Aspects génétiques des cardiopathies détectées in...

A spects génétiques des cardiopathies détectées in utero

Dr Renaud TouraineService de GénétiqueCR des Anomalies du Développement Centre-EstCR Sclérose Tubéreuse de BournevilleCHU de Saint Etienne

A nom alies cardiaques

• Cardiopathies malformatives• Tumeurs cardiaques• Myocardiopathies• Troubles du rythme

C oupe 4 cavités

C PD PN

• Composition Obstétriciens Echographistes Pédiatres Généticiens

• IMG « Art. L. 2213-1. - L'interruption volontaire d'une

grossesse peut, à toute époque, être pratiquée si deux médecins membres d'une équipe pluridisciplinaire attestent, après que cette équipe a rendu son avis consultatif, soit que la poursuite de la grossesse met en péril grave la santé de la femme, soit qu'il existe une forte probabilité que l'enfant à naître soit atteint d'une affection d'une particulière gravité reconnue comme incurable au moment du diagnostic.» JO du 7 juillet 2001

A m élioration du pronostic

• Etude sur les TGV (1999 D. Bonnet,

Circulation)

QuickTimeª et undŽcompresseur TIFF (non compressŽ)

sont requis pour visionner cette image.

M alform ations

• Environ 1% des naissances (en l’absence de DPN)

• Détection in utero de 15 à 70 %• Immense majorité isolées (cad non

syndromiques) Le plus souvent sporadiques Rares cas familiaux AD avec pénétrance incomplète ? Polygénique ? Mosaïque somatique ?

Fréquence des principales cardiopathies (/1000 naiss) et gènes im pliqués

• CIV 3,6 NKX2.5, GATA4, TBX5• CIA 0,9 NKX2.5, GATA4, TBX5, MYH6• CAP 0,8 MYH11• SP 0,7• T Fallot 0,42 NKX2.5, JAG1• Sao 0,4• Coarctation Ao 0,4• CAV 0,35 CRELD1• TGV 0,3 CFC1, ZIC3• Hypo CG 0,27 NKX2,5• Hypo VD 0,22• VDDI 0,16 CFC1, NKX2.5• TAC 0,1• V U 0,1• RVPA 0,09

C ardiac Specific H om eobox (C SX : N K X 2.5)

• 5q34, 2 exons, expression limitée au cœur

• Nkx2.5-/- : lethal, +/- : pas d’anomalie• Interaction avec TBX5, TBX2, GATA4, …• Mutation faux sens et non sens

réparties sur tout le gène CAV CIV BAV Fallot Autres (S Ao, SP, VDDI, Ebstein) M spongieux (1 cas de délétion

terminale 5q) Variabilité intra-familiale +++ :

138 197 3241 42 108 208 282

HomeoboxA/P-rich A/P-rich



QuickTimeª et undŽcompresseur TIFF (non compressŽ)sont requis pour visionner cette image.

C SX et cas sporadiques

• Fréquence faible (del22q11.2 exclues) 5% (1/20) Fallot 4% (9/201) Fallot 3% (3/71) CIA (o secundum) 1/22 TAC, 1/31 VDDI, 1/7 TGV-L, 1/23 Int Arche, 1/80 H

CG, 1/59 Coarct Ao 0/86 TGV-D 0/21 S Ao valvulaire

• Mosaïque somatique (J Med Genet, 2004:684) ? Etude dans plusieurs zones de cœurs présentant une

cardiopathie complexe, dont CIA, CIV et CAV Pratiquement tous ont une ou plusieurs mutations dans

les zones malformées, pas en zone saine

T B X 5

• 12q24.1 ; 9 exons• Syndrom e de H olt-O ram

AD, 1/100 000 Anomalies rayon radial (surtout)

Anomalies Rx du carpe Pouce hypoplasique ou triphalangique Phocomélie

Malformation cardiaque CIA, CIV, T Fallot Trbl conduction Autre : prolapsus mitral, hypoplasie CG

• Formes non syndromiques Anomalies des MS prédominantes Anomalies cardiaques prédominantes Mosaïques dans zones malformées du coeur







Principaux syndrom es avec cardiopathie

• T21 (CAV, CIV, CAV, CAP …)• T18 (CIV, CIA, CAP …)• T13 (CIV, CAP, CIA, dextroposition …)• Noonan (RP valvulaire, myocardiopathie)

12q24, PTPN11• Del 22q11.2 (T Fallot, A conotroncales, CIV)

22q11.2, TBX1• Williams (RA sus valvulaire, sténoses des AP)

7q11.2, ELN• Holt-Oram (CIA, CIV, BAV)

12q24, TBX5• Alagille (RP valvulaire)

20p12, JAG1• Ellis Van Crefeld

4p16, EVC1, EVC2• CHARGE

8q21, CHD7• VACTER• Anomalies de situs

D iG eorge / V elo C ardio Facial

• 1/4000 naissances• Génétique

Délétion 22q11.2 (90%) 1,5-3 Mb -> transmission dominante

• Clinique Dysmorphie faciale Insuffisance vélaire, fente P Cardiopathie cono-troncale Hypoparathyroïdie Déficit immunitaire Risque de surdité conduction (otites),

parfois de transmission Difficultés d ’apprentissage et

troubles psychiatriquesG ène T B X 1

W illiam s

• Microdélétion 7q11.2 (ELN)• Phénotype bien reconnaissable

après la naissance Dysmorphie faciale Comportement Pb alimentaires bébé RM Hypercalcémie Pb vasculaires

