MA de forme modérée à sévère.

Une autre étude semble indiquer que l’adjonction de mémantine

aux patients déjà traités par donépézil est favorable.

C- Autres médicaments

•Les seules substances ralentissant la progression de la maladie

sont la vitamine E (alphatocophérol: deux fois 1000 UI par jour), et

la Sélégiline. La combinaion des deux substances n’apporte

cependant pas plus de bénéfice qu’un traitement par vitamine E

seule.

•La seule étude étudiant prospectivement l’effet

d’un traitement antihypertenseur a conclu à une réduction de 50%

(sur 1000 patient/années) de l’incidence de toutes démences

confondues en traitant une hypertension artérielle systolique.


97

•Aucun traitement anti-inflammatoire a prouvé d’efficacité dans la

progression de la MA malgré la présence de signes inflammatoires

sur l’examen pathologique cérébral des patients souffrant de MA.

•En revanche, une étude présentée récemment semble montrer,

chez les patients connus pour une MA traités par clofibrate ou

statines, un ralentissement du déclin du MMS plus modéré que

chez les patients souffrant de MA normolipémiques ou souffrant de

dyslipidémie mais non traités. D’autres études randomisées en

double aveugle doivent être conduites pour confirmer ces résultats.


98

Chapitre13- Troubles du sommeil

I- Le sommeil

• Le sommeil exerce au cours du rêve, une fonction de régulation

affective. Il est indispensable à la restauration physiologique

(synthèse protéique, croissance de l’enfant) et au maintien de

l’activité physique (qualité de la vigilance, mémoire, apprentis-

sage).

• La formation Réticulée (FR) est impliquée dans le mécanisme du

sommeil.

• On distingue deux composantes du sommeil:

-Le sommeil lent (SL), considéré comme le sommeil proprement

dit, est contrôlé par les noyaux protubérantiels (noyau médian

pontique et noyau pontin oral). Son mécanisme implique la For-

mation Réticulée Ascendante Activatrice (FRA), responsable de la

réaction d’éveil, qui est sous la dépendance d’influences humorales

et d’afférences sensorielles allant au cortex cérébral (pouvant lui

même exercer un effet freinateur sur la FRA) et la Formation

Réticulée Inhibitrice (FRI) qui exerce une action inhibitrice sur la

FRA.

- L’étude EEG permet de distinguer 4 stades du SL:

1: endormissement avec disparition du rythme de veille.

2: sommeil léger avec tracés caractéristiques.

3: sommeil moyen avec ondes lentes .

4: sommeil profond: tracé continu synchrone d’ondes lentes .

-Dans le sommeil lent, le tonus musculaire est conservé. En cas de

réveil, on n’obtient de récit du rêve que dans 10 % des cas. Le som-

meil réparateur est surtout constitué par les stades 3 et 4. Il

représente l’essentiel de la durée du sommeil des courts dormeurs

et les 4/5ème chez les autres.

-Le sommeil rapide (SR), encore appelé phase paradoxale (PP),

dont le mécanisme est inconnu, associe des caractères de veille et

de sommeil. Il est contrôlé par les noyaux du Raphé ou noyaux

médians bulbaires (noyau central, noyau central pontin caudal et

locus coeruleus).

-Dans le sommeil paradoxal l’hypotonie musculaire est totale (à

l’exception des muscles oculaires). Le réveil durant cette phase

permet d’obtenir, dans la majorité des cas, un récit de rêve, La du-

rée du sommeil paradoxal diminue de la naissance (50 % de la

durée totale) à la maturité (20 %) et moins chez le

sujet âgé.

-Le SR est caractérisé par le contraste entre un tracé désynchronisé

à l’EEG, voisin de celui de l’état de veille (ondes lentes , en «dent

de scie» de veille et un comportement en stade 4 du sommeil.


99

• Le besoin de sommeil serait en rapport avec l’augmentation de

neuropeptides hypnogènes.

•.Plusieurs médiateurs interviennent dans la régulation du sommeil:

catécholamines, Sérotonine, GABA et acétylcholine.

-Le rôle de l’acétylcholine est attesté par la suppression de la

composante tonique de la PP par l’atropine.

-La noradrénaline a une relation étroite avec le sommeil rapide

comme le montre la disparition de la PP par les IMAO.

-La dopamine augmente les catécholamines cérébrales et provoque

ainsi un état de veille.

-La destruction des neurones sérotoninergiques entraîne un état de

veille permanent et une corrélation étroite existe entre le taux

cérébral de sérotonine et le SL. Par ailleurs l’injection de 5-Hy-

droxy tryptophane (5-HTP) conduit à l’endormissement, mais

supprime la PP.

-La ritansérine, antagoniste des récepteurs 5 HT2, augmente le

sommeil lent et diminue le sommeil paradoxal; alors qu’un autre

antagoniste 5 HT2 expérimental supprime le sommeil paradoxal

sans modifier le sommeil lent.

-Le GABA, neuromédiateur, inhibiteur du SNC, joue un rôle d’in-

ducteur du sommeil.

II- insomnie

A- Clinique

•L’insomnie est l’impossibilité ou la difficulté de dormir. On peut

distinguer trois types d’insomnie.

- Insomnie initiale: retard d’endormissement (plus d’une heure).

- Insomnie terminale: réveil prématuré, entraînant une somnolence

diurne.

- Insomnie globale: réduction de la durée du sommeil. .

• Ainsi Il faut distinguer l’insomnie globale et les insomnies

partielles.

• L’insomnie globale est caractérisée par une réduction de la durée

du sommeil, une absence de stade 3-4, un sommeil paradoxal

émietté avec multiplication des réveils et fatigue du réveil.

• Les insomnies partielles par retard de plus d’une heure à l’en-

dormissement, sont surtout liées à l’anxiété. Ces insomnies sont

parfois dues à un réveil précoce, entraînant une somnolence diurne.

• Certaines insomnies sont tranquilles et traduisent souvent un

déficit sérotoninergique (dépression, vieillissement).

D’autres sont pénibles, marquées par l’anxiété et

répondront plutôt à une hyperactivité dopaminergique.

•L’interrogatoire doit toujours rechercher un trouble psychiatrique

sous-jacent de même qu’une affection organique sous-jacente,


100

particulièrement une affection dyspnéisante ou douloureuse. Avant

de prescrire un hypnotique, il faut interroger le patient sur ses

habitudes (abus de tabac et/ou de café pendant la journée, prise de

café après le dîner ou le soir, consommation d’alcool), sur ses

difficultés psychologiques et sur le type d’insomnie (difficulté à

s’endormir ou réveil en milieu ou en fin de nuit); il est aussi

important de se rendre compte si le patient est anxieux ou déprimé

et de rechercher d’éventuels symptômes somatiques.



particulièrement une affection dyspnéisante ou douloureuse.

•Ainsi avant de prescrire un hypnotique, il faut interroger le patient

sur ses habitudes (abus de tabac et/ou de café pendant la journée,

prise de café après le dîner ou le soir, consommation d’alcool), sur

ses difficultés psychologiques et sur le type d’insomnie (difficulté à




B- Bases du traitement hypnotique

•Une molécule hypnotique idéale, devrait parvenir à une concentra-

tion sédative rapidement (nécessite une vitesse de résorption ra-

pide), avoir une demi-vie suffisamment courte pour éviter un effet

rémanent, le jour suivant la prise et ne pas perturber le déroulement

du sommeil physiologique.

Cette molécule idéale n’existe pas encore.

•A l’exception des nouveaux dérivés (Zopiclone, Zolpidem), tous

les hypnotiques raccourcissent la durée du sommeil paradoxal ou

sommeil REM "Rapid Eye Movement".

•Tous les hypnotiques exposent à une sédation diurne et une

somnolence au réveil, ce qui les rend particulièrement dangereux

chez les sujets manipulant des machines et les conducteurs de véhi-

cules automobiles.

• L’usage des hypnotiques ne paraît justifié que dans les insomnies

des sujets dépressifs anxieux et l’insomnie des états algiques et des

affections organiques, sans omettre le traitement causal. On prescrit

habituellement une benzodiazépine à longue demi-vie

(Nitrazépam).

• Les barbituriques ne sont pratiquement plus utilisés comme

hypnotiques en raison de leur risque: toxicomanie (avec délire et

confusion à l’arrêt), algodystrophie réflexe et induction enzymati-

que.

•Chez l’enfant les antihistaminiques sédatifs

(Alimémazine ou Prométhazine) peuvent être prescrits dans les

toux insomniantes. Leur intérêt est la combinaison d’un effet anti-

tussif avec un effet hypnotique.


101

•Les neuroleptiques sédatifs (phénothiaziniques: Lévoméproma-

zine et Chlorpromazine), exposent comme tous les neuroleptiques

essentiellement aux troubles extrapyramidaux par blocage des

récepteurs dopaminergiques centraux. Il vaut mieux les réserver

aux insomnies des psychotiques, surtout les insomnies rebelles aux

benzodiazépines

III- Hypersomnie

L’hypersomnie est caractérisée par un sommeil de durée excessive

avec un temps de sommeil nocturne normal ou augmenté,

accompagné d’un trouble de la vigilance diurne (somnolence

anormale et/ou endormissements). Elle doit être différenciée de la

fatigue et de l’asthénie chronique. Contrairement à l’insomnie,

l’hypersomnie est souvent négligée. Ses conséquences sur la vie

socioprofessionnelle sont importantes et elle est la cause

d’accidents de la voie publique ou du travail. C’est dire la nécessité

de la dépister, d’en rechercher l’étiologie afin d’adapter le

traitement.

A- Étiologies

1- Somnolence quotidienne

a- Accès irrésistibles de sommeil entre lesquels la vigilance est normale

- Le syndrome d’apnées Symptômes nocturnes (ronflement, pauses respiratoires, agitation,

polyurie, fatigue au réveil) et symptômes diurnes (accès de

sommeil, troubles du caractère et de l’humeur, de la mémoire,

sexuels).

Diagnostic : enregistrement polygraphique du sommeil.

Traitement : amaigrissement en cas d’obésité, suppression des

boissons alcoolisées et des thérapeutiques sédatives le soir,

recherche d’anomalies ORL. Ventilation nocturne en pression

positive si indication à l’enregistrement du sommeil (indice

d’apnées hypopnées > 30).

- Narcolepsie (maladie de Gélineau) Accès de sommeil restaurateurs d’une vigilance normale, attaques

de cataplexie et éventuellement hallucinations hypnagogiques et

paralysies du sommeil.

L’examen de choix est l’enregistrement polygraphique nocturne

suivi d’un test de latence d’endormissement dans

lequel on demande au sujet de se coucher à 5 repri-

ses dans la journée (toutes les 2 heures) avec mesure du délai

d’endormissement et le type de sommeil obtenu. Le type HLA est

particulier.


