niveau des articulations,afin de neutraliser l’action né-faste des“mauvais” lymphocytes (les effecteurs).Cetteméthode, testée sur des souris, a conduit à d’excellentsrésultats. Nous venons d’obtenir l’accord de l’Afssapspour mettre en route une étude sur 20 patients.»

2. Dans le traitement de l’arthrose, maladie quin’est pas d’origine immunologique, l’espoir réside dansun processus de régénération du cartilage.

L’objectif est d’arriver à stimuler les cellules (chon-drocytes) pour qu’elles élaborent du cartilage. «Ac-tuellement, précise le Pr Christian Jorgensen, larégénération du cartilage peut être obtenue soit parun traitement basé sur les cellules souches adultes (lirel’encadré n° 6) soit par des injections de facteurs decroissance (substances biologiques fabriquées pargénie génétique (lire l’encadré n° 5). En septembre,une nouvelle étape sera franchie (en collaborationavec l’Etablissement français du sang Midi-Pyrénéeset dans le cadre d’un programme financé par la Com-munauté européenne) en lançant une étude chezl’homme. Les Etats-Unis nous ont précédés : des es-sais sont déjà en cours sur 60 patients avec des résul-tats très prometteurs.

Autre traitement à l’essai pour l’arthrose: la théra-pie cellulaire utilise des cellules souches adultes.Lepro-cédé consiste à effectuer une liposuccion afin d’obtenirdes cellules graisseuses dupatient.Onyprélève ensuitequelques cellules souches qui vont être cultivées en la-boratoire pour s’y multiplier. Deuxième étape: les cel-lules sont réinjectées dans l’articulation atteinte. Chezl’animal, avec un recul de quatre mois, les résultats ob-tenus au niveau de l’arthrose du genou sont impres-sionnants. «Notre équipe de Montpellier, précise le PrChristian Jorgensen, va mettre en route cette année, auniveau européen, une étude clinique chez 20 patients.Nous aurons les premiers résultats en 2012.»

Recherche : des résultats très prometteurs1.Pour lesmaladies articulaires auto-immunes (les

différentes formes d’arthrite), le but des chercheurs est,cette fois, d’obtenir non plus une rémission mais unevéritable guérison.

«Des travaux en cours,explique le PrChristian Jor-gensen, visent à rééduquer le système immunitaire dé-réglé, soit par une vaccination thérapeutique, soit avec

une thérapie cellulaire (où l’on réinjectedes lymphocytes “gendarmes” qui vontréguler le systèmeemballé).Avec le vac-cin, nous avons déjà obtenu, après troissemaines, des résultats spectaculaireschez l’animal. Encouragée par ce suc-cès, notre équipe de Montpellier parti-cipe à un essai sur une dizaine depatients.J’ai bon espoir ;c’est dans cettedirection qu’il faut aller. Pour la théra-pie cellulaire,on prélève dans le sang dumalade des “bons” lymphocytes (les Trégulateurs).On les fait ensuite se mul-tiplier en laboratoire pour en obtenirune véritable armée. Puis on les réin-jecte pour qu’ilsmigrent directement au

ARTHRITE ET ARTHROSEDES MALADIES QUI NE SONTPLUS UNE FATALITÉ

À quoi serventles cellules souches?

il s’agit de cellules dites « non différenciées », car elles n’ontpas encore de fonction définie dans un organe. leur avan-tage : dans certaines conditions, elles peuvent se transformeren cellules spécialisées. ces capacités font l’objet de trèsnombreux travaux dans le monde pour les utiliser en rempla-cement de tissus dégénérés ou détruits. il existe plusieurssortes de cellules souches. les cellules embryonnaires, pro-venant d’embryons surnuméraires, sont les plus intéressantescar elles peuvent se différencier dans n’importe quel organe(totipotentes). mais leur utilisation soulève des problèmeséthiques. les cellules souches adultes, présentes dans cer-tains organes en plus petites quantités, offrent un éventail depossibilités plus réduit (pluripotentes).

Pr Christian Jorgensen,chef du servicede thérapeutiqueen immunologie etrhumatologie de l’hôpitalLapeyronie de Montpellier,directeur de l’unitéInserm 844.

