Aspects neurochimiquesde la maladie de Parkinson

P Damier

Résumé. – La destruction de la voie dopaminergique nigrostriatale constitue le cœur lésionnel de la maladiede Parkinson. C’est en effet cette lésion qui est directement à l’origine des éléments sémiologiquescaractéristiques de cette maladie, à savoir un syndrome parkinsonien corrigeable par le traitementdopaminergique. D’autres systèmes dopaminergiques ou non (noradrénergiques, cholinergiques,sérotoninergiques, cortex) peuvent aussi être atteints. Il est probable que des variations dans la distributionlésionnelle expliquent la variété des tableaux cliniques observés (association au syndrome parkinsonien designes axiaux, de détérioration cognitive ; susceptibilité au développement sous traitement dopaminergiquede dyskinésies, d’hallucinations, etc).Les conséquences neurochimiques cérébrales du déficit en dopamine commencent à être mieuxappréhendées : modification de l’expression des récepteurs dopaminergiques mais aussi changements auniveau des systèmes cellulaires modulant le fonctionnement de ces récepteurs et de récepteurs nondopaminergiques ; modification du niveau d’expression de divers neuropeptides présents dans la plupart desneurones des noyaux gris centraux. Ces phénomènes neurochimiques reflètent probablement les mécanismesde compensation mis en place pour tenter de maintenir un fonctionnement cérébral satisfaisant, au moinsjusqu’au stade de l’émergence des premiers symptômes de la maladie. La tentative de rétablissement de latransmission dopaminergique effectuée par le traitement médicamenteux va être source de nouvellesmodifications neurochimiques. Certaines d’entre elles, probablement conséquentes au caractèreinsuffisamment physiologique du rétablissement dopaminergique et à l’aggravation des lésions neuronales,sont associées au développement des complications liées au traitement que sont les fluctuations motrices,dyskinésies et hallucinations.Bien que de nombreuses inconnues persistent, la connaissance des bases neurochimiques de la maladie deParkinson permet de mieux comprendre le rationnel des traitements actuels et de leurs complications ; elleouvre aussi les pistes des approches thérapeutiques de demain.© 2003 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : maladie de Parkinson, locus niger, noyaux gris centraux, dopamine, noradrénaline,acétylcholine, sérotonine, fluctuations motrices, dyskinésies.

Introduction

La relative simplicité des lésions fait de la maladie de Parkinsonune des affections neurodégénératives dont les basesneurochimiques sont aujourd’hui les mieux connues. À ce titre, elleest souvent considérée comme un modèle pathogénique etphysiopathologique de ces maladies [1]. La maladie de Parkinson esten effet la conséquence de la destruction relativement sélective dusystème dopaminergique nigrostriatal (fig 1). Le déficit en dopaminequi en résulte explique l’essentiel de la symptomatologie. Cettepremière notion est à l’origine des traitements symptomatiquespharmacologiques remarquablement efficaces à notre disposition : laL-dopa, qui permet un apport de dopamine exogène au cerveau, etles agonistes dopaminergiques. Chez certains patients, d’autressystèmes neuronaux non dopaminergiques peuvent être atteintsexpliquant la présence concomitante de signes résistants autraitement dopaminergique (troubles de l’équilibre ou détérioration

cognitive par exemple). De façon plus récente, certainesconséquences neurochimiques du déficit en dopamine cérébrale ontété identifiées permettant de mieux comprendre lesdysfonctionnements des noyaux gris centraux qui sous-tendent lessymptômes de la maladie de Parkinson et les complications motrices(fluctuations d’efficacité, dyskinésies) du traitement dopami-nergique. Ces connaissances ont joué un rôle déterminant dans le

Philippe Damier : Professeur des Universités, praticien hospitalier, clinique neurologique, centred’investigations cliniques, Inserm U437, centre hospitalier universitaire de Nantes, 44093 Nantes cedex 1,France.

1

1 Destruction sélectivede la voie dopaminergique àl’origine d’un déficit en do-pamine au sein des noyauxgris centraux. 1. Noyauxgris centraux ; 2. voie dopa-minergique nigrostriatale.

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Toute référence à cet article doit porter la mention : Damier P. Aspects neurochimiques de la maladie de Parkinson. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Neurologie,17-062-A-10, 2003, 9 p.

développement de la stimulation subthalamique comme letraitement des formes sévères de maladie de Parkinson.

Systèmes neurochimiques lésés

Le cœur lésionnel de la maladie de Parkinson est l’atteinte dusystème dopaminergique nigrostriatal. Pour autant cette maladie nese résume pas à la destruction de ce seul système. D’autres systèmesdopaminergiques peuvent être lésés, mais avec une sévéritégénéralement moindre, ainsi que des systèmes nondopaminergiques.

LÉSIONS DOPAMINERGIQUES

Dès 1919, Tretiakof [86] découvrit que la dépigmentation de lasubstance noire est à l’origine du tableau clinique décrit un siècleplus tôt par James Parkinson sous le nom de « paralysie tremblante »(shaking palsy) [68]. C’est en 1963 qu’Hornykiewicz démontre qu’à ceslésions correspond un déficit en dopamine dans le striatum àl’origine de la symptomatologie caractéristique [42]. Ainsi étaitdémontré le rôle déterminant du déficit dopaminergique dans lamaladie de Parkinson. Cette découverte fut à la base de ladécouverte par Cotzias de l’intérêt de la L-dopa dans le traitementde cette affection [21]. Les études neuropathologiques qui ont suiviont permis de montrer que la plupart des systèmesdopaminergiques cérébraux et extracérébraux sont touchés. Ils lesont cependant avec un degré de sévérité variable d’un groupe deneurones à l’autre.