102

Le traitement repose sur des conseils d’hygiène de vie (épisodes de

sieste de courte durée), le modafinil et les antidépresseurs

tricycliques en cas d’accès de cataplexie.

- Syndrome des mouvements périodiques des membres inférieurs

Le diagnostic repose sur l’enregistrement polygraphique du

sommeil; est amélioré habituellement par un traitement

dopaminergique.

- Syndrome d’insuffisance de sommeil Fluctuations itératives de la vigilance dans la journée chez un sujet

en dette de sommeil. L’agenda de sommeil permet de le confirmer

en révélant un temps de sommeil nocturne insuffisant avec une

durée de sommeil prolongée les jours de repos.

b- Somnolence plus ou moins permanente

- Hypersomnie idiopathique : temps de sommeil nocturne allongé

avec grande difficulté à se réveiller, somnolence quasi permanente

et siestes longues et non rafraîchissantes. Le traitement

symptomatique repose sur le modiodal (modafinil).

- Hypersomnie secondaire : post-traumatisme crânien, associée à

des maladies psychiatriques, à des maladies neurologiques, à des

maladies infectieuses.

- Hypersomnie liée à la prise de médicaments (psychotropes, anti-

comitiaux, cardiovasculaires) ou à l’alcool.

L’examen électif est l’enregistrement polygraphique continu de

longue durée (24 ou 48 heures) en laboratoire ou à domicile.

L’enregistrement actimétrique (capteur placé dans l’équivalent

d’une grosse montre portée au poignet) peut aussi être utile en

permettant un enregistrement sur plusieurs jours voire semaines.

c- Somnolence anormale

Elle se manifeste électivement le soir ou le matin.

Les troubles du rythme circadien se caractérisent par une

somnolence excessive à des heures où le sujet est supposé être

éveillé et une incapacité à dormir pendant les heures de repos. Il

peut s’agir d’un trouble induit par le franchissement de plusieurs

fuseaux horaires ou en rapport avec un travail posté ne nécessitant

pas d’exploration spécifique. En revanche, le diagnostic du

syndrome de retard de phase avec sommeil décalé de plusieurs

heures dans le sens des aiguilles d’une montre, du syndrome

d’avance de phase avec décalage de plusieurs heures dans le sens

inverse ou encore de l’exceptionnel syndrome

hypernycthéméral nécessite des explorations plus

spécifiques (polygraphie du sommeil avec étude de la température).

2- Somnolence récurrente


103

Elle procède par périodes de plusieurs jours et nuits séparées par

des intervalles de plusieurs mois asymptomatiques.

- Le syndrome de Kleine-Levin : somnolence majeure, troubles du

comportement alimentaire (mégaphagie) et sexuel (hypersexualité)

et troubles intellectuels (irritabilité, confusion, illusions ou

hallucinations).

Ces troubles s’expriment par périodes d’environ une semaine

séparées par plusieurs mois.

- Les hypersomnies récurrentes symptomatiques, organiques ou

psychiatriques, sont exceptionnelles.


104

Chapitre14- Problématique de la matérialité de

l’esprit

La question des bases biologiques de la conscience reste un pro-

blème d’actualité. Contrairement à ce qu’a déclaré René Descar-

tes au XVIIe siècle, à savoir que le corps et l'esprit étaient entière-

ment séparés, la nouvelle conception est que tout ce qui se produit

dans notre esprit, résulte de processus cérébraux.

Tout traitement pharmacologique en psychiatrie, postule en fait

l’existence d’une base biologique (moléculaire) aux troubles men-

taux. La question des limites d’une explication biologique de la

conscience, a été désignée par le terme « problème du fossé expli-

catif ». Certains pensent que ce fossé traduit l’irréductibilité des

propriétés subjectives à des propriétés physiques et qu’il s’agit d’un

fossé ontologique. Pour le matérialisme physicaliste, le mental est

réductible au biologique qui est lui même réductible à la physique.

Ainsi, le physicalisme nie que l’esprit soit une substance et décrit la

conscience comme une propriété d’un organisme, ensuite il essaie

d’expliquer le comportement conscient par l’activité cérébrale. Une

telle identification, peut signifier entre autres, qu’il n’y a pas de

différence mentale par exemple entre deux croyances, sans une

différence entre les positions et les mouvements des particules qui

composent les corps. Michel Bitbol, qui s’intéresse à la conscience

dans un esprit phénoménologique, discute la possibilité de réduire

la conscience à un processus neuronal dans son ouvrage La

conscience a-t-elle une origine ?. Cette question majeure de

l’épistémologie confronte la philosophie et les neurosciences. La

thèse principale de Jean-Pierre Changeux, dans son ouvrage,

l’homme neuronal, relève du réductionnisme matérialiste. Pour lui,

l’homme n’a plus rien à faire de l’esprit, puisque la neurophysio-

logie enseigne chaque jour, avec plus de détail, que nous ne som-

mes que des entités neuronales. En fait, il y a eu une évolution im-

portante dans la conception du mécanisme matérialiste, particuliè-

rement en raison des progrès de la mécanique de l’infiniment petit.

Actuellement, la thèse physicaliste ne peut être ni prouvée ni ré-

futée. Elle reste encore trop vague pour prétendre à la vérité scien-

tifique et demeure cantonnée aujourd’hui, dans son statut méta-

physique.

Les théories de « l’émergence » revendiquent quant à elles un

physicalisme non réductionniste. Pour l'émergentisme, les entités

mentales transcendent le physiologique, tout en émanant de lui. Le

mental émerge de la « complexification » progres-

sive des systèmes matériels, auxquels il est cepen-

dant irréductible. Dans cet ordre d’idées, Roger Penrose physicien

et mathématicien anglais, a proposé une explication physique de la

conscience. Il écrit dans the Emperor’s New Mind: « c’est notre

http://www.futura-sciences.com/magazines/mathematiques/infos/personnalites/d/mathematiques-rene-descartes-203/

http://www.futura-sciences.com/magazines/mathematiques/infos/personnalites/d/mathematiques-rene-descartes-203/


105

manque de compréhension des lois fondamentales de l’univers qui

nous empêche de saisir la notion d’« esprit » en termes de physi-

que ». Searle, quant à lui admet parfaitement l’unité de nature, entre

le cerveau et l’esprit, y compris pour ce qui relève des aspects les

plus subjectifs de la conscience, à l'instar de la grande majorité des

philosophes de l'esprit. Mais il se distingue par son naturalisme

non-réductionniste, qu'il qualifie de «biologique». Dans

La redécouverte de l'esprit, il développe pour la première fois cette

conception, en défendant une position anti-réductionniste des états

qualifiés d'«émergeants». Il conçoit en fait l'émergence non pas

seulement comme une différence de niveau de description, mais

aussi comme un processus causal vertical, à la fois ascendant et

descendant. La thèse centrale soutenue par Searle dans son ouvrage

la redécouverte de l’esprit est que la conscience est la marque

première de l’esprit et que l’intentionnalité ne caractérise que

certains états conscients. L’intentionnalité étant un concept majeur

de la philosophie de l’esprit du vingtième siècle, issu d’Aristote et

de la philosophie médiévale. Pour Husserl, il s’agit de la ca-

ractéristique de la conscience d’être toujours dirigée vers un objet

(toute conscience est conscience de quelque chose). La conception

de Searle, s’oppose à la conception représentationnelle de l’esprit.

La thèse des représentationnalistes se concentre sur l’intentionnalité

et sinon ignore la conscience, du moins l’explique en termes de

représentation mentale. Searle apporte comme argument à ses

idées, le fait qu’il existe dans la nature toutes sortes de propriétés

émergentes ou holistiques, telles que la "liquidité" de l'eau ou la

couleur du ciel, qui ne sont pas présentes à l'échelle des consti-

tuants des choses qu'elles caractérisent. Refusant le dualisme de

Descartes, qui voudrait séparer l’esprit du corps, il considère, que

le physique peut être aussi mental et que la conscience, se situe à un

niveau supérieur aux processus neurophysiologiques, même si elle

en dépend. Pour lui, il existe chez l'homme un niveau supérieur,

irréductible aux gènes comme aux neurones, où apparaît la cons-

cience, c'est-à-dire l'esprit et la possibilité d'une vie intellectuelle.

Les nouvelles techniques de neuroradiologie montrent qu'une cer-

taine « matérialité » de la pensée est inscrite dans le cerveau. On

compte aujourd'hui une vingtaine de laboratoires à travers le monde

(aux Etats-Unis et en Europe) spécialisés dans l'analyse

neuroradiologique des phénomènes psychiatriques, grâce au dé-

veloppement de deux techniques majeures de radiologie qui ont

permis l'émergence de cette nouvelle discipline. Il s’agit de la "to-

mographie par émission de positons" (TEP), qui

consiste à identifier et à quantifier différents élé-

ments du métabolisme cérébral au moyen de certains isotopes pro-

duits par un cyclotron et de l'imagerie par résonance magnétique

(IRM), surtout la résonance magnétique fonctionnelle (RMN), qui


106

fournit les meilleures images, de la morphologie in vivo, des

diverses structures cérébrales. La neuro-imagerie appliquée aux

affections psychiatriques couvre différents domaines. On peut citer

parmi eux, le développement cérébral, la pédopsychiatrie, l'étude

des psychoses, (particulièrement la schizophrénie et les phé-

nomènes hallucinatoires), ainsi que l'analyse des effets des drogues

licites et illicites et des thérapeutiques médicamenteuses (neu-

roleptiques et antidépresseurs). Des résultats laissent aujourd'hui

clairement penser que l'autisme ainsi que certaines psychoses sont

la conséquence directe d'un trouble de la maturation du cerveau

durant la grossesse et le bas âge.

La thérapie à visée psychiatrique est une approche réductionniste

Le réductionnisme a montré ses limites en thérapeutique psychiatri-

que. Dagognet estime pourtant, que les progrès de la pharmacody-

namie ont réorienté et redéfini la maladie mentale, idée que ne

semble pas partager Alain Ehrenberg, dans La fatigue d'être soi, en

écrivant « La maîtrise de l'esprit humain par l'action pharma-

cologique n'est ni pour demain ni pour après-demain ».

C’est en fait sur la théorie mono-aminergique des troubles mentaux,

que se base la thérapie psychotrope. Mais bien que les médicaments

psychotropes aient des effets moléculaires précis au niveau du

cerveau, il n’y a pas toujours de parallélisme entre leurs effets

moléculaires et leurs effets cliniques. Jusqu’à présent les effets

moléculaires de ces médicaments se limitent à l’interférence avec

des récepteurs ou les neurotransmetteurs centraux qui sont des

mono-amines (noradrénaline, adrénaline, sérotonine, dopamine).