La biothérapieil y a quelques années encore, on utilisait des médicaments conçus uniquement pardes procédés de synthèse chimique. en 1998, une avancée importante a permis decommercialiser des produits de biothérapie. Pourquoi bio ? Parce que cette tech-nologie part du « vivant ». en l’occurrence, de bactéries auxquelles on fait fabriquerdes anticorps qui vont cibler précisément les molécules responsables de la maladie,tesl des missiles guidés.

Le génie génétiqueil s’agit d’un processus de synthèse. une bactérie est sé-lectionnée (par exemple un colibacille), dans laquelleon introduit un gène humain qui va développer (coder)un outil biologique dirigé vers une cible spécifique. cetoutil peut être un anticorps (attaquant les corps étran-gers de l’organisme) ou un facteur de croissance (qui vastimuler la fabrication de certains éléments). les deuxsont purifiés avant d’être mis en flaconnage. c’est l’utili-sation du gène humain codant pour le biomédicamentqui explique le terme de génie génétique. Ce scanner en 3D

du Dr RodolpheGombergh montreune arthrosecervicale sévère.En médaillon :arthrose de lahanche décelée parun scanner en 3D.

Des atteintes invalidantesLes pathologies articulaires représentent près de

la moitié de toutes les maladies chroniques des plusde 60 ans ! Face à ce fléau, qui va encore s’aggraveravec l’allongement de la vie, chercheurs et rhumato-logues conjuguent leurs efforts.Déjà, ces dernières an-nées, les malades atteints de polyarthrite rhumatoïdeet de spondylarthrite ont pu bénéficier de progrès re-marquables avec l’arrivée des produits de biothéra-pie : des anti-TNF alpha (lire l’encadré n° 4), unevéritable révolution.

Si les différentes formes d’arthrite auto-immunepeuvent aujourd’hui être traitées par biothérapie, l’ar-throse, en revanche,qui est unemaladie plus fréquentemais liée à la dégénérescence du cartilage articulaire,n’a pas encore bénéficié de ces grandes avancées.

produisent insuffisammentd’hormone.Il s’agit d’undé-ficit fonctionneloù laglycémieaugmenteanormalement.Après dix,vingt ou trente ans,selon les cas,peuvent sur-venir une atteinte de la rétine (première cause de cécitéavant 50 ans), une insuffisance rénale ou de l’athéros-clérosequi favorise les accidents cardio-vasculaires. C’estbien à cause des complications qu’il risque d’entraînersans traitement que le diabète a simauvaise réputation.

Traitements du futur :vaccin thérapeutique, thérapie génique,nanotechnologie, cellules souches…

Si les différents traitements mis au point par l’in-dustrie pharmaceutique ont constitué des avancées im-portantes par leur efficacité, ils ont néanmoins leurslimites.Ainsi, tous les diabétiques de type I ne parvien-nent pas à s’autoréguler parfaitementou capitulent sousles contraintes imposées par leur thérapie et la surveil-lance régulière de leur glycémie (devant se piquer ledoigt plusieurs fois par jour). Sans injection d’insuline,quand elle est requise, les conséquences peuvent êtregravissimes, tel un coma diabétique. Parmi les espoirs:l’immunothérapie. «Il s’agit d’une sorte de vaccinationthérapeutique,explique lePrChristianBoitard.Leprin-cipe consiste à agir sur les lymphocytes tueurs du sys-tème immunitaire destructeur des cellules productricesde l’insuline pour neutraliser leur emballement.Jusqu’àprésent, les essais réalisés chez l’animal se sont révéléstrès prometteurs. Des études chez l’homme montrentdéjà des résultats encourageants.A mon avis, dans lesdix ansqui viennent,cette voiedevrait permettre lamiseau point d’outils efficaces!»

En ce qui concerne le diabète de type II, maladieévolutive sur des dizaines d’années, la glycémie aug-mente peu à peu.Aun stade avancé, les injections d’in-suline peuvent devenir indispensables lorsque lescomprimés ne suffisent plus. «C’est précisément pources malades, déclare le Pr Christian Boitard, que l’ona récemment mis au point de nouveaux médicaments(famille des GLP-1) qui permettent de retarder les in-jections quand le traitement conventionnel devientinefficace.On a déjà obtenu des résultats intéressants.»

