ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU...

ANNEXE I

REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT

1

Ce mpdicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance supplpmentaire qui permettra lrsquoidentification rapide

de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Les professionnels de la santeacute deacuteclarent tout effet

indeacutesirable suspecteacute Voir rubrique 48 pour les modaliteacutes de deacuteclaration des effets indeacutesirables

1 DEacuteNOMINATION DU MEacuteDICAMENT

Entresto 24 mg26 mg comprimeacutes pelliculeacutes



2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE


Chaque comprimeacute pelliculeacute contient 243 mg de sacubitril et 257 mg de valsartan (sous forme de

complexe sodique sacubitril valsartan)







Pour la liste complegravete des excipients voir rubrique 61

3 FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimeacute pelliculeacute (comprimeacute)


Comprimeacute pelliculeacute violet blanc ovale biconvexe agrave bords biseautps non spcable portant lrsquoinscription

laquo NVR raquo graveacutee sur une face et laquo LZ not sur lrsquoautre face Dimensions approximatives du comprimeacute de

131 mm x 52 mm


Comprimp pelliculp jaune paacutele ovale biconvexe agrave bords biseautps non spcable portant lrsquoinscription

laquo NVR raquo graveacutee sur une face et laquo L1 raquo sur lrsquoautre face Dimensions approximatives du comprimeacute de

131 mm x 52 mm


Comprimp pelliculp rose clair ovale biconvexe agrave bords biseautps non spcable portant lrsquoinscription


151 mm x 60 mm

2

4 DONNEacuteES CLINIQUES

41 Indications theacuterapeutiques

Entresto est indiqueacute chez les patients adultes dans le traitement de lrsquoinsuffisance cardiaque chronique

symptomatique agrave fraction drsquopjection rpduite (voir rubrique 51)

42 Posologie et mode drsquoadministration

Posologie

La dose initiale recommandpe drsquoEntresto est drsquoun comprimp de 49 mg51 mg deux fois par jour agrave

lrsquoexception des situations dpcrites ci-dessous La dose drsquoEntresto doit ecirctre doubleacutee toutes les 2 agrave

4 semaines jusqursquoagrave la dose cible de 97 mg103 mg deux fois par jour en fonction de la toleacuterance du

patient (voir rubrique 51)

En cas de problegravemes de toleacuterance (pression arteacuterielle systolique [PAS] le95 mmHg hypotension

symptomatique hyperkalieacutemie alteacuteration de la fonction reacutenale) une adaptation posologique des

traitements concomitants une diminution temporaire de la dose ou un arrrt drsquoEntresto est recommandp

(voir rubrique 44)

Dans lrsquoptude PARADIGM-HF Entresto eacutetait administreacute en remplacement drsquoun IEC ou drsquoautres

antagonistes du rpcepteur de lrsquoangiotensine II (ARAII) et en association avec drsquoautres thprapies de

lrsquoinsuffisance cardiaque (voir rubrique 51) Compte-tenu de lrsquoexpprience limitpe chez les patients

nrsquoptant pas actuellement traitps par un IEC ou un ARAII ou prenant ces meacutedicaments agrave faible dose

une dose initiale de 24 mg26 mg deux fois par jour drsquoEntresto et une lente augmentation de la dose

(doublement de la posologie toutes les 3-4 semaines) sont recommandeacutees chez ces patients (voir

laquo TITRATION raquo en rubrique 51)

Le traitement ne doit pas ecirctre initieacute chez les patients ayant une kalieacutemie gt54 mmoll ou une PAS

100 mmHg (voir rubrique 44) Une dose initiale de 24 mg26 mg deux fois par jour doit ecirctre

envisageacutee chez les patients ayant une PAS comprise entre 100 et 110 mmHg

Entresto ne doit pas ecirctre administreacute de faccedilon concomitante avec un IEC ou un ARAII Compte tenu du

risque potentiel drsquoangiœdqme lors de lrsquoadministration concomitante drsquoun IEC il doit ecirctre initieacute au

moins 36 heures aprqs lrsquoarrrt du traitement par IEC (voir rubriques 43 44 et 45)

Le valsartan contenu dans Entresto a une meilleure bioeacutequivalence que le valsartan contenu dans

drsquoautres formulations de comprimps commercialisps (voir rubrique 52)