107

Chapitre15- Bases du traitement neuroleptique

I- Bases

•Les conceptions modernes de la psychose soulignent l’importance

d’un déséquilibre du système dopaminergique entre le lobe frontal

(voie méso-corticale) et les centres sous-corticaux (voie méso-

limbique). Ce déséquilibre ne suffit pas à tout expliquer, mais il y a

un consensus que cette dysfonction du système dopaminergique est

souvent à la base du syndrome psychotique (hallucinations, idées

délirantes, pensée désorganisée, comportement «catatonique») et

que tous les antipsychotiques ont un effet sur ce système.

•Pour faire le lien entre biologie et psychisme, on peut interpréter

cette dysfonction du système dopaminergique comme une dé-

régulation de l’attribution d’importance aux stimuli externes et

internes. Ceci expliquerait la difficulté dans la communication et

dans la capacité d’agir selon la propre volonté du patient

psychotique.

II- Classification des neuroleptiques

•Les antipsychotiques disponibles comprennent les phénothiazines,

les thioxanthènes, les butyrophénones et apparentés, ainsi que

d’autres hétérocycliques et benzamides. Pratiquement tous bloquent

les récepteurs dopaminergiques centraux, cette propriété étant liée à

leur efficacité sur les symptômes psychotiques productifs (délire,

hallucinations, désorganisation de la pensée...). La réduction de la

symptomatologie clinique conditionne en partie la durée et la dose

des différents traitements, dont aucun n’est indemne d’effets se-

condaires.

•Classification des antipsychotiques selon leur structure chimique.

1-Les antipsychotiques classiques (ou typiques)

Les phénothiazines avec leurs sous-types selon la chaîne latérale:

- aliphatiques, comme la Chlorpromazine (Chlorazin*, Largactil*),

la Promazine (Prazine*) et la lévomépromazine (Nozinan*)

- pipéridinées, comme la Thioridazine (Melleril*)

- pipérazinées, comme la Fluphénazine (Dapotum*)

Les thioxanthènes comme le Chlorprothixène (Truxal*) et le fFlu-

pentixol (Fluanxol*)

Les butyrophénones, comme l’Halopéridol (Haldol*)

Les diphénylbutylpipéridines, comme le Penfluridol

(Semap*)

2-Les antipsychotiques atypiques

Les dibenzodiazépines comme la Clozapine (Léponex*),

l’Olanzapine (Zyprexa*) et la Quétiapine (Seroquel*)


108

Les benzoxazoles comme la Rispéridone (Risperdal*) le Sulpiride

(Dogmatil*) et l’Amisulpride (Solian*).

III- Propriétés et risques

A- Mécanismes d’action

Voir figure A

•Les récepteurs de type D2 (sous-types D2, D3 et D4) sont impliqués

dans l’inhibition présynaptique et postsynaptique. La plupart des

activités connues de la dopamine semble impliquer les récepteurs

de type D2.

• On distingue trois voies dopaminergiques:

- Le système nigrostriatal: son blocage est de type D2. Ce dernier

est responsable du syndrome parkinsonien. Ce syndrome disparaît

après 3 semaines et peut être suivi de dyskinésie tardive à l’origine

desquelles, on incrimine du phénomène d’hypersensibilité post-sy-

naptique dopaminergique.

- Le syndrome tubéro-infundibulaire: son blocage est de type D2.

Ce dernier est responsable de l’hyperprolactinémie. Il n’y a pas de

tolérance pour cet effet.

- Le système méso-limbique ou méso-corticale: son blocage est de

type D3. Ce dernier est à l’origine de l’effet antipsychotique. Il n’y

a pas de tolérance pour cet effet.

•Les neuroleptiques bloquent les récepteurs dopaminergiques D2 et

D3 (effets antipsychotiques, effets extrapyramidaux et endocri-

niens). Selon les dérivés d’autres propriétés sont possibles : pro-

priétés antagonistes sérotoninergiques (effets antipsychotiques), an-

tihistaminiques (sédation, prise de poids), anticholinergiques (effets

atropiniques) ou antimuscariniques (troubles mnésiques et moteurs)

et α-adrénolytiques (hypotension orthostatique).

•Comme tous les antipsychotiques sont des antagonistes dopami-

nergiques, on suppose que la schizophrénie est associée à une

hyperactivité des voies mésolimbique/mésocorticale. Cependant, il

est difficile d’observer des changements évidents dans le système

dopaminergique des patients schizophrènes.


109

•Les nouveaux neuroleptiques (antipsychotiques atypiques) ont

classiquement quelques unes ou la majeure partie des propriétés

suivantes: ils réduisent les symptômes positifs; ils améliorent les

symptômes négatifs de manière plus marquée que les antipsychoti-

ques conventionnels; ils peuvent améliorer les déficits neurocogni-

tifs; ils auraient une plus grande efficacité sur la schizophrénie ré-

sistante; ils auraient une faible probabilité de provoquer des effets

secondaires extrapyramidaux (moteurs); ils ont un risque plus faible

de provoquer une dyskinésie tardive. À titre d’exemples :

-La Clozapine (Leponex)* ’est un antagoniste des récepteurs

sérotoninérgiques 5HT2A. Elle a une affinité pour les récepteurs

D4. Son affinité pou les récepteues D2 est faible et

elle n’affecte pas en général la transmission

noradrénergique de la voie nigrostriatale. Elle n’engendre pas de

troubles moteurs.

traitement des états d’agitation

blocage des récepteurs histaminiques centraux

syndrome malin

effet sédatif (neuroleptiques sédatifs)

traitement de la schizophrénie

prédominance du système cholinergique central

syndromes parkinsoniens

dyskinésies

hyperprolactinémie

augmentation de la sécrétion de prolactine

Inhibition de la sécrétion du P.I.F

?

effet adrénolytique (hypotension hydrostatique)

blocage des récepteurs alpha périphériques

effet atropinique (sècheresse de la bouche, constipation, troubles oculaires)

?

neuroleptiques

blocage des récepteurs centraux de la dopamine

Fig (A) - Bases physiopathologiques du traitement neuroleptique classique


110

-La Rispéridone (Risperdale)* n’est pas sédative et ne posséde pas

d’effet anticholinergique et alpha bloquant. Elle bloque les

récepteurs 5HT2, mais c’est un antagoniste des récepteurs D2 plus

puissant que que la Clozapine Le médicament a également une

action sur les récepteurs histaminergiques et sur les récepteurs

alpha-1 et alpha-2 adrénergiques.

-L’aripiprazole (Abilify*) est le premier agoniste partiel des

récepteurs dopaminergiques D2 pré- et post-synaptiques. En tant

qu’agoniste partiel, c’est un ligand qui a une affinité complète pour

son récepteur mais qui dispose d’une moindre activité intrinsèque,

la réponse biologique qu’il peut déclencher est ainsi

quantitativement moindre qu’un agoniste entier, à affinité égale.Jl

agoit également sur les récepteurs D3 et plus modérément D4, les

récepteurs sérotonergiques 5-HT1A (agoniste partiel) et 5-HT2A

(antagoniste), les récepteurs adrénergiques et H1 histaminergiques.

Il est dépourvu d’affinité pour les récepteurs

muscariniques. Comme tout antipsychotique, ses effets utiles en

clinique concernent principalement les psychoses schizophréniques

et apparentées et il peut être prescrit dans les accès maniaques des

troubles bipolaires. L’originalité de son mécanisme d’action lui

permettrait d’agir, selon l’environnement dopaminergique, comme

un antagoniste dopaminergique sur les manifestations positives et

en agoniste sur les signes négatifs

• Le tableau suivant résume l’affinité des principales molécules

pour les récepteurs :

D1 D2 D3 D4 5HT1 5HT2 Musc α1 α2 Hist NA

Halopéridol ++ +++ ? + 0 ++ 0 ++ + 0 0

Olanzapine ++ ++ ++ ++ 0 +++ ++ ++ + +++ +

Clozapine ++ + ? + + ++ +++ +++ +++ +++ ?

Rispéridone ++ +++ ? + + +++ 0 +++ +++ + 0

Sertindole ++ +++ ? ? 0 + + +++ + + ?

Quetiapine + + + ? 0 + 0 +++ ++ ++ ?

Ziprasidone ++ +++ +++ ++ +++ +++ 0 ++ 0 + +++

Les croix indiquent l’affinité de chaque molécule pour le récepteur Dx : dopaminergiques ; 5HT: sérotoninergiques; Hist : histaminiques ; Musc : muscariniques ; α : adrénergiques ; Na : noradrénergiques.

B- Pharmacocinétique

•L’administration des neuroleptiques s’effectue par voie orale ou

intramusculaire (dans les situations d’urgence ou pour les formes à

action prolongée). La résorption digestive est variable, les produits

sont très lipophiles et subissent un catabolisme hé-

patique avec un effet de premier passage important. Les métabolites

sont nombreux, certains majorent les effets de la molécule mère

(phénothiazines). Ils sont éliminés par voie urinaire et biliaire.


111

•Les neuroleptiques d’action prolongée se libèrent lentement par

hydrolyse et agissent pendant plusieurs semaines. Le penfluridol

(Semap) est le seul neuroleptique d’action prolongée administré par

voie orale.

•Chez l’enfant: il est recommandé d’accroître le nombre de prises

quotidiennes lors de l’augmentation prudente de posologie afin

d’éviter les pics plasmatiques toxiques et de surveiller les taux san-

guins afin d’adapter les doses; en effet, les neuroleptiques ont une

toxicité plus grande chez l’enfant que chez l’adulte à concentration

plasmatique équivalente. Les doses préconisées sont plus faibles

que chez l’adulte.

•Chez le sujet âgé, du fait d’une diminution de la clairance plasma-

tique, une diminution des posologies s’avère nécessaire.

•Pendant la grossesse, la gravidité modifie les caractéristiques

pharmacocinétiques et métaboliques des psychotropes ce qui néces-

site une augmentation des posologies efficaces.

C- Effets thérapeutiques

•Globalement les neuroleptiques ont les effets suivants

-Effet sédatif (anti-agitation) se manifeste en 30 mn et dure 24 h. Il

s’accompagne d’un effet anxiolytique et est plus court pour certains

dérivés: comme le Dropéridol (Droleptan)*.

-Effet antipsychotique (aptitude à antagoniser le délire surtout les

hallucinations).

-Effet déshinibiteur (amélioration de l’apragmatisme) se manifes-

tant au bout de quelques mois après atténuation de l’effet sédatif

.•Les antipsychotiques typiques incisifs (qui réduisent surtout

l’activité délirante et hallucinatoire) comme l’halopéridol (Haldol)*

se distinguent par une forte affinité et un blocage relativement sé-

lectif des récepteurs D2. Les antipsychotiques typiques sédatifs (qui

diminuent surtout l’angoisse et l’agitation) comme la chlorproma-

zine (Largactil)* possèdent, outre leur action antagoniste sur les ré-

cepteurs D2, des propriétés antagonistes pour une variété d’autres

récepteurs (histaminergiques, adrénergiques α l et α 2, sérotoniner-

giques 5-HT2, dopaminergiques D3).