¶ Lésions mésencéphaliques

Dans le système nerveux central, le plus grand nombre de neuronesdopaminergiques est localisé dans le mésencéphale. À ce niveau,cinq groupes de neurones dopaminergiques sont classiquementidentifiés chez l’homme (fig 2) :

– la substantia nigra pars compacta, dans la partie ventrale dumésencéphale juste en arrière du pédoncule cérébral. Les neuronesde ce groupe participent à la majeure partie de l’innervationdopaminergique du striatum [36, 48, 56] ;

– la région médiale et médioventrale, équivalent de l’airetegmentoventrale chez le rat dont les efférences se dirigentpréférentiellement vers le cortex frontal et le système limbique [56] ;

– le groupe dopaminergique A8 ;

– la partie latérale de la substance noire ;

– la région périaqueducale.Les efférences des neurones de ces trois régions ne sont pas connueschez le primate.L’étude de la perte des neurones dopaminergiques a clairementdémontré l’hétérogénéité des lésions à ce niveau. Les lésions sont eneffet massives au niveau de la substantia nigra pars compacta (plusde 75 % de perte neuronale), mais absentes au niveau de la régionpériaqueducale. La situation est intermédiaire et probablementvariable d’un patient à l’autre dans les trois autres régions (del’ordre de 50 % de perte neuronale) (fig 3) [38].En fait même au sein de la substantia nigra pars compacta la perteneuronale apparaît hétérogène. Le marquage immunohistochimiquede la calbindine permet de subdiviser cette région en une matricenigrale (zone riche en fibres marquées par la calbindine) et en cinqnigrosomes (zones dépourvues de fibres marquées par la calbindine)(fig 2). Cette organisation anatomique est retrouvée de façon trèsconstante dans le cerveau de sujets témoins et surtout est préservéedans celui des patients atteints de maladie de Parkinson (les fibresmarquées par la calbindine sont issues de neurones striatonigriques,épargnés par le processus dégénératif) [23]. Dans la maladie deParkinson, la perte neuronale apparaît nettement plus forte dans lesnigrosomes (en particulier dans le nigrosome 1 où elle estvraisemblablement systématiquement supérieure à 90 % lorsque lessymptômes sont présents) que dans la matrice nigrale (fig 3). Leslésions sont plus marquées chez les patients qui ont eu une duréed’évolution plus prolongée de la maladie. Mais, quelle que soit ladurée d’évolution clinique de la maladie, le classement des différentssous-groupes neuronaux de la substantia nigra pars compacta enfonction du degré de sévérité des lésions reste inchangé. Ce gradientde perte neuronale permet d’extrapoler le mode probable deprogression des lésions dopaminergiques. Les lésions débuteraientdans le nigrosome 1 et s’étendraient progressivement vers les autresnigrosomes puis la matrice selon une direction caudale vers rostrale,latérale vers médiale, ventrale vers dorsale (fig 4) [24].La conséquence directe de la destruction des neurones de lasubstantia nigra pars compacta est une dénervation dopaminergiquemassive du striatum. Au gradient de perte observé au niveaumésencéphalique correspond un gradient de dénervationdopaminergique striatale. À ce niveau, les lésions des terminaisonsdopaminergiques sont en effet plus marquées dans la partie

A8

M

PCMatrice

SNpd

SN

pl

Mv

NR

CGS

Ν

2 Les différents groupes dopaminergiques du mésencéphale.CGS : substance grise périaqueducale ; M : région médiale ; Mv : région médioven-trale ; A8 : groupe dopaminergique A8 ; SNpd : substantia nigra pars dorsalis ; SNpl :substantia nigra pars lateralis ; SNpc : substantia nigra pars compacta, subdivisée enune matrice et des nigrosomes (N) ; NR : noyau rouge ; PC : pédoncule cérébral

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

% Pertes cellulaires

Dorsal

Latéral

Caudal

NR

DBCDB

PC

pont

3 Pourcentages moyensde perte neuronale dans lesdifférents groupes dopami-nergiques mésencéphali-ques à un niveau rostral, in-termédiaire et caudal. Lespourcentages de perte sontreprésentés à l’aide d’uneéchelle colorimétrique.NR : noyau rouge ; PC : pé-doncule cérébral ; DBC : dé-cussation du brachiumconjonctivum.

17-062-A-10 Aspects neurochimiques de la maladie de Parkinson Neurologie

2

dorsolatérale du putamen que dans le noyau caudé et le striatumventral, comme montré en étude neuropathologique post mortem [49]

et en tomographie par émission de positons (TEP)-scan à lafluorodopa [54]. La symptomatologie clinique caractéristique dusyndrome parkinsonien est la conséquence directe de cettedénervation dopaminergique. L’hétérogénéité de la dénervationstriatale, reflet de l’hétérogénéité lésionnelle nigrale en début demaladie, explique vraisemblablement le caractère souvent focal dessymptômes initiaux : fréquence d’un syndrome akinétorigidelocalisé à un membre inférieur [89]. Il existe une organisationsomatotopique au niveau striatal, le contrôle de la motricité dumembre inférieur étant situé dans le striatum dorsolatéral, et celuidu membre supérieur et de la face dans le striatum ventral [3, 22]. Or,une dénervation dopaminergique massive (probablement supérieureà 90 %) dans certaines zones striatales est nécessaire pour que lessystèmes de compensation cérébraux soient « dépassés » et qu’ainsiune symptomatologie focale émerge. Lorsque le processusdégénératif progresse (à des vitesses variables d’un patient à l’autre)la symptomatologie parkinsonienne s’étend progressivement auxautres parties de l’organisme. Des variations interindividuelles dansla distribution précise des lésions dopaminergiques, dansl’organisation somatotopique du striatum et dans les capacités demise en place de systèmes de compensation plus ou moins efficacessont probables et expliqueraient ainsi les variations d’expression dela symptomatologie parkinsonienne observées en début de maladie.Contrairement à ce qui se passe dans la substantia nigra parscompacta, la sévérité des lésions ne semble pas liée à la duréed’évolution de la maladie dans les autres régions dopaminergiquesmésencéphaliques [24]. Cela pourrait expliquer certaines des variantescliniques de la maladie. Ainsi, des lésions sévères dans l’airedopaminergique A8 ont été retrouvées chez des patients chezlesquels le tremblement était particulièrement sévère [40]. De même,des lésions importantes dans les régions médiale et médioventraleseraient associées à la présence d’une détérioration cognitive [78]. Cesrelations anatomocliniques restent relativement préliminaires et sontà considérer avec prudence.Les raisons de cette variabilité lésionnelle d’un patient à l’autredemeurent encore inconnues. Elles pourraient refléter l’hétérogénéitédes causes de la maladie de Parkinson (différentes formes génétiquesidentifiées, formes sporadiques) [13].