• In utéro Cardiopathie

RA supra valvulaire St périphériques AP CIV, CIA …

Discret RCIU

N oonan

• AD, 50% PTPN11 (12q24)• Dysmorphie• Excès de peau• Thorax• Cœur

RP valvulaire St br AP CAP Myocardiopathie hypertrophique

• Anomalies vasc ou lymphatiques ? Fréquence ↑ CN in utero

• Peu ou pas de RM• Cas de M.

CN Hydramnios, agénésie canal arantius, relative macrocrânie,

RP Mère : dysmorphie Noonan, dysplasie valvulaire mitrale et Ao Bonne évolution néonatale Croissance ok (T-2DS->-1DS, relative macrocrânie)

C H A R G E

• AD, 1/10 000• 8q21, CHD7 (60% des cas)• Définition classique

Colobome occulaire Heart (malformation) Atrésie choanes Retard (mental

et/ou croissance) Génitales (anomalies) Ear (surdité, malformation)

• Révision : Verloes, Am J Med Genet, 2005, 133A: 306 Majeurs : Colobome /Choanes/Canaux ½ circulaires Mineurs : Anomalie rhombencéphale (particulièrement nerfs

crâniens : VII, XII, surdité), insuffisance hypothalamo hypophysaire (GH, gonadotrope), malformation oreille moyenne ou externe, malformation cardiaque ou œsophage, retard mental

• RM non systématique• Prise en charge des handicaps visuel et auditif

A nom alies des canaux sem i-circulaires

C H A R G E in utero

• Malformation cardiaque• RCIU (modéré)• Hydramnios (atésie choanes)• Agénésie canaux semi circulaires• Arhinencéphalie• Oreille

A lagille

• AD, 20p12, JAG1• In utero, signes éventuellement présents

St AP Ano vertebrales RCIU discret Absence VB

• Post-natal Cholestase Dysmorphie faciale, mains Embryotoxon postérieur Vertèbres en ailes de papillon Petite taille Peu de RM

• Pronostic réservé (foie, cœur)

E llis V an C reveld (E V C )

• AR, 4p16, 2/3 : EVC1 ou EVC2• Diagnostic possible in utero

RCIU précoce (<3ep 15 SA) Thorax étroit Polydactylie mains CIA ou autre

• Diagnostic radiologique• 50% décès néonataux• Pas de RM

A nom alies de situs

• Situs Solitus = normal Inversus (1/10 000-20 000) Ambigus (1/25 000-40 000) :

Isomérisme droit (asplénie) Isomérisme gauche (polysplénie)

• AR, AD, sporadique (le plus souvent) …• Sd de Kartagener (20% des situs inversus ?), AR• Malformation cardiaques associées …

Rares si situs inversus (3-5%) Très fréquentes si ambigus (>90%)

• Autres malformations dans les situs ambigus : pronostic plus réservé.

V A C T E R

• Vertèbres Anomalies segmentation

• Anus Atrésie ou imperforation

• Cœur CIV ou autre

• Tracho-œsophage Atrésie oesophage

• Radial Anomalies du rayon radial

• Autres Anomalies rénales, AOU Pas de RM

• Sporadique (rares cas AD)• Cas personnel

CIV et TAC Hydronéphrose unilatérale Foetopath :

anomalies vertébrales atrésie oe + fistule

G oldenhar

• Sporadique, rares cas AD• Malformation visage asymétriques

Hypoplasie malaire Macrostomie Microtie, fibrochondrome Dermoïde épibulbaire

• Anomalies vertébrales Surtout cervicales

• Autres Cœur

CIV, CAP, Fallot, Coarct Ao … Fente LP, anomalies urinaires, … Apnées sommeil Rarement RM

• Pronostic bon au niveau général, parfois déformation visage marquée, et qui s’accentue

• Cas présenté : VDDI, Hypo VG, CIV, Atrésie Ao / Oreille / vertèbres

3C

• Couple jeune non apparentés• 1er fille RAS.• 2ème G. : anomalies échographiques

à 12 SA avec hygroma + doute cerveau• 16 SA confirmation :

Hygroma qui s'étend Hydrocéphalie et possible Dandy Walker Fémurs 10ème p

• IMG• Foetopath :

Dandy Walker Tronc artériel commun + CIV Dysmorphie faciale avec hypertélorisme,

arcades sourcilières marquées, oreilles basses en rot ext. Pas d'autre anomalie, Radio squelette normales

• Caryotype (PVC et LA) normal pas de délétion 22q11.2,télomères normaux, Virus négatifs, pas de prise de toxique

• 3ème G : RAS• 4ème G : récidive

D ’un C A V à un syndrom e polym alform atif

• 1er enfant du couple, pas d’ATCD• G découverte tard. 28 SA : CAV• Caryotype fœtal normal, 46,XX• En fait cardiopathie complexe

VDDI + TGV• IMG

Hypoplasie pulm D, bilobé Mésentère commun, pas d’anomalie de situs Utérus bicorne et bicervical, cloison vaginale Agénésie ovarienne Cardiopathie

1 seule oreillette 1 valve AV 1 ventricule (G ?) Ano retour veineux pulm D ?