•Les neuroleptiques de première génération tels que l’halopéridol

et les phénothiazines se sont révélés efficaces sur les symptômes

positifs (délire, hallucination, trouble de la pensée) mais entraînent,

par ailleurs, des symptômes extrapyramidaux (dystonie, akathisie,

dyskinésie, parkinsonisme) chez près de 70% des patients traités.

Ils n’ont pas d’efficacité sur les symptômes négatifs de la schizo-

phrénie tels que l’apathie, le retrait social,

l’émoussement affectif ou l’apragmatisme. Enfin,

40% des patients n’ont qu’une réponse partielle à ce type de

traitement.


112

•Les neuroleptiques de deuxième génération, tels que l’olanzapine,

la rispéridone, la quétiapine entraîneraient quant à eux moins

d’effets extrapyramidaux et améliorent les symptômes positifs et

négatifs de la schizophrénie. Par contre, d’autres effets secondaires

tels que la prise pondérale, le syndrome métabolique, l’apparition

d’un diabète et la prolongation de l’espace QT peuvent être problé-

matiques.

IV- Principes de prescriptions

•Sur la base des recommandations de la World Psychiatric Associa-

tion et de la Fédération française de psychiatrie, on peut résumer

ainsi les stratégies psychopharmacologiques pour la prévention se-

condaire dans les troubles schizophréniques:

-Utilisation en première intention des nouveaux antipsychotiques

de seconde génération, notamment chez l’adolescent.

-Les posologies doivent tendre vers la dose minimale efficace afin

de limiter au maximum le effets indésirables.

-Le traitement avec les antipsychotiques de seconde génération né-

cessite une surveillance de certains paramètres cliniques et biolo-

gique (poids, tension artérielle, glycémie, bilan lipidique, iono-

gramme sanguin, électrocardiogramme).

-La monothérapie antipsychotique doit être privilégiée, si possible

sous forme orale;

-En cas d’inefficacité des neuroleptiques classiques on pourra avoir

un recours précoce à la Clozapine, spécialement chez des sujets

présentant un risque suicidaire ou un comportement violent.

-En cas de résistance, avant de recourir aux antipsychotiques

conventionnels, il faut essayer une augmentation du traitement de la

Clozapine (par exemple avec l’Amisulpride).

•Mais selon l’article le plus cité en médecine en 2007 (183 fois en-

tre le premier janvier et le 31 août) concernant une étude ayant in-

clus 1500 patients: « effectiveness of antipsychotic drugs in pa-

tients with chronic schizophrenia », les antipsychotiques atypiques

plus couteux que les dérivés classiques, ne sont pas toujours plus

efficaces ni mieux supportés que ces derniers.

•Par ailleurs une étude publiée en janvier 2009 dans le « New En-

gland journal of medicine », a montré que les neuroleptiques atypi-

ques augmentent les décès par arrêt cardiaque, probablement par

torsade de pointe, au même titre que les neuroleptiques classiques.

Ce risque est favorisé par les fortes posologies. Aussi, il est préco-

nisé de diminuer les doses ou d’interrompre le

traitement quand le QT s’allonge sous traitement.


113

Chapitre16- Bases du traitement antidépresseur

I- Bases

•La cause de la dépression et les mécanismes d’action des antidé-

presseurs sont inconnus. Les bases biochimiques de l’effet antidé-

presseur ne sont pas très précises. Elles découlent des hypothèses

mono-aminergiques. La théorie de la monoamine était basée sur

l’idée que la dépression résulterait d’une diminution de l’activité

centrale des systèmes noradrénergique et/ou sérotoninergique cen-

traux. Cette théorie pose de nombreuses questions, mais elle n’a pas

pu être remplacée par une meilleure. Plus récemment, on s’est inté-

ressé aux effets des antidépresseurs sur la régulation des récepteurs

du cerveau.

•L’hypothèse noradrénergique, dont la conséquence thérapeutique

consiste à stimuler les récepteurs noradrénergiques centraux, se

base sur une baisse chez les malades déprimés.

•L’hypothèse dopaminergique est renforcée par les effets du traite-

ment dopaminergique (L-Dopa, Bromocriptine) dans le syndrome

dépressif de la maladie de Parkinson et de certains types de dépres-

sions.

•L’hypothèse sérotoninergique s’appuie sur la diminution du taux

de l’acide hydroxy-5-indol-acétique (5-HIAA) dans le L.C.R.

•En fait, c’est sur le déséquilibre sérotonine-noradrénaline chez le

déprimé qu’on insiste actuellement et, des médicaments activateurs

noradrénergiques et bloqueurs des récepteurs sérotoninergiques

centraux comme la Miansérine se sont montrés efficaces dans

certaines dépressions.

II- Dérivés et classification

A- Classification pharmacologique

- A- Tricycliques - (1) Psychotoniques ou deshinhibiteurs - Quinupramine (Kinupril)* - Désipramide (Pertofran)* - (2) Sédatifs - Amitriptyline (Laroxyl)* (Elavil)* - Trimipramine (Surmontil)* - (3) Intermédiaires - Clomipramine (Anafranil)* - Imipramine (Tofranil)* - B-Inhibiteurs de la mono-amine oxydase (IMAO) - (1) Dérivé sélectif (IMAO de type A) - Toloxatone (Humoryl)*


114

- Moclobémide (Moclamide)* - (2) IMAO non sélectifs - Iproniazide (Marsilid)* - Nialamide (Niamide)* - C- Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine - Fluoxétine (Prozac)* - Paroxétine (Deroxat)* - Sertaline (Zoloft)* - Fluvoxamine (Floxyferal)* - Antagonistes des autorécepteurs - Miansérine (Athymil) - Mirtazapine (Norset)* - D- Autres dérivés - Viloxazine (Vivalan)*(Vivalan 300 mg LP)* - Trazodone (Pragmarel)*

B- Classification thérapeutique

- Dérivés sédatifs: ils calment l’anxiété: Amitriptyline,

- Dérivés psychotoniques qui lèvent l’inhibition: Désipramine, Vi-

loxazine et IMAO.

- Dérivés intermédiaires: Imipramine, Clomipramine, Nortriptyline.

III- Pharmacologie

A- Mécanismes d’action

Voir figure (A).

• Stimulants de l’humeur possédant selon les composés, une activi-

té sédative ou stimulante. L’effet se manifeste après un délai de 15

jours.

-Les tricycliques inhibent le recaptage axonal des amines biogènes

et augmentent leur concentration intrasynaptique. Il existe pour ces

dérivés une corrélation entre l’effet clinique et le taux sanguin.

Leur absorption digeste est lente en raison d’une absorption

préférentielle au niveau intestinal et d’une action anticholinergique

ralentissant le transit gastro-intestinal. La fixation protéique est de

l’ordre de 90 %. Le volume de distribution est élevé (10 à 20

litres/kg). La métabolisation est hépatique avec formation de méta-

bolites dont certains sont actifs. L’excrétion est principalement uri-

naire sous forme de métabolites.

-Les IMAO inhibent le catabolisme des neurotransmetteurs monoa-

minergiques, dont on distingue deux types: IMAO A

et IMAO B.

Les IMAO A métabolisent surtout la sérotonine et l’adrénaline

alors que les IMAO B métabolisent surtout bla dopamine


115

Les dérivés classiques non sélectifs et irréversibles (Iproniazide,

Nialamide), inhibent la MAO A et la MAO B. Ils sont caractérisés

par leur effet inhibiteur enzymatique et leur toxicité hépatique. Les

nouveaux dérivés (Toloxatone, Moclobémide) sont des IMAO

spécifiques de la MAO A (IMAO de type A); ils se fixent sur cet

enzyme avec formation d’un complexe stable, bloquant ainsi le ca-

tabolisme de la sérotonine et de la noradrénaline.

-Les autres dérivés peuvent bloquer sélectivement ou simultané-

ment le recaptage axonal de la dopamine ou la noradrénaline (II) ou

de la sérotonine (5 HT). Ces derniers appelés inhibiteurs sélectifs

de la recapture de la sérotonine prennent actuellement une place

importante dans le traitement de la depression nerveuse. Plus que

les autres dérivés, ils comportent un grand risque suicidaire.

-La tianeptine est un inducteur de la recapture présynaptique de la

sérotonine contrairement aux inhibiteurs spécifiques de la recapture

de la sérotonine.

-certains antidepresseurs comme la miansérine sont des antago-

nistes des autorécepteurs inhibiteurs et ne bloquent pas le recaptage

de l’amine. Ils bloquent les récepteurs alpha 2 adrénergiques ce qui

entraine la stimulation noradrénergique centrale. La mitrazapine

bloque les récepteurs alpha 2 adrénergiques et bloque également la

transmission sérotoninergique centrale en bloquant les recepteurs

sérotoninergiques inhibiteurs (5-HT2 et 5 HT3) et en stimilant les

récepteurs 5HT1Effets indésirables

B- Tricycliques et IMAO non sélectifs

1- Effets indésirables psychiques

• Asthénie et aggravation de l’inhibition dépressive avec les dérivés

sédatifs. • Anxiété avec les dérivés psychostimulants avec risque de passage à l’acte (tendance

suicidaire).

• Somnolence diurne (avec les dérivés sédatifs).

• Risque de virage maniaque de l’humeur surtout dans les psycho-

ses maniaco-dépressives bipolaires.


116

• Risque de confusion mentale (sujets âgés insuffisants rénaux,

syndrome organique cérébral, association à d’autres psychotropes.

•Risque de syndrome délirant chez les psychotiques.

2- Autres effets indésirables

• Tremblement (la plupart des dérivés), effet épileptogène (la plu-

part des dérivés).

• Troubles sexuels (à l’exception des IMAO)

• Troubles anticholinergiques: sécheresse de la bouche, constipa-

tion, dysurie, troubles oculaires (C.I: adénome de la prostate et

glaucome à angle fermé). Les IMAO sont dépourvues de ce risque.

• Hypotension (effet sympatholytique) s’abstenir de Vasopresseurs

si les IMAO sont en cause.

•Troubles de la conduction cardiaque (surtout les tricycliques).

• Hépatites cholostatiques (surtout IMAO)

3- Interactions

•Il faut surtout insister sur les interactions avec les substances ri-

ches en tyramine (ex fromages) auxquelles exposent

les IMAO non sélectifs.