¶ Lésions extramésencéphaliques

Des neurones dopaminergiques en nombre nettement plus restreintque dans le mésencéphale existent au niveau de l’hypothalamus etde la moelle. Leur fonction n’est pas connue. Comme dans lasubstance grise périaqueducale, ces neurones semblent non affectéspar le processus dégénératif [58, 82].Au niveau de la rétine, des neurones dopaminergiques sontprésents ; ils joueraient un rôle dans le contraste visuel. Une partiede ces neurones, en particulier ceux de la région fovéale, sont

détruits dans la maladie de Parkinson [35, 70]. Ces lésions pourraientêtre à l’origine de difficultés de discrimination visuelle dont seplaignent certains patients, en particulier en conditions de faibleluminosité [91].Enfin des neurones dopaminergiques sont présents dans la paroi dutube digestif. Ils semblent eux aussi touchés dans cette affection, cequi pourrait participer aux troubles digestifs fréquemment observésdans cette maladie [84].

LÉSIONS NON DOPAMINERGIQUES

Aux côtés des lésions dopaminergiques, des lésions de nombreuxautres systèmes neuronaux ont été décrites (fig 5). Le rôle de ceslésions dans la symptomatologie observée dans la maladie deParkinson est néanmoins nettement moins bien connu.

¶ Systèmes noradrénergiques et adrénergiques

Le principal noyau noradrénergique est le locus coeruleus, un noyauallongé situé dans la partie dorsale du pont. Il envoie des projectionsdiffuses à l’ensemble du cortex. Des lésions de ces neurones ont étédécrites dans ce noyau dans la maladie de Parkinson [38] ainsi queles déficits noradrénergiques corticaux conséquents [32]. Leurintensité semble variable d’un patient à l’autre. Le rôle de ces lésionsreste indéterminé : elles pourraient jouer un rôle dans la survenuede trouble de l’équilibre et dans certains troubles cognitifs outhymiques [16]. D’autre part, certaines études ont montré que ladestruction du locus coeruleus rendait les neuronesdopaminergiques du mésencéphale plus sensibles à différents agentspotentiellement délétères [33]. Les lésions de ce noyau pourraientainsi être à l’origine de lésion neuronale dopaminergique plus grave,donc de formes cliniques plus sévères.Des lésions des neurones adrénergiques des régions C1 et C3 de lamedulla oblongata ont été rapportées [31]. Leur rôle précis n’est pasconnu.

¶ Systèmes cholinergiques

Les neurones cholinergiques ne sont pas non plus épargnés danscette maladie. Des lésions neuronales sont présentes au niveau dunucleus basalis de Meynert [90] et pourraient jouer un rôle dans lagenèse des troubles cognitifs présentés par certains patients [28, 51].Les lésions des neurones cholinergiques du noyaupédonculopontin [39] pourraient être impliquées dans la survenue detroubles de l’équilibre [53]. Enfin, la destruction des neuronescholinergiques du noyau subcoeruleus (situés juste sous le locuscoeruleus) pourrait être impliquée dans les troubles du sommeilobservés [81] en particulier dans la perte de l’inhibition motrice quiaccompagne le sommeil paradoxal, pouvant ainsi expliquer les crisesd’agitation nocturne, voire les comportements anormaux liés ausommeil paradoxal fréquents dans la maladie de Parkinson [83]. De

N

60 %

40 %

20

Pourcentage

de n

rest

4 Pourcentages de neu-rones restants dans les dif-férentes subdivisions de lasubstantia nigra pars com-pacta chez cinq patients dedurées d’évolution cliniquede maladie différentes. Ma :matrice ; Ni : différents ni-grosomes (i = 1-5).

2

D

A

5 Différents sites lésionnels possibles dans la maladie de Parkinson. VTA : aire teg-mentoventrale (région dopaminergique médiale et médioventrale) ; LC : locus coeru-leus ; PPN : noyau pédonculopontin ; RD : raphé dorsal ; NM : nucleus basalis deMeynert ; 1. cortex ; 2. noyaux gris centraux ; 3. voie dopaminergique nigrostriatale.

Neurologie Aspects neurochimiques de la maladie de Parkinson 17-062-A-10

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façon plus récente, il a été suggéré que les lésions de ce noyaupuissent jouer un rôle dans la genèse de certaines hallucinations [7,

71].

¶ Systèmes sérotoninergiques

Des lésions des neurones sérotoninergiques du raphé ont été aussirapportées [47]. Elles sont suspectes d’être impliquées dans lestroubles thymiques souvent observés dans cette maladie [52, 59, 60]. Lesrapports entre les systèmes sérotoninergique et dopaminergique sontétroits, chacun étant capable d’influencer l’autre. Il est parconséquent très difficile de déterminer en clinique humaine le rôleprécis d’un éventuel déficit sérotoninergique dans la maladie deParkinson. Ainsi, quelques cas d’aggravation motrice ont étérapportés chez des patients recevant des médicamentssérotoninergiques [55] alors qu’une étude récente, limitée en nombrede patients néanmoins, suggère un effet bénéfique d’inhibiteurs dela recapture de la sérotonine sur l’humeur de patients déprimés maisaussi sur leur performance motrice [74].