Le domaine de la génétique qui travaille sur lesgènes prédisposant au diabète est également porteurd’espoir: il ouvre la voie à la thérapie génique (lire l’en-cadré n° 5). Le but est de normaliser la sécrétion d’in-suline et d’améliorer son action sur ses cibles. «Lathérapie génique,souligne lePrChristianBoitard,pour-rait être particulièrement indiquée pour le diabète detype I, maladie auto-immune où les cellules immuni-taires s’emballent.» La possibilité de caractériser les

Déficience d’une hormone cléL’insuline, sécrétée par le pancréas, est l’hormone

qui régule l’utilisation du principal carburant de nos or-ganes:le sucre (glucose),lequel fournit l’énergiequi per-met à nos cellules de fonctionner. Le taux normal deglucose dans le sang (la glycémie) se situe entre 0,7 et1,10 g/l à jeun. Quand cette valeur dépasse 1,26 g/l, onparle d’hyperglycémie. Des chiffres supérieurs à cettevaleur mesurée à deux reprises conduisent au diagnos-tic de diabète.Une maladie due, en général, à une défi-cience de la sécrétion d’insuline. «C’est au milieu desannées 60,explique lePrChristianBoitard,que l’on s’estaperçu qu’il existait deux formes de diabète. Le type I(10% des cas) est une pathologie auto-immune où lescellulesproductricesd’insuline sontdétruitespar lespro-pres cellules immunitaires dumalade.Sans injections ré-gulières d’insuline, la vie n’est pas possible.» Dans lediabète de type II (90%des cas), les cellules sécrétricesd’insuline sontmorphologiquementbienprésentesmais

DIABÈTEUN FLÉAU MONDIALBIENTÔTMAÎTRISÉ ?

Des avancées majeuresdans le traitement du diabète

Pour le Pr christian Boitard, « les progrès réalisés ces dernières annéesont transformé la vie de milliers de malades dans le monde. les patients atteintsd’un diabète de type i peuvent désormais s’injecter l’insuline qu’ils ne sécrètent plusen pressant un simple stylo trois à cinq fois par jour. autre grande étape :on est parvenu à élaborer de l’insuline humaine à volonté par biotechnologie et àaméliorer ses propriétés en modifiant son mode d’action. les diabétiques detype ii bénéficient eux aussi de médicaments qui stimulent la sécrétion del’insuline par le pancréas (par exemple les sulfamides) ou son action sur les tissus(comme la metformine).

Pr Christian Boitard,chef du service dediabétologie de l’hôpitalCochin et de l’Hôtel-Dieuà Paris, universitéParis-Descartes.

Des mini-appareilsautomatisés

pour remplacer lepancréas humaindes équipes de chercheurs travaillent sur la miseau point de puces électroniques (de la taille d’un grainde riz) qui anticiperaient les besoins d’insuline enmesurant précisément le niveau de glucose dans lestissus. ces microcapteurs seraient reliés à despompes externes ou implantables qui délivreraientimmédiatement la dose d’insuline requise.

Les nanotechnologies :des missiles guidés

le problème des médicaments actuels est qu’ils diffusent dans tout l’organisme. lesnanotechnologies, nouveau champ de la médecine, utilisent des particules miniatu-risées (de 1 à 100 nanomètres, le nanomètre étant le milliardième du mètre) quidevraient permettre de produire des médicaments capables d’atteindre directe-ment les cibles les plus petites, sans léser les cellules saines et en étant plus effi-caces. en cas de cancer, par exemple, les nanoparticules vont pénétrer à l’intérieurde la cellule maligne pour y déposer une molécule qui la fera exploser. a l’avenir, lesnanotechnologies devraient pouvoir traiter toutes les pathologies. Pour le diabète,plusieurs indications sont envisagées, telle la délivrance ciblée d’insuline.

A gauche :les aliments à privilégierdans la lutte contre lediabète : fruits, légumes,pâtes, riz et eau.A droite :les aliments à éviterpour diminuer lesrisques de diabète : sodas,bonbons, pâtisseries,confitures et sucre.

Un diabétiques’injecte de l’insulineavec un simple stylo.