•Ces interactions s’expliquent par le fait que la tyramine qui est un

sympathomimétique indirect ne peut plus être désaminée et provo-

que une vasoconstriction par la libération de quantités importantes

(-)

IMAO

Synapse noradrénergique

Recaptage de la NAD

Récepteur de la 5 HT

Synapse sérotoninergique

NAD

MAO

Recaptage de la 5 HT

Inhibition du recaptage axonal de la 5 HT

Inhibition du recaptage axonal de la NAD

Récepteur de la NAD

(-) (-)

(-)

Fig (A)-Bases physiopathologiques du traitement antidepresseur


117

de noradrénaline par les fibres sympathiques post-ganglionnaires à

l’origine d’accès hypertensifs sévères :

Médicament entrant en interaction avec les anti-dépresseurs

Conséquences et mécanis-mes de l’interaction

Attitude pratique

- Tricycliques Phénytoïne L’Imipramine majore la toxi-

cité de la Phénytoïne Eviter l’association

Lévodopa Diminution de l’effet théra-peutique de la Lévodopa.

•Eviter l’association •Sinon prévoir une aug-mentation des doses de la Lévodopa.

Guanéthidine et Cloni-dine

Diminution de l’effet antihy-pertenseur de la Guanéthi-dine et de la Réserpine

•Eviter l’association •Sinon prévoir une aug-mentation des doses de ces antihypertenseurs.

Antiépileptiques Diminution de l’effet anticon-vulsivant des anti-épilepti-ques Accélération du métabolisme des tricycliques

Réajuster la posologie des anticonvulsivants Prévoir une augmenta-tion des doses de tri-cycliques

Alcool Potentialisation des effets sé-datifs des tricycliques surtout au début du traitement.

Eviter l’alcool pendant le traitement

Fluoxétine Augmentation des taux séri-ques des tricycliques

Surveillance stricte des taux sériques des tri-cycliques en cas d’asso-ciation.

Inhibiteurs de la monoa-mine oxydase

Potentialisation mutuelle avec risque de convulsions somnolence hyperpyrexie et crises hypertensives.

Atteindre une vingtaine de jours après arrêt d’un traitement par les IMAO pour démarrer un traite-ment par les tricycliques et attendre une semaine après arrêt de tricycli-ques pour démarrer un traitement par les IMAO.

Amines sympathomi-métiques Amphétamine Ephédrine Phényléphrine Métaraminol

Risque de crises hypertensi-ves par blocage de la capta-tion de la Noradrénaline

Eviter l’association

- Inhibiteurs de la monoamine oxydase non sélectifs


118

•Aliments riches en tyra-mine (chocolat, hareng, fromages fermentées), levures, bananes •Vins (Chianti, bor-deaux)

Risque de crises hypertensi-ves graves par inhibition du métabolisme de la tyramine

Eviter la consommation de ces aliments et de ces boissons lors du traitement

IMAO sélectifs: Moclobémide Toloxatone:

Potentialisation mutuelle Le traitement doit être in-terrompu cinq jours avant l’administration d’un IMAO non sélectif. Il faut attendre par ailleurs 3 semaines avant de passer à un IMAO sélec-tif.

Antidépresseurs tricycli-ques

Potentialisation mutuelle avec risque de convulsions somnolence hyperpyrexie et crises hypertensives.

Atteindre une vingtaine de jours après arrêt d’un traitement par les IMAO pour démarrer un traite-ment par les tricycliques et attendre une semaine après arrêt de tricycli-ques pour démarrer un traitement par les IMAO.

Trazodone Potentialisation mutuelle intervalle de 21 jours si passage IMAO non sé-

lectif→Trazodone et in-tervalle de 5 jours si pas-

sage Trazodone→IMAO non sélectif

Fluoxétine Potentialisation mutuelle intervalle de 21 jours si passage IMAO non sé-

lectif→Fluoxétine et in-tervalle de 35 jours si

passage Fluoxétine→

IMAO non sélectif

Fluvoxamine Potentialisation mutuelle intervalle de 21 jours si passage IMAO non sé-

lectif→Fluvoxamine et intervalle de 5 jours si

passage Fluvoxamine→

IMAO non sélectif


119

Amines sympathomi-métiques (se méfier des sympathomimétiques va-soconstricteurs contenus dans les préparations pour pulvérisations nasales.

Risque de crises hypertensi-ves par augmentation des ré-serves et de la libération de la Noradrénaline

Association à éviter

L-Dopa (Lévodopa) Risque de crises hypertensi-ves et de tachycardie par augmentation des réserves et de la libération de la Dopa-mine et de la Noradrénaline


Péthidine et probable-ment les autres mor-phiniques

Hyperpyrexie, risque de col-lapsus ou au contraire de cri-ses hypertensives et de coma


Réserpine Risque de crises hypertensi-ves

Eviter l’association

Tous les hypoglycé-miants

Majoration de l’effet hypo-glycémiant

•Surveiller la glycémie •Prévoir une diminution des doses des hy-poglycémiants.

C- IMAO sélectifs

Toloxatone (Humoryl)*

Moclobémide (Moclamide)*

Contrairement aux IMAO non sélectifs, Les nouveaux dérivés (To-

loxatone, Moclobémide) qui sont des IMAO de type A,

(spécifiques de la MAO A), n’exposent pas à l’effet fromage

"cheese effect", du à la non désamination de la tyramine. En effet la

tyramine qui a une forte affinité pour la MAO A, peut débloquer

transitoirement la liaison de la MAO A à la IMAO A, et peut être

ainsi désaminée par l’intestin. Le coût de ces dérivés et l’absence

d’avantages prouvés par rapport aux tricycliques, font que leur

place mérite d’être mieux précisée dans le traitement de la dépres-

sion. Cependant le blocage sélectif des MAO A s’est montré d’un

grand intérêt dans le traitement des attaques panique et des phobies

sociales.

D- Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine

Fluoxétine (Prozac)*

Fluvoxamine (Floxyfral)*

•Les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la

sérotonine (ISRS ou SSRI) sont les antidépresseurs

les plus prescrits en médecine générale. Ils ont été largement adop-

tés notamment en raison de leur profil de tolérance et de sécurité


120

beaucoup plus favorable que celui observé avec les antidépresseurs

tricycliques.

•Selon une étude publiée dans la revue Plos en 2008, « les inhibi-

teurs du recaptage de la sérotonine ne font pas mieux q’un pla-

cebo ». Cette étude va dans le même sens qu’une publication de

2003 « du British medical Journal ».

•Il existe un risque important d’interactions médicamenteuses avec

les SSRI. Ainsi, la Fluoxétine est capable d’inhiber le CYP2D6, en-

zyme impliqué dans le métabolisme de près de 30% des médica-

ments utilisés. La prescription d’une dose usuelle de Fluoxétine

transforme 66 % (avec 20 mg/jour) à 95 % (avec 40 mg/jour) des

sujets avec un phénotype normal de métaboliseurs rapides en sujets

avec un phénotype de métaboliseurs lents. Il en résulte que la pres-

cription de 20 mg/jour de Fluoxétine peut augmenter d’un facteur 4

les concentrations de médicaments métabolisés par le CYP2D6. Le

problème est d’autant plus difficile à cerner en pratique que la

Fluoxétine et son métabolite actif la nortluoxétine ont une demi-vie

très longue pouvant aller jusqu’à plusieurs semaines. Par ailleurs, la

Fluoxétine (comme la Paroxétine et la Fluvoxamine) est capable

également d’inhiber d’autres isoformes du CYP450, ce qui accroît

encore le risque d’interactions médicamenteuses.

•Tous les SSRI ne sont pas équivalents à cet égard, puisque pour le

citalopram, le escitalopram et la sertraline, il existe une large sépa-

ration entre leur capacité à bloquer la recapture de la sérotonine et

leur effet inhibiteur sur les enzymes du cytochrome P450, ce qui

rend le risque d’interactions médicamenteuses nettement moins im-

portant. Notons cependant que la sertraline (comme la paroxétine)

est un inhibiteur de la P-glycoprotéine, autre source potentielle

d’interactions médicamenteuses.

•Le risque d’interactions graves existe également en cas

d’administration simultanée d’autres médicaments comme les

IMAO ou, plus couramment utilisé, le tramadol et les triptans.

• Effets anticholinergiques moins marquées que ceux des tricycli-

ques.

• La Norfluoxétine métabolite du médicament a une demi-vie lon-

gue (4 à 15 j), ce qui impose la prudence chez les sujets âgés ayant

une insuffisance rénale ou hépatique.

• Effets indésirables: nausées, nervosité, anxiété, insomnies ou plus

rarement somnolence.

•Risque cardiotoxique faible.

• Commencer par de faibles doses en cas d’insuffisance rénale mo-

dérée et éviter en cas d’insuffisance rénale sévère.

• Contre-indications: hypersensibilité connue au

produit, grossesse et allaitement (inocuité non démontrée),

association à un IMAO non sélectif (intervalle de 21 jours si


121

passage IMAO non sélectif→ISRS et intervalle de 35 jours si

passage ISRS→IMAO non sélectif).

E- Autres

1- Miansérine

(Athymil*)

Antagoniste des récepteurs 5HT2, 5HT1 et alpha. Les efftes sont

sédatifs et anxiolytique.

Biodisponibilité faible, elimination mixte

Demi-vie : 17 h

Le risque le plus important est l’agranulocytose et troubles

digestifs. Contre-indication en cas d’ATCD d’agranulocytose.

Association déconseillée avec les inducteurs enzymatiques.

L’alcool majore les effets sédatifs.

2- Tianeptine

(Stablon*)

Sérotoninergique, antidépresseur intermédiaire.

Elimination rénale, demi-vie : 2,5 h Risque d’hépatites et de troubles digestifs. Contre-indication en cas d’ATCD

d’hépatites.

3- Mirtrazapine

(Norset*)

Antagoniste alpha1 pré-synaptique. Il augmente la transmission de

NA et 5HT via les récepteurs 5HT1 et antagoniste des récepteurs

5HT2 et 5HT3.

Elimination rénale, demi-vie : 20 à 40 h

L’alcool majore les effets sédatifs.

4- Agomélatine

(Valdoxan*)

•Traitement réservé à l’adulte

•Agoniste mélatoninergique, augmente la libération de NA et

dopamine.

•Faible biodisponibilité, élimination rénale et demi-vie de 1 à 2h

•EI :

Céphalées , vertiges, anxiétés, fatigue

Augmentation des transaminases

Troubles digestifs

IV- Choix pratique

- Dérivés sédatifs: ils calment l'anxiété: Amitriptyline,


122

- Dérivés psychotoniques qui lèvent l'inhibition: Désipramine, Vi-

loxazine et IMAO, Fluoxétine.

- Dérivés intermédiaires: Imipramine, Clomipramine, Nortriptyline.

• Les dérivés psychotoniques ou déshinhibiteurs (Désipramine, Vi-

loxazine) sont prescrits dans les dépressions avec asthénie et fatiga-

bilité (inhibition psychotonique). Ils peuvent aggraver l’anxiété et

l’insomnie dépressive.