LÉSIONS CORTICALES

Le cortex des patients n’est pas non plus indemne de lésion. Iln’existe pas de claire démonstration de perte neuronale, mais laprésence de stigmates neuropathologiques, comme les corps deLewy ou les dégénérescences neurofibrillaires laisse suspecter lapossibilité de processus dégénératif à ce niveau [30].De telles lésions, lorsqu’elles sont intenses, sont vraisemblablementimpliquées dans le développement de la détérioration cognitive dontsont affectés 20 % des patients [19, 45, 57]. La probable variabilité desprocessus pathogéniques est cohérente avec l’hétérogénéité destableaux observés : syndrome frontal isolé, association à unesymptomatologie cognitive de maladie d’Alzheimer, ou syndromeconfusionnel chronique associé à des phénomènes hallucinatoiresdans la démence dite « à corps de Lewy » [50].

CONCLUSIONS

Au niveau de la distribution lésionnelle, il apparaît clairement quela maladie de Parkinson ne constitue pas une entité unique : lestableaux lésionnels sont variables d’un patient à l’autre. Il existe uncœur lésionnel commun au niveau de la substantia nigra parscompacta, qui en outre semble suivre une progression lésionnellestéréotypée à la base du syndrome clinique qui permet au cliniciend’identifier une maladie de Parkinson. Les variabilités lésionnellesau niveau du système dopaminergique, essentiellement extranigral,et des autres systèmes anatomiques pourraient expliquer lesvariantes cliniques observées : forme motrice pure, présence detroubles de l’humeur, du sommeil, cognitifs, réponse plus ou moinssatisfaisante au traitement dopaminergique. Les raisons de cettevariabilité sont encore mal connues. Une telle variabilité pourraitêtre la conséquence de processus étiologiques différents. Il est eneffet clair aujourd’hui que des causes multiples peuvent conduireau syndrome « maladie de Parkinson » : altérations monogéniquesidentifiées (mutation dans les gènes Parkin, alphasynucléine, parexemple), intoxication au 1-méthyl-4-phényl-1, 2, 3,6-tétrahydropyridine (MPTP), origine multifactorielle dans laplupart des autres cas [13]. Elle pourrait être aussi, pour une mêmeétiologie, le fait de facteurs génétiques et environnementaux associésqui modulent l’expression neuropathologique finale de la maladieet donc de son expression clinique.

Conséquences neurochimiquesde la dénervation dopaminergiqueet de sa correction par le traitement

Les différents neurones qui constituent les noyaux gris centrauxcontiennent des neurotransmetteurs, des récepteurs et des systèmespeptidiques que la dénervation dopaminergique et sa tentative de

rétablissement par les agents pharmacologiques actuels vontprofondément bouleverser. De nombreux travaux expérimentaux, enparticulier ces vingt dernières années, ont permis de mieux lesappréhender. Sont ici essentiellement abordés les systèmes les mieuxconnus, en particulier pour leur implication dans laphysiopathologie de cette maladie et des complications de sontraitement.

ORGANISATION NEUROCHIMIQUE DES NOYAUX GRISCENTRAUX EN SITUATION NON PATHOLOGIQUE

De façon schématique, les noyaux gris centraux comportent unsystème d’entrée, un système de sortie et un système de traitementde l’information (fig 6) [2, 26].Le striatum (noyau caudé et putamen, chez le primate) est lesystème d’entrée dans les noyaux gris centraux ; il reçoit desafférences de presque l’ensemble du cortex. Le striatum est composéà 90 % de neurones de projection gabaergiques. Leur corps cellulaireest de taille moyenne et leurs dendrites présentent des « épines »caractéristiques où sont situées les synapses de leurs multiplesafférences (medium spiny neurons). Ces neurones contiennent ainside nombreux récepteurs : glutamatergiques (en rapport avecl’innervation corticale glutamatergique importante qu’ils reçoivent),mais aussi dopaminergiques, sérotoninergiques, noradrénergiques,cholinergiques, cannabinoïdes et à adénosine. La localisationspécifique des différentes catégories de récepteur expliquel’influence plus ou moins importante du neurotransmetteurcorrespondant sur le neurone gabaergique [85]. Ainsi, les afférencescholinergiques puis dopaminergiques plus proches du corpscellulaire que les afférences glutamatergiques joueraient un rôlerégulateur important sur la nature du « message » issu du cortex.De façon schématique, deux sous-populations de neuronesgabaergiques sont distinguées (fig 7A) : les neurones qui constituentla voie directe avec une projection axonale directe sur le palliduminterne et la substantia nigra pars reticulata (certains de ces neuronesprojettent aussi sur les neurones dopaminergiques de la substantianigra pars compacta) ; les neurones qui constituent la voie indirecte,avec une projection axonale sur le pallidum externe. Leur effet, viale gaba libéré, est neuro-inhibiteur sur les neurones sur lesquels ilsprojettent. Ces deux populations neuronales se différencient enparticulier par les récepteurs dopaminergiques qu’elles portent : detype D1 pour les neurones de la voie directe, de type D2 pour ceuxde la voie indirecte [34]. L’action de la dopamine variant selon le typede récepteur dopaminergique (neuroexcitatrice à travers lesrécepteurs D1 ; neuro-inhibitrice à travers les récepteurs D2), ceneurotransmetteur exerce un effet différent sur les deux populationsde neurones gabaergiques striataux : activation de la voie directe,inactivation de la voie indirecte. Ces deux voies se différencient aussipar les neuropeptides qu’elles contiennent, la substance P et ladynorphine pour la voie directe, l’enképhaline pour la voie indirecte.Le rôle précis des neuropeptides est encore mal connu mais il estcertainement important dans le fonctionnement physiologique desnoyaux gris centraux et peut-être même plus lors desdysfonctionnements de ce système [41]. Le striatum contient aussi desinterneurones (leur corps cellulaire est de taille plus importante etleur arborisation dendritique ne porte pas les « épines »caractéristiques des neurones de projection). Certains contiennent de

Dopamine

Noyauxeffecteurs

Striatum

Cortex 6 Organisation schéma-tique des noyaux gris cen-traux.

