Antibio 2009

8/3/2019 Antibio 2009

http://slidepdf.com/reader/full/antibio-2009 1/97

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Antibiotiques

Définition stricte:substances,

- produites par des micro-organismes

- actives contre les agents bactériens

Antibiotiques / Antibactériens ?

l es antibiotiques sont des antibactérien

mais l es antibactériens ne sont pas tousdes antibiotiques ( antiseptiques,

désinfectants )

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Principaux pourvoyeurs d'antibiotiques

± Champignons microscopiques

P enici ll ium

Cephal osporium

± Bactéries

S treptomyces

Baci ll us

Antibiotiques

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= Une des grandes « réussites » de la médecine du XX° siècle:

( jusqu¶au XX°sièc l e, l es mal adies infectieuses ont été

l a première cause de mortal ité de l ¶espèce humaine,)

Antibiotiques

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sulfonamides

F-Lactams

tetracyclines

chloramphénicol

aminoglycosides

macrolides

rifampicine

oxazolidones

streptogramines

quinolones

glycopeptides

La découverte des antibiotiques

1935

1940

1945

1950

1955

1960

1965

1970

1975 1963-1997 : 34 ans

sans une seule

découverte d¶une classe nouvelle !

1980

1985

1990

1995

2000

2005 ...résistances, maladies nosocomiales,

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Antibiotiques : classification

structure chimique

mode d¶action

action antibactérienne

Choix « hybride »

mode d¶action / structure

exception: antituberculeuxÄ

action antibactérienne

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Antibiotiques : mode d¶action

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Antibiotiques :

mécanisme d¶action

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Antibiotiques :

mécanis

me d¶action

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Antibiotiques :mécanisme d¶action

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Antibiotiques classification

Bêta-lactamines

Glycopeptides

Aminoglycosides

Macrolides

Tétracyclines

Fluoroquinolones

Phénicolés Polymyxines Lincosamides

Synergistines

Antituberculeux

Sulfamides

Pénicillines

Céphalosporines

Péni G (et V)Péni MP

éni ACarboxyPéni

Génération 1Génération 2

Génération 3Génération 4

.....oxazolidones

imidazolés

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Antibiotiques mécanismes d¶ action

Action sur la paroi bactérienneBêta-lactamines, Glycopeptides

Inhibition irréversibl e de la synthèse protéiqueAminosides

Inhibition réversibl e de la synthèse protéiqueMacrolides, Tétracyclines, (Chl oramphénicol )

Inhibition de la synthèse des acides nucléiquesFluoroquinolones, Rifampicine

Antimétabolites Sulfamides

Action sur la membrane cellulaireP ol ymyxines

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Action sur la paroi bactérienne

Bêta-lactamines, Glycopeptides

Inhibition irréversibl e de la synthèse protéique

Aminosides

Inhibition réversible de la synthèse protéiqueMacrolides, Tétracyclines, (Chloramphénicol)

Inhibition de la synthèse des acides nucléiques

Fluoroquinolones, Rifampicine

Antimétabolites

Sulfamides

Action sur la membrane cellulaire

Polymyxines

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Paroi cellulaire des bactéries à Gram+

Membrane cytoplasmique

Paroi cellulaire

Antibiotiques

Protéines liant les pénicillines

250Å

Peptidoglycane

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L-AlanineD-Glutamate

L-LysineD-AlanineD-Alanine

Glycine

D-Alanine

NAMA

NAMA= Acide N-acétylmuramique

Transpeptidase

Synthèse du peptidoglycane

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F-lactames: pénicillines

Mécanismes d¶action

L-AlanineD-GlutamateL-LysineD-AlanineD-Alanine

Glycine

D-Alanine

NAMA

NAMA= Acide N-acétylmuramique

Transpeptidase

Les pénicillines inhibent une transpeptidation effectuée

en dehors de la membrane cellulaire

entre le résidu ter minal glycine du pont

pentaglycine et le quatrième résidu

du pentapeptide (Ala) avec libération d¶une Ala .