•Les dérivés sédatifs (Amitriptyline) sont utilisés dans les dépres-

sions anxieuses où on note une insomnie et des idées suicidaires.

On les préfère également dans les dépressions mélancoliques et les

dépressions réactionnelles.

•Quel que soit le dérivé le traitement échoue dans près de 30 % des

cas. En cas de réussite l’effet thérapeutique se manifeste au bout de

3 à 6 semaines

•Les effets psychotoniques et sédatifs se manifestent dès les pre-

miers jours.

•Dans la dépression névrotique, le choix du dérivé sera fait en

fonction de la prédominance de l’anxiété ou de l’inhibition.

•Dans les dépressions des psychoses chroniques le risque de réac-

tiver le délire impose l’association systématique à un neuroleptique.

• Autres indications en psychiatrie: hystérie, anxiété névrotique,

névrose phobique, névrose obsessionnelle, psychasténie, anorexie

mentale, syndrome subjectif des traumatisés du crâne, troubles psy-

chosomatiques, alcoolisme.


123

Chapitre17- Bases du traitement anxiolytique

I- Bases

•Une théorie biologique de l’anxiété a été élaborée grâce à la

connaissance des récepteurs aux benzodiazépines (BZD).

•La sérotonine semble également jouer un rôle qui n’est pas totale-

ment élucidé dans l’anxiété. Il existe en effet une corrélation néga-

tive entre le taux de 5 HIAA et le niveau d’anxiété des sujets dépri-

més, ainsi qu’une réduction du turn-over sérotoninergique et de la

libération de sérotonine au niveau des terminaisons nerveuses par

les benzodiazépines.

• Le GABA est un neurotransmetteur inhibiteur majoritaire du sys-

tème nerveux central. Il active trois familles de récepteurs, les ré-

cepteurs-canaux ioniques GABAA et GABAC et les récepteurs GA-

BAB couplés aux protéines G.

•Les récepteurs GABA de type GABAA interviennent dans les ef-

fets des hypnotiques/anxiolytiques.

Le récepteur GABAA se compose de plusieurs sous-unités (, ,

et ). La sous-unité 2 est nécessaire pour obtenir une réponse com-

plète du récepteur aux benzodiazépines.

•On a découvert des composés qui sont des antagonistes ou agonis-

tes partiels des récepteurs aux benzodiazépines. D’autres augmen-

tent véritablement l’anxiété et sont appelés des agonistes inverses.

Il reste encore à déterminer si le développement d’agonistes partiels

permet d’obtenir un anxiolytique non-sédatif. Le flumazénil est un

antagoniste compétitif des benzodiazépines qui possède une durée

d’action courte et est administré par intraveineuse. Il peut être uti-

lisé pour contrecarrer les effets sédatifs des benzodiazépines dans

les anesthésies, les soins intensifs, les épreuves de diagnostic et les

surdosages.

•L’occupation des sites benzodiazépines par les agonistes des ré-

cepteurs des benzodiazépines induit un changement de conforma-

tion du récepteur GABA. Ceci augmente l’affinité de la liaison au

GABA et stimule les effets du GABA sur la conductance au Cl- de

la membrane neuronale, engendrant une hyperpolarisation.

II- Benzodiazépines

Bromazépam (Lexomil)*

Chlordiazépoxide (Librium)*

Clobazam (Urbanyl)*

Clorazépate (Tranxène)*

Diazépam (Valium)*

Lorazépam (Témesta)*


124

Oxazépam (Séresta)*

• Les benzodiazépines ont supplanté l’usage des autres anxiolyti-

ques car elles sont plus efficaces et moins toxiques que les autres

dérivés.

• Ces médicaments agiraient en augmentant l’activité du GABA,

neurotransmetteur central inhibiteur pré et post-synaptique. Cet ef-

fet est du à une augmentation de l’affinité des récepteurs du GABA

pour ce dernier, ce qui entraîne une ouverture du canal chlore et

une hyperpolarisation. Voir figure A.

• A doses croissantes les benzodiazépines ont des activités anxio-

lytiques, myorelaxantes, anticonvulsivantes et sédatives.

• Effets indésirables

-Effet sédatif (fatigue somnolence) potentialisé par l’alcool.

-Risque de dépendance surtout pour les traitements durant plus de 2

à 3 mois et constatée plus souvent chez les alcooliques et les toxi-

comanes avec à l’arrêt: nausées, crampes, dépersonnalisation et cri-

ses comitiales.

-Risque de rebond à l’arrêt du traitement surtout pour les dérivés à

demi-vie courte.

-Agressivité et hyperexcitabilité sont exceptionnels et sont favori-

sés par l’alcool.

-Risque de thrombophlébite pour la voie IV.

-Risque de précipiter un coma hépatique chez le cirrhotique (à évi-

ter dans ce cas).

-Risque de dépression respiratoire surtout en cas de fortes doses par

voie IV et de non respect des contre-indications.

•Pharmacocinétique D. C. I. D. C. Demi-vie en

h Rapidité d’action

Métabolites

Oxazépam (Séresta*) 5 à 13 Intermé-diaire

Dérivés glucuro-conju-gués inactifs

Lorazépam (Temesta*) 10 à 18 Intermé-diaire

Dérivés glucuro-conju-gués inactifs

Chlordiazé-poxide

(Librium*) 5 à 30 Intermé-diaire

Desmethyl-chlordiaze-poxide

Diazépam (Valium*) 20 à 50 Très rapide Desmethyl-diazépam

Clonazépam (Tranxène*) 18 à 50 Intermé-diaire

Amino-dérivés inactifs

Il faut tenir compte de deux paramètres, le délai du pic sérique

(dps) et la demi-vie (t1/2).

A titre d’exemple: Diazépam: dps = 1 h; Oxazépam:

dps = 3 h; Clorazépate: dps = 1 h.

• Contre-indications

-Myasthénie: (contre-indication formelle)

-Insuffisance rénale


125

-Insuffisance hépatique

-Grossesse

-Allaitement

• Précautions d’emploi

-Risque de dépression respiratoire:

-Eviter IV rapide (si IV, matériel de réanimation disponible).

-Eviter la voie IV chez l'insuffisant respiratoire et l'asthmatique

• Choix thérapeutique

-Une anxiété passagère n’est pas une indication à la chimiothérapie.

-On envisage le traitement uniquement dans les formes durables et

sévères.

-De même que dans les anxiétés observées au cours de certaines af-

fections psychiatriques: dépressions endogènes, états psychotiques,

agitations psychomotrices (fortes doses dans ce cas).

III- Autres anxiolytiques

A- Méprobamate

(Equanil)*

• Carbamate inducteur enzymatique, agissant par inhibition des cir-

cuits polysynaptiques hypothalamiques et corticaux.

• Effet sédatif et anxiolytique.

• Effets indésirables: risque d’ataxie, de somnolence, de vertiges et

d’hypotension.

• Possibilité de dépendance psychique et physique en cas d’usage

prolongé aux fortes doses.

• L’allergie aux carbamates interdit son utilisation.

B- Alpidem

(Anaxyl)*


126

• Dérivé des imidazopyridines, agissant par fixation sur le complexe macro-

moléculaire (GABA A-benzodiazépines) et particulièrement au niveau des

récepteurs 1(oméga1), dont il est spécifique.

• Il agit comme un agoniste partiel.

• Effets indésirables:

-Effets sédatifs aux posologies dépassant 75 mg par prise.

-Les effets amnésiants semblent moins durables que ceux des ben-

zodiazépines.

-Le syndrome de sevrage ne semble pas préoccupant mais le recul

manque pour une évaluation complète de ce risque.

C- Buspirone

(Buspar)*

• Dérivé des azospirones.

• Il s’agit du premier dérivé anxiolytique qui ne se fixe pas sur les

récepteurs aux benzodiazépines et ne semble pas interférer avec le

système du GABA.

• Affinité pour les récepteurs de la sérotonine de

type 5HT1 A; affinité modérée pour les récepteurs

de la dopamine type D2; affinité faible pour les récepteurs de la

sérotonine type 5HT 2.

Benzodiazépines

Récepteurs centraux

Réponse à la stimulation de GABA libéré localement au niveau de la moelle

Traitement de la spasticité

(+) (+)

(+)

(+)

Effet anticonvulsivant

Traitement anticonvulsivant Traitement des anxiétés

Effet anxiolytique

Effet sédatif (certains dérivés)

Fig (A)-Effets pharmacologiques et thérapeutiques des benzodiazépines


127

• Faible pouvoir d’inhibition sur l’activité motrice, pas d’effet anti-

convulsivant et pas d’effet myorelaxant.

• La demi-vie est de 2 à 4 heures. Elle est plus longue pour certains

métabolites.

• La latence de l’effet anxiolytique est de 15 jours.

• Effets indésirables:

-Effet sédatif moins important que celui des benzodiazépines.

-Nervosité, vertiges, céphalées et nausées ont été notés au cours du

traitement.

-Quelques cas d’akathisie ont été signalés mais le recul manque

pour une évaluation complète des troubles extrapyramidaux dus au

blocage des récepteurs dopaminergiques centraux.

•Contre-indications: Insuffisance rénale ou hépatique, allergie con-

nue au produit.

• Précautions: dépression, grossesse, allaitement, conducteurs de

véhicules automobiles.

IV- Choix thérapeutique

•Une anxiété passagère n’est pas une indication à la chimiothéra-

pie.

• Les indications habituelles d’un traitement anxiolytique sont les

formes d’anxiété importante et invalidante (névrotique ou associées

à une affection somatique sévère et invalidante), les périodes

d’anxiété transitoires, réactionnelles à un stress, l’anxiété dite géné-

ralisée, la crise d’angoisse, la prévention du delirium tremens et le

sevrage alcoolique, de même que les anxiétés observées au cours de

certaines affections psychiatriques: dépressions endogènes, états

psychotiques.

• Le traitement peut s’imposer dans certains cas en urgence: états

d’agitation et crise d’angoisse aiguë.

•On envisage le traitement uniquement dans les formes durables et

sévères.

•Les benzodiazépines ont supplanté l’usage des autres anxiolyti-

ques car elles sont plus efficaces et moins toxiques que les autres

dérivés.

•A doses croissantes les benzodiazépines ont des activités anxio-

lytiques, myorelaxantes, anticonvulsivantes et sédatives.


128

Chapitre18- Bases du traitement hypnotique

I- Le sommeil

• Le sommeil exerce au cours du rêve, une fonction de régulation

affective. Il est indispensable à la restauration physiologique

(synthèse protéique, croissance de l’enfant) et au maintien de

l’activité physique (qualité de la vigilance, mémoire, apprentis-

sage).

• La formation Réticulée (FR) est impliquée dans le mécanisme du

sommeil.