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l’acétylcholine, d’autres du Gaba et même pour certains de ladopamine ; divers neuropeptides et des enzymes particulièrescomme la nicotinamide-adénine-dinucléotide phosphate (NADPH)-diaphorase sont présents aussi dans leur cytoplasme. Leur rôleprécis est encore mal connu, mais ils sont vraisemblablementimpliqués dans la régulation du traitement de l’information striatale.Le pallidum interne et externe ainsi que la substantia nigra parsreticulata sont formés de neurones Gabaergiques. Les neuronespallidaux possèdent une large arborisation dendritique orientéedans un plan parallèle au bord externe du noyau [67]. Le palliduminterne et la substantia nigra pars reticulata constituent les structuresde sortie des noyaux gris centraux. Leur neurones projettent sur lesnoyaux effecteurs que sont en premier lieu le thalamus, mais aussile noyau pédonculopontin et le colliculus supérieur, sur lesquels ilsexercent une action inhibitrice. L’activité de base de ces neuronesest élevée ; en permanence, ils inhibent les structures de sortie (tonusinhibiteur) [18]. Les neurones du pallidum externe projettent sur lenoyau subthalamique. Ce dernier est constitué de neuronesglutamatergiques d’arborisation dendritique plus restreinte. Sesneurones projettent principalement sur les systèmes de sortie quesont le pallidum interne et la substantia nigra pars reticulata, maisaussi sur le pallidum externe, la substantia nigra pars compacta. Parle glutamate libéré, ce noyau exerce une action excitatrice.

Ainsi sur le plan fonctionnel, deux grandes voies de traitement sontschématiquement différenciées dans les noyaux gris centraux : lavoie directe qui, lorsqu’elle est activée, lève le tonus inhibiteur desstructures de sortie et peut donc être considérée comme favorable àla réalisation d’un acte moteur ; la voie indirecte, au contraire,renforce ce tonus inhibiteur et peut être considérée commedéfavorable à la réalisation d’un acte moteur (fig 7A). La réalisationd’une motricité correcte impose un parfait équilibre entre ces deuxvoies. La dopamine, par son action duale sur ces dernières, joue parconséquent un rôle clé à ce niveau.

MODIFICATIONS PROVOQUÉESPAR LA DÉNERVATION DOPAMINERGIQUE

La dénervation dopaminergique est à l’origine d’un bouleversementdans le mode de fonctionnement des noyaux gris centraux. Certainsde ces stigmates neurochimiques ont pu être identifiés, même si lelien entre les différentes modifications observées reste encoresouvent mal connu et la physiopathologie de l’ensemble desdysfonctionnements provoqués obscure. En outre, il n’est pastoujours facile d’interpréter et surtout d’extrapoler à la situationclinique humaine les différentes études expérimentales. Elles varientsouvent grandement dans leur paradigme expérimental : espècesanimales différentes, type de lésions dopaminergiques (totale,partielle, aiguë, chronique), modalités d’analyse des différentsmarqueurs (binding, immunohistochimie, hybridation in situ).Des modifications apparaissent en premier lieu au sein de lamachinerie cellulaire des neurones gabaergiques striataux (fig 8). Encondition expérimentale chez le rongeur, la dénervationdopaminergique entraîne à leur niveau la synthèse de certainesprotéines issues des gènes dits « précoces immédiats » : c-Fos etautres gènes de sa famille Fos-B et D-Fos, et certains gènes de lafamille Jun, comme Jun-D [27, 88]. Ces deux types de protéines peuventse combiner et alors se lier au complexe AP-1 présent sur denombreux gènes, et donc moduler la synthèse protéique de cescellules. Par exemple, sont ainsi modifiés les niveaux de synthèsedes neuropeptides contenus dans ces neurones, mais aussi lasynthèse de protéines régulant les multiples récepteurs portés parces cellules. La dénervation dopaminergique modifie par conséquentde façon durable la machinerie cellulaire des neurones gabaergiquesstriataux et donc son mode de fonctionnement et en particulier lamanière dont est traitée l’information issue de la voie corticostriatale.Les modifications provoquées actuellement les mieux identifiéessont celles qui existent au niveau des récepteurs dopaminergiques,glutamatergiques et des neuropeptides.

¶ Au niveau des récepteurs dopaminergiques

Cinq catégories de récepteurs dopaminergiques nommées D1 à D5ont été identifiées au cours de ces dernières années sur la base deleurs propriétés pharmacologiques, électrophysiologiques et

Noyauxeffecteurs

Cortex

SNpc

GPe GPi / SNpr

STNGaba (inhibiteur)Glutamate (excitateur)Dopamine (inhibiteur/D2) (excitateur/D1)

D2 D1StriatumE SPSP

Noyauxeffecteurs

Cortex

GPe

STN

D2 D1StriatumE SPSP

GPi / SNpr

7 A. Les deux grandes voies de sortie du striatum : voie directe sur le globus palli-dus interne (GPi) et la substantia nigra pars reticulata (SNpr) ; voie indirecte surle globus pallidus externe (GPe) puis le noyau subthalamique (NST). La dopamineexerce une action duale sur les neurones striataux en fonction du récepteur qu’ilscontiennent : excitateur sur les neurones de la voie directe qui portent des récep-teurs de type D1 et contiennent le neuropeptide substance P (SP) ; inhibiteur surles neurones de la voie indirecte qui portent des récepteurs de type D2 et contien-nent le neuropeptide enképhaline (E).B. Dans la maladie de Parkinson, le déficit en dopamine entraîne un bouleverse-ment dans le fonctionnement des noyaux gris centraux, avec une réduction d’ac-tivité de la voie directe et une augmentation d’activité de la voie indirecte. Laconséquence finale est l’augmentation du tonus inhibiteur des structures de sortie(GPi/SNpr) sur les noyaux effecteurs, à l’origine de la symptomatologie parkinso-nienne.