�gènes en étudiant l’ADNouvre aussi tout le champ dela pharmacogénomique, qui permettrait d’anticiper laréelle efficacité d’unmédicament chez un patient,doncde gagner du temps en prescrivant d’emblée le traite-ment offrant le plus de chances de réussite. «Unmêmeproduit, souligne le Pr Christian Boitard, n’agit pas defaçon identique chez tous les malades; leurs gènes ontun rôle déterminant.» Il s’agit d’un des enjeux de notredébut de siècle, et des études sont en cours.

Parmi les nouvelles technologies, les thérapies uti-lisant des cellules souches (lire l’encadré n° 6) ne sontplus du domaine de la science-fiction, elles sont deve-nues des outils fantastiques.En ce qui concerne le dia-bète, plusieurs équipes françaises de haut niveauétudient en laboratoire comment, à partir de cellulessouches,onpourrait obtenir des cellules sécrétrices d’in-suline fonctionnelles. Elaborées en grande quantité,elles permettraient d’envisager le remplacement descellules détruites.

ettemaladie est particulièrement redoutée àcause des handicaps qu’elle entraîne (environ120000 cas en France).Une région spécifiquedu cerveau, appelée «substance noire» (à labase de l’encéphale), est le siège de lésions

dégénératives avec perte de certains neurones qui sé-crètent une hormone : la dopamine, un neurotrans-metteur permettant le passage de l’influx nerveux d’unneurone à l’autre, c’est-à-dire la communication entreles cellules nerveuses du cerveau. La dopamine joueun rôle capital dans la réalisation des mouvements, cequi explique pourquoi ils deviennent anormaux chezles parkinsoniens.La rigidité gêne lamobilité desmem-bres par une contraction continue. Dans les formesgraves, les mouvements peuvent même s’arrêter.Maisle symptôme le plus connu est un tremblement quis’observe au repos.«Heureusement, rassure le PrYvesAgid, on bénéficie de nos jours d’un traitement effi-

cace, la L-Dopa,une substance qui pénètre à l’intérieurdu cerveau et se transforme en dopamine. Mais avecle temps, dans certains cas, cette thérapie, malgré lesefforts de l’industrie pharmaceutique, provoque deseffets secondaires, comme des mouvements excessifs,voire désordonnés.Reste alors, pour une partie de cesmalades, le recours à une technique neurochirurgicalefondée sur une stimulation électrique du cerveau, uneintervention qui neutralise l’activité néfaste des cel-lules nerveuses hyperactives. Tous ces traitementsn’étant pas toujours suffisants, il est indispensable d’ex-plorer d’autres pistes.»

Au niveau de la rechercheSelon le Pr Yves Agid, «on commence à mieux

comprendre les mécanismes qui entraînent la mortdes cellules dopaminergiques (telle une productionexcessive de radicaux libres), et nous essayons d’en-rayer cette évolution. Un des grands problèmes aux-quels les chercheurs sont confrontés est qu’il existedifférentes formes de maladie de Parkinson. Il s’agitde combattre à chaque fois un mécanisme différent.Il faut doncmettre au point des traitements à la carte,avec, par exemple, des anti-radicaux libres, des anti-inflammatoires, des facteurs de croissance ou d’au-tres molécules que l’on étudie actuellement. Il estencore trop tôt pour les citer. Un nouveau champ derecherche dans notre centre de l’Institut du cerveauet de la moelle épinière concerne également la pré-cocité du diagnostic avec de nouveauxmarqueurs, soitbiologiques, soit décelés par imagerie cérébrale. Lebut est de parvenir à diagnostiquer la maladie au toutdébut, avant même l’apparition des symptômes, etcela afin de bloquer toute évolution.» Autre voie derecherche : la thérapie génique (lire l’encadré n° 5).Une étude américaine, récemment publiée dans larevue scientifique «The Lancet Neurology», laisse es-pérer la mise au point d’un trai-tement innovant : 22 maladesatteints d’une même forme deParkinson depuis plus de cinqans ont bénéficié d’un transfertde gène au sein des noyaux sub-thalamiques du cerveau. Selonles auteurs, une amélioration de23% – sur une échelle de me-sure de différents symptômes –a été observée. Reste à démon-trer si ces résultats se maintien-nent dans le temps.