• On distingue deux composantes du sommeil:

-Le sommeil lent (SL), considéré comme le sommeil proprement

dit, est contrôlé par les noyaux protubérantiels (noyau médian

pontique et noyau pontin oral). Son mécanisme implique la For-

mation Réticulée Ascendante Activatrice (FRA), responsable de la

réaction d’éveil, qui est sous la dépendance d’influences humorales

et d’afférences sensorielles allant au cortex cérébral (pouvant lui

même exercer un effet freinateur sur la FRA) et la Formation

Réticulée Inhibitrice (FRI) qui exerce une action inhibitrice sur la

FRA.

- L’étude EEG permet de distinguer 4 stades du SL:

1: endormissement avec disparition du rythme de veille.

2: sommeil léger avec tracés caractéristiques.

3: sommeil moyen avec ondes lentes .

4: sommeil profond: tracé continu synchrone d’ondes lentes .

-Dans le sommeil lent, le tonus musculaire est conservé. En cas de

réveil, on n’obtient de récit du rêve que dans 10 % des cas. Le som-

meil réparateur est surtout constitué par les stades 3 et 4. Il

représente l’essentiel de la durée du sommeil des courts dormeurs

et les 4/5ème chez les autres.

-Le sommeil rapide (SR), encore appelé phase paradoxale (PP),

dont le mécanisme est inconnu, associe des caractères de veille et

de sommeil. Il est contrôlé par les noyaux du Raphé ou noyaux

médians bulbaires (noyau central, noyau central pontin caudal et

locus coeruleus).

-Dans le sommeil paradoxal l’hypotonie musculaire est totale (à

l’exception des muscles oculaires). Le réveil durant cette phase

permet d’obtenir, dans la majorité des cas, un récit de rêve, La du-

rée du sommeil paradoxal diminue de la naissance (50 % de la

durée totale) à la maturité (20 %) et moins chez le

sujet âgé.

-Le SR est caractérisé par le contraste entre un tracé désynchronisé

à l’EEG, voisin de celui de l’état de veille (ondes lentes , en «dent

de scie» de veille et un comportement en stade 4 du sommeil.


129

• Le besoin de sommeil serait en rapport avec l’augmentation de

neuropeptides hypnogènes.

•.Plusieurs médiateurs interviennent dans la régulation du sommeil:

catécholamines, Sérotonine, GABA et acétylcholine.

-Le rôle de l’acétylcholine est attesté par la suppression de la

composante tonique de la PP par l’atropine.

-La noradrénaline a une relation étroite avec le sommeil rapide

comme le montre la disparition de la PP par les IMAO.

-La dopamine augmente les catécholamines cérébrales et provoque

ainsi un état de veille.

-La destruction des neurones sérotoninergiques entraîne un état de

veille permanent et une corrélation étroite existe entre le taux

cérébral de sérotonine et le SL. Par ailleurs l’injection de 5-Hy-

droxy tryptophane (5-HTP) conduit à l’endormissement, mais

supprime la PP.

-La ritansérine, antagoniste des récepteurs 5 HT2, augmente le

sommeil lent et diminue le sommeil paradoxal; alors qu’un autre

antagoniste 5 HT2 expérimental supprime le sommeil paradoxal

sans modifier le sommeil lent.

-Le GABA, neuromédiateur, inhibiteur du SNC, joue un rôle d’in-

ducteur du sommeil.


tion sédative rapidement (ce qui nécessite une vitesse de résorption

rapide), avoir une demi-vie suffisamment courte pour éviter un

effet rémanent, le jour suivant la prise et ne pas perturber le

déroulement du sommeil physiologique. Cette molécule idéale

n’existe pas encore.

• A l’exception des nouveaux dérivés (Zopiclone, Zolpidem), tous



• Tous les hypnotiques exposent à une sédation diurne et une

somnolence au réveil, ce qui les rend particulièrement dangereux

chez les sujets manipulant des machines et les conducteurs de



•L’insomnie est l’impossibilité ou la difficulté de dormir. On peut

distinguer trois types d’insomnie.

- Insomnie initiale: retard d’endormissement (plus d’une heure).

- Insomnie terminale: réveil prématuré, entraînant une somnolence

diurne.

- Insomnie globale: réduction de la durée du som-

meil. .

• Ainsi Il faut distinguer l’insomnie globale et les insomnies

partielles.


130

• L’insomnie globale est caractérisée par une réduction de la durée

du sommeil, une absence de stade 3-4, un sommeil paradoxal

émietté avec multiplication des réveils et fatigue du réveil.

• Les insomnies partielles par retard de plus d’une heure à l’en-

dormissement, sont surtout liées à l’anxiété. Ces insomnies sont

parfois dues à un réveil précoce, entraînant une somnolence diurne.

• Certaines insomnies sont tranquilles et traduisent souvent un

déficit sérotoninergique (dépression, vieillissement). D’autres sont

pénibles, marquées par l’anxiété et répondront plutôt à une

hyperactivité dopaminergique.



particulièrement une affection dyspnéisante ou douloureuse. Avant

de prescrire un hypnotique, il faut interroger le patient sur ses

habitudes (abus de tabac et/ou de café pendant la journée, prise de

café après le dîner ou le soir, consommation d’alcool), sur ses

difficultés psychologiques et sur le type d’insomnie (difficulté à






particulièrement une affection dyspnéisante ou douloureuse.

•Ainsi avant de prescrire un hypnotique, il faut interroger le patient

sur ses habitudes (abus de tabac et/ou de café pendant la journée,

prise de café après le dîner ou le soir, consommation d’alcool), sur

ses difficultés psychologiques et sur le type d’insomnie (difficulté à




III- Bases du traitement hypnotique


tion sédative rapidement (nécessite une vitesse de résorption ra-

pide), avoir une demi-vie suffisamment courte pour éviter un effet

rémanent, le jour suivant la prise et ne pas perturber le déroulement

du sommeil physiologique.

Cette molécule idéale n’existe pas encore.

•A l’exception des nouveaux dérivés (Zopiclone, Zolpidem), tous



•Tous les hypnotiques exposent à une sédation

diurne et une somnolence au réveil, ce qui les rend particulièrement

dangereux chez les sujets manipulant des machines et les

conducteurs de véhicules automobiles.


131



affections organiques, sans omettre le traitement causal. On prescrit

habituellement une benzodiazépine à longue demi-vie

(Nitrazépam).

• Les barbituriques ne sont pratiquement plus utilisés comme

hypnotiques en raison de leur risque: toxicomanie (avec délire et

confusion à l’arrêt), algodystrophie réflexe et induction enzymati-

que.

•Chez l’enfant les antihistaminiques sédatifs (Alimémazine ou

Prométhazine) peuvent être prescrits dans les toux insomniantes.

Leur intérêt est la combinaison d’un effet antitussif avec un effet

hypnotique.



essentiellement aux troubles extrapyramidaux par blocage des

récepteurs dopaminergiques centraux. Il vaut mieux les réserver

aux insomnies des psychotiques, surtout les insomnies rebelles aux

benzodiazépines

IV- Hypnotiques

A- Benzodiazépines

- Estazolam (Nuctalon)* - Nitrazépam (Mogadon)*

Les benzodiazépines ont remplacé les barbituriques comme molé-

cules hypnotiques, en raison d’un meilleur rapport avantage-

s/risques.

• L’architecture du sommeil semble moins modifiée qu’avec les

barbituriques. Le sommeil paradoxal est peu touché quantitative-

ment mais reporté en fin de nuit entraînant une fréquence accrue

des rêves.

• Les principaux dérivés utilisés comme hypnotiques sont résumés

dans le tableau suivant : DCI Nom commer-

cial Temps de ré-sorption en h

Posologies en mg/24 h

Demi-vie en h

Estrazolam Nuctalon 1 à 1,5 2-4 18 à 24

Loprazolam Havlane 2 à 3 1-2 8 à 10

Nitrazépam Mogadon 1,5 à 2 5-10 18 à 25

Témazépam Normison 0,5 à 1 8 à 14

•Effets indésirables

-Risque de rebond d’insomnie à l’arrêt du traitement

et de phénomènes d’anxiété dans la journée qui suit la prise.

-Les dérivés à longue demi-vie entraînent une sédation diurne et

une somnolence au réveil, ce qui les rend particulièrement dange-


132

reux chez les sujets manipulant des machines et les conducteurs de


-Parfois troubles amnésiques touchant la mémoire antérograde

particulièrement fréquents aux fortes doses et chez les sujets âgés.

-Risque de dépendance avec un syndrome de sevrage à l’arrêt.

°Dans les formes légères 2 à 3 jours après arrêt du traitement appa-

raissent des troubles du sommeil qui disparaissent habituellement

d’eux mêmes et ne doivent pas conduire à reprendre le traitement.

°Dans les formes graves on peut noter les troubles suivants: cépha-

lées, hypersudation, tremblements, douleurs abdominales, vomisse-

ments, tension musculaire, tremblements, fatigue, asthénie, convul-

sions, confusion mentale.

B- Autres hypnotiques

1- Zopiclone

- (Imovane*) •C’est un cyclopyrrolone, agissant en facilitant l’action du GABA

sur les récepteurs des benzodiazépines.

•Temps de résorption de 2 heures, demi-vie de 5 heures et élimi-

nation essentiellement rénale.

•Zopiclone (à la différence des benzodiazépines) respecte

l’architecture du sommeil

•Ce médicament augmente les phases 2, 3, et 4 du sommeil lent et

n’altère pas le sommeil paradoxal.

•Peut induire une anxiété de sevrage analogue à l’insomnie rebond,

en particulier chez les sujets anxieux.

•Contre-indications : allergie connue au produit, myasthénie,

insuffisance respiratoire ou hépatique sévère (risque de décompen-

sation).

2- Zolpidem

- (Stilnox*) •Ce médicament est une imidazopyridine.

•Il agit sur le complexe (récepteur du GABA-récepteur des benzo-

diazépines).

•Le temps de résorption est situé entre 0,5 et 3 heures.

•Zolpidem (à la différence des benzodiazépines) respecte

l’architecture du sommeil.

•Peut induire une anxiété de sevrage analogue à l’insomnie rebond,

en particulier chez les sujets anxieux.

•Contre-indications : allergie connue au produit, myasthénie,

insuffisance respiratoire ou hépatique sévère (risque

de décompensation).

•Dans un communiqué 10 janvier 2013, Food and drug administra-

tion (FDA) recommande que la dose prise au coucher soit diminuée


133

en raison de nouvelles données montrant que, chez certains pa-

tients, les niveaux sanguins de cette molécule restent élevée le ma-

tin suivant l'utilisation, et risquent ainsi de gêner les activités exi-

geant de la vigilance, y compris la conduite.

•Par ailleurs, la dose recommandée de zolpidem pour les femmes

devrait être ramenée de 10 mg à 5 mg pour les produits à libération

immédiate et de 12,5 mg à 6,25 mg pour les produits à libération

prolongée.