*A

*B

nenenene

Dopamineexogè

Récepteurs DopaminergiquesGlutamatergiquesAdénosine

Cortex

8 Cascade d’événements cellulaires au sein de la cellule striatale provoquée par le dé-ficit en dopamine et le caractère insuffisamment physiologique de l’apport en dopamineexogène par le traitement médicamenteux.

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moléculaires [46]. La plupart des études réalisées aussi bien chezl’homme que chez l’animal ont concerné les récepteurs D1 et D2 carils sont majoritaires dans le striatum, en particulier dans le striatumdorsal sensorimoteur. Les expériences réalisées chez les animauxavec dénervation dopaminergique ont montré une augmentation dela densité des récepteurs dopaminergiques D2, à condition que ladénervation soit suffisamment sévère (diminution des taux dedopamine striatale d’au moins 95 %) [80, 92]. Chez l’humain, seulessont disponibles les données obtenues par analyse en TEP-scan endébut de maladie utilisant des ligands des différents récepteursdopaminergiques ; ensuite, un traitement étant initié, lesmodifications observées sont le fait de la combinaison du déficit endopamine et du traitement dopaminergique instauré. Plusieursétudes ont montré une augmentation modérée (10-20 %) enrécepteurs dopaminergiques de type D2 en phase initiale de maladieavant introduction de tout traitement dopaminergique [5, 11]. Ladensité en récepteurs de type D1 au contraire semble ne pas êtremodifiée [77].

¶ Au niveau des récepteurs non dopaminergiques

Les modifications sont loin de concerner les seuls récepteursdopaminergiques des cellules striatales. C’est en particulier auniveau des récepteurs glutamatergiques que des modificationsfonctionnelles conséquentes à la dénervation dopaminergique ontété récemment mises en évidence. De façon expérimentale, il a étéen effet montré que le niveau de phosphorylation de certains desrécepteurs glutamatergiques était modifié en l’absence dedopamine [61, 66], modifiant ainsi leur mode de fonctionnement. Or,ces récepteurs « recevant » les informations corticales sont un deséléments clé de la voie corticostriatale, le système d’entrée dans lesnoyau gris centraux. L’absence de dopamine change donc lesmodalités de transmission de l’information du cortex vers lestriatum. Des modifications existent aussi probablement au niveaude l’ensemble de la cascade d’événements cellulaires qui suitl’activation de ces récepteurs ou d’autres récepteurs, comme ceux àadénosine.

¶ Au niveau des neuropeptides

Chez le singe rendu parkinsonien par injection de MPTP, ladénervation dopaminergique s’accompagne d’une augmentation del’expression de l’acide ribonucléique messager (ARNm) de laprotéine précurseur de l’enképhaline, la préproenképhaline, et d’unediminution de l’expression de l’ARNm de la protéine précurseur dela substance P, la préprotachykinine [37, 65].

Parallèlement à ces modifications neurochimiques, l’activitéélectrique de ces systèmes neuronaux se modifie et influence ainsil’activité des systèmes neuronaux sur lesquels ils agissent (fig 7B).En particulier, à l’augmentation d’expression de la prépro-enképhaline dans les neurones striataux constituant la voie indirectecorrespond une augmentation de l’activité électrique de cesneurones et inversement pour la diminution d’expression de lapréprotachykinine et la diminution de l’activité des neurones de lavoie directe [26].

RÔLE DES MODIFICATIONSNEUROCHIMIQUES OBSERVÉES

Les raisons des nombreuses modifications neurochimiquesprovoquées par la dénervation dopaminergique sont encoreinconnues. Elles sont vraisemblablement le reflet des tentativesd’adaptation que mettent en place les noyaux gris centraux pourmaintenir un niveau de fonctionnement satisfaisant malgré unedopamine déficitaire. Elles expliqueraient ainsi la phase de latenceasymptomatique de plusieurs années dans la maladie de Parkinson,les lésions dopaminergiques devant atteindre un certain seuil pour

être à l’origine de dysfonctionnements dépassant les capacités decompensation du système.

MODIFICATIONS PROVOQUÉESPAR LE TRAITEMENT DOPAMINERGIQUE

La tentative de rétablissement dopaminergique par le traitementmédicamenteux (L-dopa, agonistes) dans la maladie de Parkinsonentraîne une nouvelle cascade de modifications au sein de lacircuiterie des neurones gabaergiques (fig 8). Elles sont là encorereflétées par des modifications de protéines correspondant aux gènesprécoces immédiats [15, 20, 62]. Le traitement est par conséquent àl’origine de diverses synthèses protéiques qui donc modifient lesmodalités de fonctionnement de ces neurones. Pendant un temps,ces adaptations permettent de corriger de façon satisfaisante le modede fonctionnement des noyaux gris centraux et donc lasymptomatologie du patient (c’est la classique phase dite « de lalune de miel »). Le mode de fonctionnement retrouvé grâce autraitement médicamenteux n’est cependant probablement pas celuid’un sujet sans dénervation dopaminergique. Puis, le niveau decorrection devient insuffisant en raison de la progression de ladénervation dopaminergique, mais aussi et peut-être surtout ducaractère insuffisamment physiologique du rétablissement de latransmission dopaminergique. Apparaissent alors les complicationsliées au traitement dopaminergique que sont les fluctuationsmotrices et les dyskinésies. Des travaux récents, même s’ils restentencore préliminaires, montrent que selon la modalité retenue pourle rétablissement dopaminergique, les modifications cellulaires ausein de ces neurones diffèrent. Ainsi, il apparaît en particulier quelorsque la correction dopaminergique est « pulsatile », comme c’estle cas lors de l’administration de fortes doses d’agentsdopaminergiques à demi-vie brève, comme la L-dopa, ces anomaliesseraient plus importantes [14]. Ceci serait une des explications à laplus grande propension de la L-dopa à provoquer les dyskinésiesque les agonistes dopaminergiques [75]. Les anomalies conséquentesau niveau des récepteurs dopaminergiques et des neuropeptidessont en partie identifiées.