contre les plaques cérébrales.Des essais réalisés par noséquipes sur des souris ont montré des résultats encou-rageants.AuxEtats-Unis,des étudesdéjà conduites chezl’homme (phase 2) ont permis d’observer au Pet-Scanune diminution de la quantité des plaques.Ces résultatsnécessitent d’autres essais sur uneplus largepopulation.Surtout pour démontrer que le bénéfice obtenu exerceréellement un effet positif sur les symptômes de la ma-ladie, ce qui n’a pas été le cas jusqu’à présent.Pourquoi?Les patients ont peut-être été enrôlés dans les études àun stade trop avancé de leur dégénérescence cérébraleou bien n’avons-nous pas encore assez de recul entrel’effet de diminution des plaques et l’amélioration dessymptômes…C’est une des raisons pour lesquelles noschercheurs de l’Institut de la mémoire proposent desclés afin de recruter des patients plus précocement,avecdes biomarqueurs qui permettent de repérer lamaladied’Alzheimer à son tout début.»

rès de 30millions de personnes dans lemondesouffrent de cette pathologie (environ 1 mil-lionenFrance).Onpenseaujourd’hui que cettepathologie, liée à une atrophie du cortex céré-

bral, est due à une production anormale de deuxprotéines: la bêta-amyloïde,qui s’accumule,formantdesdépôts (plaques amyloïdes), et la protéine Tau, censéestructurer les fibres nerveusesmais qui s’agglutine sansremplir sa fonction. Résultat : la mémoire s’efface, l’in-telligence se disloque peu à peu, la dégénérescence cé-rébrale s’installe, prive le malade de son passé, lui volesonprésent et anéantit son avenir.Augranddésarroi deson entourage.Alors que de nombreux chercheurs étu-dient comment détruire les plaques amyloïdes,d’autrestravaillent sur la protéineTau.

Au niveau de la rechercheActuellement,plusde91expérimentations cliniques

seraient en cours dans 80 centres répartis dans lemonde.«Depuis ces dernières années,explique lePrBrunoDu-bois, une première étape a été franchie au niveau dudiagnostic, car toutes les démences ne sont pas des ma-ladies d’Alzheimer. Pour pouvoir l’établir, nous dispo-sons d’outils très performants : des tests cognitifsspécifiques, des techniques d’imagerie par IRM volu-miqueetdes examensbiologiquespar analysedu liquidecéphalo-rachidien. Un deuxième progrès a été réalisépar la mise en place d’une prise en charge spécifiquedans des institutions spécialisées.Les traitementsmédi-caux administrés actuellement ont deux buts : luttercontre les troubles associés (dépression,anxiété,etc.) etstimuler les circuits cérébraux impliqués dans lesméca-nismes de l’attention, de l’éveil…» La première avan-cée dans le domaine de la recherche a permis une bienmeilleure compréhensionde la cascadedes événementsbiologiques qui conduisent à l’apparition des plaquesamyloïdes à l’origine de la maladie. «De ce fait, précise

lePrBrunoDubois,on chercheac-tuellement àbloquer cesdifférentsstades. Deux voies sont actuelle-ment à l’étude. 1. Celle consistantà neutraliser les enzymes à l’ori-ginede la formationde la protéineamyloïde. 2. Une approche parl’immunothérapie.Dans ce cas,unfragmentdeprotéine amyloïde estinjecté dans un muscle ou dans lesang du patient, de façon à dé-clencherune réaction immunitairequi sera secondairement dirigée

PARKINSONMOLÉCULES SUR MESUREET THÉRAPIE GÉNIQUE

ALZHEIMERVERS DES VACCINSTHÉRAPEUTIQUES

Pr Bruno Dubois,neurologue, directeurde l’Institut de la mémoireà l’hôpital de laPitié-Salpêtrière.

Pr Yves Agid,directeur de l’Institutdu cerveau et de la moelleépinière (ICM) à l’hôpitalde la Pitié-Salpêtrière.

IRM du cerveau :le centre de la mémoire(circuit de Papez).