• Diagnostic = ?

Sd PAGODPulm, Agonadisme, Omphalocèle, ano DiaphragmeEn fait malformation cardiaque complexe, hypoplasie pulmonaire unilatérale, malfo diaphragme et OG (dont réversion sexuelle)AR ?

E chographiedes tum eurs cardiaques foetales

• Rhabdomyome 60% Echogène, ovoïde, surtout septum

• Teratome 20% Hétérogène, péricarde

• Fibrome 12% Isoéchogène, arrondi, zones calcifiées

• Hémangiome 5% Hypoéchogène, vascularisé, près Aur. D, épanchement

péricardique• Mésothéliome 2%

Péricardique• Rhabdomyosarcome 1%

Echogène, hétérogène

E pidem iologie des R habdom yom es cardiaques

• 60 à 90 % des tumeurs cardiaques de l ’enfant

• Détection in utero incidence : 0,14 à 0,17 % Grande majorité = rhabdomyome 60-80% minimum sont des STB

• Hamartomes myocytes cardiaques chargés de glycogène

R habdom yom es cardiaques

36 SA

22 SA

Protrusion dans le V G

T m ultiples

E volution pendant la grossesse

22 SA

31 SA35 SA

1 cmD ’après N ir et al. Pediatr C ardiol, 2001, 22 : 515

naissance

A spect clinique

• Présentation clinique Insuffisance cardiaque

Perturbation des flux Altération myocardique

Troubles du rythme Asymptomatique (>70-90%)

Evolution = Régression• Localisation

Intramurale / Intracavitaire Unique / Multiple

• Traitement Abstention Symptomatique

R habdom yom es et ST B

• Diagnostic in utéro 21-36 SA

• Famille avec STB connue Fréquence dans la STB = 50-60 %

• Famille sans antécédents 60 à 85% minimum sont des STB IRM cérébrale fœtale : faux négatifs

ST B

• Décrite en 1880 par Désiré-Magloire Bourneville• Prévalence 1/10 000 - 1/15 000• Autosomique Dominante

2/3 cas de novo 1/3 hérités Pénétrance complète Expressivité variable

Epilepsie (West ++), éventuellement sévère RM (40 % des cas) Troubles du comportement T cérébrales Lésions ophtalmiques Lésions cutanées Lésions pulmonaires Lésions rénales

• Caractérisée par Hamartia et Hamartomes Gènes suppresseurs de tumeur = TSC1 (9q34) et TSC2 (16p13)

A tteintes de la ST B

* Pancréas, Surrénale, Thyroïde, Gonades, Thymus, Rate

Organe Hamartia Hamartome Cerveau Tubers Nodules s/Žpendymaires

RŽtine Taches dŽpigmentŽes Hamartomes

Peau Taches achromiques Angiofibomes cutanŽs Plaque du front Plaque chagrin Fibromes unguŽaux

Reins Kystes Angiomyolipomes

Poumon Lymphangioleiomyome

Foie Angiomyolipome

Intestins Polypes

Artres dysplasie -> anŽvrismes

autres* AdŽnomes ou Angiomyolipomes

STB certaine2 majeurs

ou 1 majeur et 2 mineurs

STB probable1 majeur et 1 mineur

C ritères diagnostiques

• C ritères m ajeurs angiofibromes faciaux ou plaque du front fibromes unguéaux taches achromiques (≥3) plaque en peau de chagrin hamartomes rétiniens nodulaires multiples tuber cortical nodule sous ependymaire astrocytome à cellules géantes rhabdomyome cardiaque Lymphangiomyomatose pulmonaire ou angiomyolipomes rénaux

• C ritères m ineurs dental pits (“puits d’émail”) multiples polypes rectaux hamartomateux kystes osseux anomalies de migration SNC fibromes gingivaux hamartomes non rénaux taches achromiques rétiniennes lésions cutanées “en confetti” kystes rénaux multiples

IR M prénatale

D g différentiel :H étérotopiessous épendym aires

N odulessous épendym aires+ T uber

T uber occipital+ sous cortical pariétal

L ésions H yperintenses en T 1

M yocardiopathies

• AR Anomalies métaboliques

• AD avec pénétrance incomplète Gènes de structure

• Syndrome de Barth• Myocarde spongieux

Isolé Syndromique

T roubles du rythm e

• Isolés• Associés à malformation cardiaque ou

myocardiopathie• Génétiques, le plus souvent AD,

parfois AR• Pathologie materno-fœtale : Lupus

maternel avec Ac anti SSA/Ro +++

Aspects génétiques des cardiopathies détectées in...

Documents

Transcript of Aspects génétiques des cardiopathies détectées in...