¶ Au niveau des récepteurs dopaminergiques

Modification des récepteurs D2 et D1 et leur rôle dans la survenuedes dyskinésies

Chez l’animal, les résultats sont souvent contradictoires, variant enfonction des conditions expérimentales (méthode utilisée pourévaluer la densité en récepteurs, modèle de dénervationdopaminergique, modalité de traitement). Les données obtenueschez l’homme en post mortem ou TEP-scan varient aussi d’uneétude à l’autre et des conclusions formelles sont encore difficiles àtirer.

• Récepteurs D2

Les études expérimentales animales suggèrent le plus souvent quele traitement dopaminergique permet une correction partielle del’augmentation des récepteurs D2 provoquée par la dénervationdopaminergique. Dans les études post mortem chez l’humain, laliaison d’agonistes D2 a été retrouvée augmentée dans le putamende patients atteints de maladie de Parkinson et recevant untraitement dopaminergique [8]. Le TEP-scan (utilisant commemarqueur agoniste D2 le 11C-raclopride), suggère, comme dans lesétudes chez l’animal, une normalisation après traitementdopaminergique de l’augmentation initiale des récepteurs D2constatée chez les patients de novo [6, 79].

• Récepteurs D1

Les études réalisées chez l’homme post mortem concernant lesrécepteurs D1 ont généré des données contradictoires. En effet, lastimulation de l’adénylate cyclase couplée au récepteur D1 semblepour certains [76] diminuée chez les Parkinsoniens, augmentée pour

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d’autres auteurs [64]. Les résultats obtenus concernant la liaison du3H-SCH23390 [73] ou du 3H-flupentixol [77], des ligands spécifiquesdes récepteurs D1, sont aussi contradictoires. En outre, une autreétude n’a pas pu mettre en évidence de différence de densitéstriatale des récepteurs D1 entre des malades parkinsoniens et dessujets témoins [72]. Une diminution de 20 % de fixation auxrécepteurs D1 a été suggérée par les études en TEP-scan (utilisantcomme marqueur le 11C-SCH23390) [87].

• Absence de rapport manifeste entre les modifications de récepteursD1 ou D2 et la survenue des dyskinésies

L’hypersensibilité des récepteurs D2 ne semble pas corrélée à laprésence ou l’absence d’effets secondaires du traitement, comme lesmouvements anormaux involontaires [72], suggérant que laphysiopathologie des dyskinésies pourrait ne pas répondre à unesimple surexpression du récepteur D2. Les études réalisées en TEP-scan chez des patients parkinsoniens montrent aussi une absence derelation entre des modifications de la liaison de ligandsdopaminergiques D1 et D2 et la présence de dyskinésies [87].

Piste des récepteurs D3

Des modifications des récepteurs dopaminergiques D3 ont étéobservées de façon expérimentale sous l’effet du traitementdopaminergique. Ce récepteur n’est normalement détecté que dansle seul striatum ventral chez les rats normaux ou rendusparkinsoniens par lésion unilatérale de la substantia nigra. Letraitement des animaux par agent dopaminergique entraîne sonexpression ectopique dans le striatum dorsal [9]. Cette modificationde la distribution des récepteurs dopaminergiques D3 semble liée àla stimulation répétée des récepteurs D1 car elle est bloquée par unantagoniste des récepteurs dopaminergiques D1 mais pas par unantagoniste des récepteurs D2. Le rôle de ce type de phénomènechez le primate reste hypothétique, car de tels changements dedistribution des récepteurs D3 n’ont pas été observés chez le singerendu parkinsonien par administration de MPTP, qu’il soit ou nontraité par L-dopa [43], ou chez les patients atteints de maladie deParkinson [44].

Importance de la localisation des récepteurs

Les études classiques sur les récepteurs dopaminergiquesn’appréhendent pas une éventuelle modification des caractéristiquesfonctionnelles des récepteurs due à une localisation cellulairedifférente. En effet, il est généralement admis que les récepteurs desneurotransmetteurs sont localisés à la surface de la membranecytoplasmique des neurones postsynaptiques. Toutefois, une étuderécente a démontré, chez l’animal, que l’activation aiguë desrécepteurs D1 par des agonistes spécifiques ou par la libérationendogène de dopamine, pouvait provoquer une internalisation deces récepteurs dans les neurones [29]. Une étude ultrastructuraleréalisée chez cinq patients atteints de maladie de Parkinson et quatresujets témoins indique que tel est aussi le cas chez l’homme [63]. Lasignification et la cinétique à long terme de ce phénomène ne sontpas encore connues. De même, son extension à d’autres récepteursdopaminergiques reste hypothétique. Ces remaniements de lalocalisation des récepteurs après traitement à la L-dopa pourraientjouer un rôle dans les complications provoquées par le traitementdopaminergique.

¶ Au niveau des autres récepteurs

Le traitement dopaminergique modifie aussi le niveau dephosphorylation des récepteurs glutamatergiques ainsi que lesautres systèmes régulant leur activité. Ces modifications pourraientêtre variables selon le mode plus ou moins « pulsatile » durétablissement dopaminergique et participer à la genèse descomplications motrices du traitement dopaminergique [17].