La confor mation de la pénicilline est proche de celle de la D-alanyl-D-alanine

1) Inhibition de la transpeptidase (ex. S. aureus) bloque la synthèse

du peptidoglycane

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Antibiotiques structure

bêta-lactamines

glycopeptides

aminoglycosidesmacrolides

tetracyclines

fluoroquinolones

sulfamides antituberculeux

pénicillines

céphalosporines

péni G (et V)

péni Mpéni A

carboxyPéni

génération 1

génération 2génération 3

génération 4

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Antibiotiques Bêtal actamines

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Le noyau commun des pénicillines

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Antibiotiques P énici ll ines G et V

Péni G non résorbée per os

Péni V résorbée per os

Diffusion tissulaire +/- LCR-

Demi-vie courte (1 heure)Élimination urinaire (tubule)

angine aigüe streptococcique, angine de Vincent non compliquée, gangrène gazeuse, septicémie à C l ostridium perfingens, syphillis, rouget du porc, actinomycose, leptospirose,

prophylaxie du rhumatisme articulaire aigu

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Antibiotiques P énici ll ines M

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Antibiotiques P énici ll ines A

comportent un groupement aminé sur la chaine latérale en 6.

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Améliorations cinétiques,

Résorption orale,

Diffusion tissulaire, (LCR)

Moindre toxicité,Amélioration du spectre d¶ activité,

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Association aminopénicilline /acidec l avu l anique

Acide clavulanique: ±Empêche l'ouverture du cycle beta-lactame

±Per met de combattre l¶action des bétalactamases

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Ex: Acide clavulanique:

Produite par S treptomyces c l avu l igerus.Inhibiteur de nombreuses F-lactamases de Gram-

et Gram+, en particulier celle codées par des

plasmides (liaison irréversible avec l¶enzyme).

Bien absorbé par voie orale.

F-lactames: inhibiteurs des F-lactamases

O

N

H

COOH

C

CH2OH

H

cycle F-lactame

O

Acide clavulanique

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Acide clavulanique:

Pas d¶effet contre les F-lactamases de type I induite chez les bactéries Gram- par les

céphalosporines de deuxième et troisième générations.

Utilisé en conjonction avec l¶amoxicilline

contre les Staphylocoques producteurs de lactamases, H. inf l uenzae, les gonocoques, E . col i , les infections nosocomiales

F-lactames: inhibiteurs des F-lactamases

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Antibiotiques

Carboxypénicillines

Uréidopénicillines

activité anti-pyocyanique

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Antibiotiques Céphal osporines

Un noyau commun,

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Antibiotiques structure

bêta-lactamines

aminoglycosides

macrolides

f luoroquinolones

tetracyclines

glycopeptides,

Antituberculeux

sulfamides

pénicillines

cephalosporines

Péni G (et V)

Péni MPéni ACarboxyPéni

Génération 1

Génération 2Génération 3Génération 4

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Génération 1: ±céfal otine, céfal exine,

±active sur les souches Gram +, de façon limitée les Gram

Génération 2:

±céfamandol e, céfoxitine, céfuroxime,

±activité accrue sur les ger mes Gram -

certains dérivés actifs sur Bacterioides

fragi l is

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Génération 3: ±céfotaxime, céftriaxone, céftazidime, céfopérazone,...

±activité moindre sur les Gram + ±mais meilleure activité sur les entérobactéries, y compris souches

productrices de béta-lactamases. ±Céftazidime et céfopérazone actives sur P seudomonas aeruginosa mais moins

actives sur les cocci Gram +

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Génération 4:

±céfépime,

±stabilité sur plasmides et béta-

lactamases.

±Intér êt: infections à bacilles Gram -

résistantes aux autres céphalosporines.

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Hypersensibilité ++++Faire un diagnostic précis,

Cutané,

dème de Quincke, Choc anaphylactique

Risque croisé entre les différentes

bêta-lactamines,

Neurotoxicité (péni G)Néphrotoxicité (céphalo G1)

Effets indésirables des bêta-lactamin

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Aminosides




Antimétabolites

Sulfamides


Polymyxines

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Antibiotiques Glycopeptides

Vancomycine

Teicoplanine

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Vancomycine

Spectre d¶action:

Active en premier lieu contre les Gram+

Efficace contre S taphy l ococcus aureus,

S taphy l ococcus epidermidis,

S treptococcus pyogenes,S treptococcus pneumoniae,

Enterococcus,

Corynebacterium

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Vancomycine

Bloque la synthèse

du peptidoglycane.

Mécanisme d¶action:

Liaison à la ter minaison D-alanyl-D-alanine des unités précurseurs de la paroi peptidoglycane.