Pour envoyervos dons : Institut de lamémoire et de lamaladie d’Alzheimer,Pitié-Salpêtrière,47, boulevard del’Hôpital, Paris XIIIe.Rens.: 01 42 16 75 02

Pour envoyervos dons : FondationICM, 47, boulevardde l’Hôpital, Paris XIIIe.Tél.: 01 57 27 40 00 etwww.icm-institute.org

Interventionneurochirurgicale avec stimuliélectriques du cerveau.

Maladies cérébrales dégénératives

Le cerveau

Les 6000 maladies rares, pour beaucoup génétiques,étaient considérées comme impossibles à traiter effi-cacement il y a quelques années. Actuellement,

178 médicaments sont en voie de développement pour322 de ces pathologies, et 60 sont déjà arrivés sur le mar-ché pour en traiter 66.Ces avancées ont été favorisées parun règlement européenmis en place en 1999,qui incite lesindustries dumédicament à investir dans ce domaine spé-cifique en diminuant leur coût de développement et demise sur le marché. «Parmi les succès obtenus jusqu’àprésent,précise SégolèneAymé*,on peut citer lamise aupoint de traitements pour lemyélome, l’hypertension ar-térielle pulmonaire, lesmaladies de Fabry,deGaucher…Les scientifiques travaillent aujourd’hui sur différentes

Grâce aux immenses progrès deces dernières années, on a purepérer les cellulesmalades ou

vieillissantes. Avec la fabricationd’organismes artificiels, on saurabientôt les réparer. Les travaux ducélèbre scientifique JohnCraigVen-ter – qui avait décrypté le génomehumain – ont abouti à la créationd’une bactérie synthétique en labo-ratoire, une extraordinaire avancée.Il s’agit de la toute première créa-ture vivante entièrement conçueparl’homme. Dépourvue de toute as-cendance, ses parents sont des ordi-nateurs. A peine «terminée», elles’est mise à proliférer par divisionssuccessives,commeunebactérie na-turelle : une révolution dans lemonde scientifique!L’ère de la bio-logie synthétique est arrivée et,avecelle,de formidablesperspectives thé-rapeutiques et industrielles. JohnCraig Venter travaille déjà sur desmicrobesqui pourraient produiredenouveauxmédicaments.Notammentun vaccin contre la grippe,qui,selonlui,serait beaucoupplus facile à éla-borer que ceux existants. Avec lacréation de ces cellules de synthèse,va-t-on, dans quelques années, as-sister à une révolution industrielle?

stratégies:on recherche,par exemple,si desmédicamentsanciens, prescrits pour une pathologie précise, exercentaussi des effets bénéfiques dans certains cas demaladiesrares,comme leViagra pour l’hypertension artérielle pul-monaire.Autre piste : tenter de remplacer l’enzyme encause dans cesmaladies rares par un produit de synthèse.En ce qui concerne lesmaladies d’origine génétique,nosplus grands espoirs portent sur la thérapie génique (lirel’encadré n° 3) et la thérapie cellulaire grâce aux cellulessouches (lire l’encadré n° 6). Aux Etats-Unis et enGrande-Bretagne, plusieurs équipes ont déjà obtenu debons résultats.»* Directrice de recherche à l’Inserm.Pour toute information :www.orphanet.fr.

MALADIES RARES LA RECHERCHE AVANCE

LA NOUVELLE ÈRE DE LA BIOLOGIE SYNTHÉTIQUELe célèbre scientifiqueJohn Craig Venter dansson laboratoire.

Sous la direction d’Olivier Royant, la rédaction en chef de Sabine de la Brosse, la direction artistique de Michel Maïquezassisté de Thierry Carpentier, ont collaboré à ce numéro : Maxime Gautier, Elisabeth Kastler-Le-Scour, Alexandra Peretz, Edith Serero, Georges Stril.Directeur de la communication : Philippe Legrand. Crédits photos : Dr Rodolphe Gombergh (couverture). P 2-3 : Bayer HealthCare, V. Vedrenne/Sanofi-Pasteur MSD.P. 4 : E. Bonnet. P. 6-7 : E. Bonnet, DR. P. 8-9 : E. Bonnet, Dr R. Gombergh. P. 10-11 : E. Bonnet, M. Petit, Dr R. Gombergh. P. 12-13 : E. Bonnet, H. Fanthomme.P. 14-15 : E. Bonnet, Dr R. Gombergh, Idé, DR. P. 16 : S. Micke.