¶ Au niveau des neuropeptides

Le traitement par L-dopa entraîne dans les modèles animaux demaladie de Parkinson des modifications de l’expression des peptidesstriataux : diminution de l’expression de la préprotachykinine quise normalise ; persistance de l’hyperexpression de lapréproenképhaline. Des données préliminaires suggèrent qu’untraitement par agoniste dopaminergique D2 pourrait avoir un effetdifférent. Ainsi, l’administration de l’agoniste dopaminergiqueropinirole chez le primate normalise l’hyperexpression del’enképhaline striatale mais pas la diminution d’expression depréprotachykinine (fig 9)(P Jenner, communication personnelle). Lesmodifications de l’expression des peptides striataux pourraient êtreétroitement liées aux phénomènes qui sont à l’origine desdyskinésies, le potentiel de genèse des dyskinésies étant en effetdifférent entre la L-dopa et les agonistes dopaminergiques D2 [69].D’autres travaux expérimentaux ont montré des modifications dansl’expression de divers peptides autres neuromodulateurs, comme lacholécystokinine [10], les cannabinoïdes, ou les opioïdes [12] aprèstraitement dopaminergique. Ils pourraient être aussi impliqués dansla genèse des complications motrices du traitement anti-parkinsonien. Ils constituent tous des pistes thérapeutiquespotentielles pour tenter de corriger de façon plus satisfaisante ledéficit dopaminergique et donc traiter et idéalement prévenir lescomplications provoquées par les traitements actuels.Les modifications neurochimiques provoquées par la dénervationdopaminergique et par le traitement sont terriblement complexes etne peuvent se résumer aux schémas pharmacologiques classiquesde la synapse avec un neurotransmetteur agissant sur des récepteursspécifiques. C’est en fait toute une cascade d’événements cellulairesqui est mise en jeu au niveau de la cellule striatale lorsque ladopamine n’exerce plus de façon suffisante son rôle régulateur, puislorsque de la dopamine exogène ou des agonistes dopaminergiquessont apportés par le traitement. En outre, s’intéresser auxconséquences sur la seule cellule striatale est trop réducteur et il esten fait nécessaire d’envisager le système comme un réseau global deneurones interconnectés formant un oscillateur dont l’activité estperturbée par la progressive dénervation dopaminergique. Dessystèmes de compensation se mettent en place à de multiplesniveaux jusqu’à ce que ces derniers soient dépassés et que lesconséquences cliniques de la maladie apparaissent. La mise en routed’un traitement dopaminergique va initialement permettre deretrouver un équilibre favorable, et donc un contrôle de lasymptomatologie. Mais, probablement en raison du caractèreinsuffisamment physiologique de ce rétablissement et de laprogression des lésions dopaminergiques, le contrôle de lasymptomatologie devient avec l’évolution moins satisfaisant avec ledéveloppement de divers types de complications. À chacune de cesétapes, des modifications neurochimiques sont observées. Même sileur rôle exact dans la physiopathologie de la maladie reste encoremal connu, elles témoignent de l’existence d’une réelle plasticiténeurochimique. À ses côtés, une réelle plasticité anatomique(modification de l’arborisation de certains systèmes neuronaux) aété démontrée [4]. Une question importante qui reste sujet de

Cortex

D2 D1StriatumE SPSP

Cortex

D2 D1StriatumE SPSP

L-DOPA A goniste

9 Variations des modalités de réponse des noyaux gris centraux aux différents trai-tements dopaminergiques : normalisation de l’activité de la seule voie directe lors d’untraitement par L-dopa ; normalisation de la seule voie indirecte lors d’un traitement paragoniste dopaminergique.

Neurologie Aspects neurochimiques de la maladie de Parkinson 17-062-A-10

7

discussion est de savoir quel est le niveau de réversibilité de cesmodifications neurochimiques et anatomiques. Elles pourraient eneffet participer au phénomène dit « du priming ». Ce phénomènecorrespond aux modifications de réactivité à un traitementdopaminergique provoquées par un traitement générateur dedyskinésies. Ainsi, chez un singe parkinsonien (par intoxication parle MPTP) ayant été préalablement traité par L-dopa, les agonistesdopaminergiques provoquent des dyskinésies alors que donnés defaçon isolée chez un animal n’ayant jamais reçu de traitement parL-dopa, ils n’en provoquent pas [25, 69].

La meilleure compréhension de ces phénomènes est une étapeimportante pour optimiser les stratégies thérapeutiques au potentielle moins délétère (en termes de risque de développement descomplications motrices en particulier) et pour envisager denouvelles cibles thérapeutiques capables de corriger lesdysfonctionnements sous-tendant les complications provoquées parle traitement dopaminergique.

Conclusion

Les connaissances des bases neurochimiques de la maladie de Parkinsonont été un des éléments clé des progrès thérapeutiques dans cettemaladie. À la connaissance du rôle majeur de la dénervationdopaminergique a répondu la découverte de l’intérêt de la L-dopa puis ledéveloppement des agonistes dopaminergiques ; à la connaissance desconséquences neurochimiques provoquées par la dénervationdopaminergique et sa correction par le traitement ont répondu ladécouverte de l’intérêt de la stimulation subthalamique et le choix desstratégies thérapeutiques initiales. Les progrès à venir dans ce domainepourraient permettre l’émergence de traitements pharmacologiquesnouveaux pour mieux prévenir et traiter les complications dutraitement dopaminergique actuel, mais surtout devraient peut-êtrepermettre de résoudre le problème majeur que posent les conséquencesdes lésions non dopaminergiques (en particulier, signes axiaux etcognitifs) qui constituent actuellement une réelle impassethérapeutique et concernent, avec l’évolution, la majorité des patients.

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Neurologie Aspects neurochimiques de la maladie de Parkinson 17-062-A-10

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