D-Alanine

Transpeptidase

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Antibiotiques Glycopeptides

Vancomycine

Teicoplanine

usage hospitalier

oral (colites et préparations digestives)et parentéral (ger mes sensibles)

usage hospitalier

parentéralger mes sensibles

Utilisées sur ger mes méthicilline résistants,

Pratique d¶un suivi des concentrations plasmatiques

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Antibiotiques Aminog l ycosides

1943 Streptomycine1949 Néomycine (usage externe)

1957 Kanamycine

1963 Gentamicine - GENT ALLINE ®

Tobramycine - NEBCINE ®

Sisomicine - SISOLINE ®

Dibékacine - DIBEK ACYL ®

Amikacine - AMIKLIN ® -Nétilmicine - NETROMICINE ®

Les dérivés des Streptomyces sont à suffixe "mycine",

Les dérivés dµActinomycètes monospores sont à suffixe "micine".

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Aminosides

Inhibition synthèse protéique

cible: ribosome bactérien.

à fortes concentrations, interactions possibles sur ribosomes mammifères.

ligands de la fraction 30S :

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Synthèse des protéines

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Erreur de lecture des codons

avec incorporation d¶acides

aminés erronés.ex: aminosides, gentamicine, amikacine

Mécanisme daction des Aminosides

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Structures Aminoglycosides

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Gentamicine

Tobramycine

Amikacine

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Streptomycine

Néomycine (usage externe)

KanamycineGentamicine Tobramycine Sisomicine

Dibékacine Amikacine

Nétilmicine

Antibiotiques Aminog l ycosides

Et Mycobacterium tubercu l osis

A tibi ti

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Aminosides

Inhibition réversibl e de la synthèse protéiqueMacrolides, Tétracyclines, (Chloramphénicol)



Antimétabolites

Sulfamides


Polymyxines

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Antibiotiques Macrolides

Cycle macro-lactonique,

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Antibiotiques Macrolides

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Macrolides : Mécanisme d¶action

Liaison avec la sous-unité 50S

du ribosome (ARNr 23S).

E P A

E P A

Inhibition de la translocation de

la chaîne naissante du site A vers

le site P

.

A tibi ti

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Aminosides

Inhibition réversibl e de la synthèse protéiqueMacrolides, Tétracyclines, (Chloramphénicol)



Antimétabolites

Sulfamides


Polymyxines

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Antibiotiques Tétracyclines

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E P A

Compétition avec l¶ARNt

ex: Tétracyclines.

Tétracyclines : mécanisme dactio

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-Apparues en 1948.- Activité antibactérienne :

Rickettsies, Chl amydia, en plus d'actions

sur des bactéries Gram positif et Négatif .-Antibiotiques à "large spectre".- Noyau chimique commun - Ne se distinguent que par :

- cinétique

- effets indésirables substance-

dépendants

Antibiotiques Tétracyclines

A tibi ti

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Aminosides




Antimétabolites

Sulfamides


Polymyxines

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R1

R6=F

R7= pipérazine

Acide carboxylique

« L¶ancêtre », l¶acide nalidixique

(sans f luore)La ciprof loxacine

la f luoroquinolone la plus utilisée

Antibiotiques Fluoroquinolones

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Fluoroquinolones

Bloquent fonctionnement ADN gyrase

Empêchent la réplication de l' ADN

bactérien

Action sur la topoisomérase IV B

empêche partage ADN chromosomique

répliqué entre cellules filles.


Fluoroquinolones : mécanisme d¶action

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DNA gyrase (Topo II)Topoisomerase IV

Topoisomérase I

Chromosome

bactérien

Chromosomebactérien super-

enroulé

Inhibition de la DNA gyrase (Gram-) ou de la Topoisomérase IV(Gram+): perturbation de la régulation de la torsion de l¶ADN avec

blocage de la réplication. Ex: Fluoroquinolones ( ciprofaxine, acide nalidixique, norf loxacine).