Pour le zolpidem et comme pour tout médicament pour traiter l'in-

somnie, la FDA recommande de toujours choisir la plus petite dose

efficace pour le patient et de l'informer que les effets de ces

médicaments peuvent encore se faire ressentir malgré le sentiment

d'être tout à fait réveillé.

V- Principes de prescriptions



affections organiques, sans omettre le traitement causal.

•On prescrit habituellement une benzodiazépine à longue demi-vie

(Nitrazépam). Les barbituriques ne sont pratiquement plus utilisés

comme hypnotiques en raison de leur risque: toxicomanie (avec dé-

lire et confusion à l’arrêt), algodystrophie réflexe et induction enzy-

matique.

•Les benzodiazépines à demi-vie courte ou intermédiaire, zopi-

clone (lmovane) et zolpidem (Stilnox) sont préférentiellement utili-

sées dans le traitement des insomnies d’endormissement et du sujet

âgé.

• Chez l’enfant, les antihistaminiques sédatifs (Alimémazine ou

Prométhazine) peuvent être prescrits dans les toux insomniantes.

Leur intérêt est la combinaison d’un effet antitussif avec un effet

hypnotique.



essentiellement aux troubles extrapyramidaux par blocage des ré-

cepteurs dopaminergiques centraux. Il vaut mieux les réserver aux

insomnies des psychotiques, surtout les insomnies rebelles aux ben-

zodiazépines.

•La durée de prescription doit être la plus réduite possible et ne de-

vrait pas dépasser 4 semaines, sauf exception.

•L’association d’hypnotiques n’a pas d’intérêt sur le

plan thérapeutique. Le choix est fonction du type

d’insomnie: d’endormissement, par réveils multiples, par réveil

précoce (il s’agit dans ce cas d’un symptôme avant tout dépressif


134

qu’il faut alors considérer comme tel dans la démarche

diagnostique et thérapeutique)..


135

Chapitre19- Bases du traitement thymorégulateur

I- Bases

Les régulateurs de l’humeur constituent une classe pharmacolo-

gique restreinte représentée par les sels de lithium (Téralithe,

Neurolithium), la carbamazépine (Tégrétol) et l’acide valproïque

(Dépakine), valproate (Dépakote) ou valpromide (Dépamide). Ces

3 dernières substances ont des potentialités équivalentes dans les

indications psychiatriques. Le valproate a l’AMM (autorisation de

mise sur le marché) pour le traitement des épisodes maniaques de la

maladie maniacodépressive en cas de contre-indication ou

d’intolérance au lithium. Le valpromide est proposé dans la préven-

tion des rechutes chez les sujets souffrant d’un trouble bipolaire de

type 1 et présentant une contre-indication au lithium. L’acide val-

proïque, à la différence de la pratique dans les pays anglo-saxons,

n’a pas d’AMM en France pour le traitement des troubles bipolai-

res.

II- Sels de lithium

Gluconate de lithium (Neurolithium)*

Carbonate de lithium (Téralithe)*

•Dans la manie et les désordres affectifs bipolaires, le lithium a un

effet stabilisant sur l’humeur. Il est utilisé comme traitement pro-

phylactique de la maniacodépression.

•Son mécanisme d’action est inconnu, mais plusieurs études

s’intéressent aux interactions avec les seconds messagers. Le li-

thium inhiberait la voie du phosphatidyl-inositol (PI) à l’étape de

l’hydrolyse de l’inositol-1-phosphate en inositol. Ceci induirait une

perte du PIP2 membranaire et pourrait réduire les activités des

transmetteurs agissant sur les récepteurs qui impliquent l’inositol

triphosphate/diacyclglycérol (InsP3/DAG) comme seconds messa-

gers.

•Effet thérapeutique lié aux taux sériques : la lithémie est mainte-

nue entre 0,5 et 1 mmol/l.

-L’équilibre plasmatique est atteint entre 6 et 10 jours.

-La demi-vie plasmatique est de 18 à 36 jours.

-L’effet thérapeutique est évalué après 1 à 2 ans de traitement.

III- Carbamazépine

- (Tegrétol)*


136

• La carbamazépine possède également des propriétés stabilisantes

sur l’humeur et peut être utilisée chez les patients qui ne répondent

pas ou qui ne peuvent pas prendre du lithium.

• La Carbamazépine est indiquée chez les patients maniaco-dépres-

sifs à cycle court dont l’équilibration est difficile et chez lesquels

les antidépresseurs peuvent provoquer un raccourcissement des

cycles. C’est un traitement thymorégulateur de 2ème intention dans

le traitement de l’épisode maniaque et la prévention des rechutes

thymiques. Toutefois, dans le cas du trouble bipolaire à cycle

rapide, elle est utilisée en 1er intention.

• La Carbamazépine peut également être proposée chez les malades

dont la mauvaise observance du traitement fait craindre une intoxi-

cation par le lithium.

• La carbamazépine est contre indiquée en cas d’hypersensibilité

connue au produit, du bloc auriculo-ventriculaire, d’absences,

d’antécédents d’hypoplasie médullaire, et de porphyrie aiguë inter-

mittente

• Il n’y a pas lieu pour la surveillance d’un traitement par la car-

bamazépine de pratiquer à titre systématique d’autres examens

biologiques que la surveillance des taux plasmatiques un hémo-

gramme et un bilan hépatique.

• L’intoxication par la Carbamazépine associe des signes neuro-

musculaires (troubles de la conscience, convulsions, vertiges,

ataxie, mydriase, nystagmus, hyper- puis hyporéflexie), cardiovas-

culaires (tachycardie, hypotension, perturbations de l’ECG, état de

choc) et respiratoires.

• La Carbamazépine nécessite les contrôles suivants:

-carbamazépinémie: tous les 2 à 3 mois; zone thérapeutique: 6-10

µg/mL

-contrôle NFS plaquettes et taux de prothrombine (TP) régulier,

avec arrêt immédiat du traitement si leucopénie < 3000 ou

neutropénie < 1500, thrombopénie

-contrôle régulier transaminases, bilirubine, γGT, avec arrêt immé-

diat du traitement si altération importante des paramètres biologi-

ques.

IV- Acide valproïque, valproate, valpromide

• L’acide valproïque (Dépakine) est contre indiqué en cas

d’hypersensibilité connue au produit, d’antécédents d’hépatite mé-

dicamenteuse, d’hépatite aiguë ou chronique, de porphyrie hépati-

que et d’association de mefloquine.

• Le valproate (Dépakote) ou valpromide

(Dépamide) ont des potentialités équivalentes dans les indications

psychiatriques.


137

• Le valproate a l’AMM pour le traitement des épisodes maniaques

de la maladie maniacodépressive en cas de contre-indication ou

d’intolérance au lithium . C’est un traitement thymorégulateur de

2ème intention.

• Le valpromide est proposé dans la prévention des rechutes chez

les sujets souffrant d’un trouble bipolaire type 1 et présentant une

contre-indication au lithium .

• L’acide valproïque, à la différence de la pratique dans les pays

anglo-saxons, n’a pas d’AMM en France pour le traitement des

troubles bipolaires.

• L’intoxication par le valproate associe: coma calme, myosis,

hypotonie musculaire et hyporéflexie.

• Le valproate nécessite les contrôles suivants:

-valpromidémie: tous les 2 à 3 mois; zone thérapeutique: 60-100

µg/mL

-contrôle NFS plaquettes et taux de prothrombine (TP) régulier,

avec arrêt immédiat du traitement si leucopénie < 3000 ou

neutropénie < 1500, thrombopénie

-contrôle régulier transaminases, bilirubine, γGT, avec arrêt immé-

diat du traitement si altération importante des paramètres biologi-

ques.

V- Neuroleptiques

• Parmi les antipsychotiques dits atypiques actuellement disponi-

bles, l’Olanzapine est le seul à avoir obtenu une AMM dans le trou-

ble bipolaire, non seulement dans le traitement des épisodes mania-

ques modérés à sévères, mais également dans la prévention des ré-

cidives chez les patients ayant répondu à ce médicament lors d’un

épisode maniaque antérieur.

• La Rispéridone, antipsychotique atypique, a obtenu une AMM

dans le traitement à court terme des épisodes maniques aigus modé-

rés à sévères.


138

Index

A

Accidents vasculaires

cérébraux, 70

Acide valproïque, 60,

136

Amitriptyline, 113

Antagonistes des

récepteurs MMDA,

96

Antipyrétiques, 50

Antisérotonines, 55

anxiété, 127

B

Benzodiazépines, 61,

123

Bromazépam, 123

C

Carbamazépine, 60,

135

Chlordiazépoxide, 123

Clomipramine, 113

Clonazépam, 61

Clorazépate, 123

D

Dépakine, 60

Dépression de la

maladie bipolaire,

113

Désipramide, 113

Diazépam, 61, 123

Douleur, 34

E

émergence, 104

émergentisme, 104

Épilepsies, 57

Ethosuccimide, 60

F

Fièvre, 46

Fluoxétine, 30, 114

fossé explicatif, 104

G

GABA, 17

Glutamate, 18

glycine, 17

H

Histamine, 14

Hypersomnie, 101

Hypertension

intracrânienne, 78

I

Ictère, 50

imagerie par

résonance

magnétique, 105

IMAO, 113

Imipramine, 113

Inhibiteurs de la mono-

amine oxydase, 113

Inhibiteurs des

cholinestérases, 96

Insomnies, 99, 129

intentionnalité, 105

Iproniazide, 114, 115

L

Lisuride, 29

Lobazam, 123

Lorazépam, 123


139

M

Maladie d’Alzheimer,

91

matérialisme

physicaliste, 104

matérialité de l’esprit,

104

Methysergide, 56

Methysergide

(Désernil*), 56

Migraine, 52

Myasthénie, 67

N

naturalisme non-

réductionniste, 105

Neurotransmission, 5

Nialamide, 114

O

Oxazépam, 124

Oxétorone, 56

P

Parkinson), 66

Penrose, 104

Phénobarbital, 60

Phénytoïne, 60

physicalisme, 104

Pizotifène, 55

psychotropes, 106

Q

Quinupramine, 113

R

réductionnisme, 106

réductionnisme

matérialiste, 104

S

Sclérose en plaques,

86

Searle, 105

Syndrome

sérotoninergique,

30

Syndromes

parkinsoniens, 63

T

thérapie à visée

psychiatrique, 106

Thymorégulateurs,

123

Toloxatone, 113

tomographie par

émission de positons,

105

Trazodone, 114

Tricycliques, 113

Trihexyphénidyle, 23

Trimipramine, 113

Troubles du sommeil,

98

troubles mentaux, 104

V

Viloxazine, 114

Z

Zolpidem, 132

Zopiclone, 132

Bases biologiques des traitements...

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