ATP

Fluoroquinolones : mécanisme d¶action

Antibiotiques é i d¶ i

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Aminosides






Polymyxines

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Antibiotiques Sulfamides

Produits de synthèse

Premiers agents anti infectieux efficaces disponibles,

Famille nombreuse de substances ± certaines ne sont plus utilisées ± autres sont très largement

prescrites, Efficacité peut être renforcée par

association au triméthoprime,

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Sulfamides anti infectieux :cycle benzène avec une fonction sulfone-amide et une fonction amine

en position para


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NH2

H2

N NH2 +

SO2NH2

NH2

NH2

H2

N N N

SO2

NH2

Prontosil Sulfanilamide


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Sulfamides : mécanisme d¶action

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Dihydroptéroate synthétase

Dihydrofolate réductase

La synthèse du folate:

Acide p- aminobenzoïque (PABA)

Folate

Tetrahydrofolate

ADN

Sulfonamides

Triméthoprime

(compétition avec le PABA)

(sélectif pour l¶enzyme

bactérien)



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Synergie entre les

deux composés rapport optimal in

vivo: 20:1.

=cot rimox az ole

su l faméthoxazol e

trimétoprime

Sulfamides : mécanisme d action

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Nitro-imidazolés

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Propriétés anti-protozoaires ++++(en particulier T richomonas vaginal is).

Structure:

Spectre d¶activité :Coccis anaérobies

Bacilles anaérobies Gram-

Bacilles Gram+ anaérobies sporulants (Bacteroides, C l ostridium, H el icobacter ).

Métronidazole

Antibiotiques Nitro-imidazoles

Nitro-imidazoles : mécanisme d¶action

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Ferrédoxine

réduite

Ferrédoxine

oxydée

Métronidazole

Inter médiaire

réducteur labile

Fragmentation de l¶ADN et mort de la bactérie.

Réaction avec l¶ADN.

Activation du métronidazole(promédicament) par les protéines

du transport des électrons.

Bactérie anaérobie

Nitro-imidazoles : mécanisme d action

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Antibiotiques antituberculeux

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Tuberculose

Fléau de l¶humanité,

Evolution mortelle

Contagion

Absence de traitement efficace jusqu¶en

1950Erigée en spécialité: Phtisiologie


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Isoniazide,EthambutolRifampicine

Pyrazinamide


I i id

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Isoniazide

CONHNH2

N

Hydrazide de l¶acide isonicotinique

= INH = Tuberculostatique

Ph é éti INH

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Phar macogénétique INH

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Biotransfor mation de l¶ INH et génome

N-acetyltransferase 2 (NAT2)

Acétylateurs lents

Acétylateurs rapidesVariants NAT2

10% Japon

34% Noirs américains

54%Caucasiens

Acetylateurs lents

Isoniazide

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Spectre d¶activité

Mycobacterium tubercu l osis, M . kansasii

(bactericide sur les bactéries en réplication, bactériostatique sur les bacilles quiescent).

Mécanisme d¶actionInconnu (biosynthèse des acides mycoliques?).

Mécanisme de résistance

P

énétration réduite du composé.P

résente à environ 10-6 dans les bacilles tuberculeux.En Amérique du Nord, jusqu¶à 10% des isolats sont résistants.

Isoniazide

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Éthambutol

Tuberculostatique,

Bien résorbé par voie orale,

T1/2 3 à 4 heures

Éliminé tel quel par les urines

Surdosage : névrite optique en cas de

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Pyrazinamide

Bactéricide

Résorption orale

Transfor mation hépatique

Excrétion rénale

Effet secondaire = risque de cytolyse

hépatique


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Antibiotiques mécanismes d action



Inhibition réversible de la synthèse protéique

Macrolides, Tétracyclines, (Chloramphénicol)

Inhibition irréversibl e de la synthèse protéique Aminosides





Polymyxines

Rifamycines (Rifampicine)

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Mécanisme d¶action

ARN pol

Promoteur

La rifampicine se lie à la sous-unité

F de l¶ARN polymérase avec laquelle

elle forme un complexe stable.

La rifampicine inhibe l¶initiation

de la transcription.


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Effet de la rifampicine : à l'extérieur et à l'intérieur des cellules

Rifampicine : pas d' action inhibitrice sur le fonctionnement cellulaire de l'hôte (spécificité de substrat et concentration in situ)



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A tibi ti

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Conclusion

Classe relativement riche de médicaments

Essouff lement actuel de nouveaux dérivés

Nécessité de bien les utiliser

Pour obtenir le résultat souhaité

Pour éviter les effets indésirables

Pour limiter les résistances

Pour préserver leur avenir

Antibiotiques

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