En cas drsquooubli drsquoune dose drsquoEntresto le patient doit prendre sa prochaine dose au moment habituel

Populations particuliegraveres

Patients acircgeacutes

La dose doit rtre adaptpe agrave lrsquoptat de la fonction rpnale du patient acircgeacute

Insuffisance reacutenale

Aucune adaptation posologique nrsquoest npcessaire chez les patients atteints drsquoinsuffisance rpnale lpgqre

(Deacutebit de Filtration Glomeacuterulaire [DFGe] de 60-90 mlmin173 m2) Une dose initiale de

24 mg26 mg deux fois par jour doit ecirctre envisageacutee chez les patients atteints drsquoinsuffisance rpnale

modeacutereacutee (DFGe de 30-60 mlmin173 m2) Lrsquoexpprience clinique eacutetant tregraves limiteacutee chez les patients

atteints drsquoinsuffisance rpnale spvqre (DFGe lt 30 mlmin173 m2) (voir rubrique 51) Entresto doit

ecirctre administreacute avec preacutecaution et une dose initiale de 24 mg26 mg deux fois par jour est

recommandeacutee Il nrsquoy a pas drsquoexpprience chez les patients atteints drsquoinsuffisance rpnale terminale et

lrsquoadministration drsquoEntresto nrsquoest pas recommandpe

3

Insuffisance heacutepatique

Aucune adaptation posologique nrsquoest npcessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance

heacutepatique leacutegegravere (classe A de Child-Pugh) En raison de lrsquoexpprience limitpe chez les patients atteints

drsquoinsuffisance heacutepatique modeacutereacutee (classe B de Child-Pugh) ou ayant des valeurs des ASATALAT

deux fois supeacuterieures agrave la limite normale supeacuterieure Entresto doit ecirctre utiliseacute avec preacutecaution chez ces

patients et la dose initiale recommandeacutee est de 24 mg26 mg deux fois par jour (voir rubriques 44 et

52)

Entresto est contre-indiqueacute chez les patients atteints drsquoinsuffisance hppatique spvqre drsquoune cirrhose

biliaire ou drsquoune cholestase (classe C de Child-Pugh) (voir rubrique 43)

Population peacutediatrique

La seacutecuriteacute et lrsquoefficacitp drsquoEntresto chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans nrsquoont pas

encore eacuteteacute eacutetablies Aucune donnpe nrsquoest disponible

Mode drsquoadministration

Voie orale Entresto peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas (voir rubrique 52) Les comprimeacutes doivent rtre avalps avec un verre drsquoeau

43 Contre-indications

Hypersensibiliteacute aux substances actives ou agrave lrsquoun des excipients mentionneacutes agrave la rubrique 61

Utilisation concomitante drsquoIEC (voir rubriques 44 et 45) Entresto ne doit ecirctre administreacute que

36 heures aprqs lrsquoarrrt de lrsquoIEC

Antpcpdent drsquoangiœdqme lip agrave un traitement anteacuterieur par IEC ou ARA II (voir rubrique 44)

Angiœdqme heacutereacuteditaire ou idiopathique (voir rubrique 44)

Utilisation concomitante de meacutedicaments contenant de lrsquoaliskiren chez les patients atteints de

diabqte ou drsquoinsuffisance rpnale (DFGe lt 60 mlmin173 m2) (voir rubriques 44 et 45)

Insuffisance heacutepatique seacutevegravere cirrhose biliaire ou cholestase (voir rubrique 42)

Deuxiegraveme et troisiegraveme trimestres de la grossesse (voir rubrique 46)

44 Mises en garde sppciales et prpcautions drsquoemploi

Double blocage du systegraveme reacutenine-angiotensine-aldosteacuterone (SRAA)

Lrsquoassociation drsquoEntresto avec un IEC est contre-indiqueacutee en raison drsquoun risque accru

drsquoangiœdqme (voir rubrique 43) Entresto ne doit ecirctre initieacute que 36 heures apregraves la prise de la

derniqre dose drsquoIEC En cas drsquoarrrt de traitement par Entresto le traitement par IEC ne devra

ecirctre initieacute que 36 heures apregraves la derniegravere dose drsquoEntresto (voir rubriques 42 43 et 45)

Lrsquoassociation drsquoEntresto avec des inhibiteurs directs de la reacutenine tel que lrsquoaliskiren nrsquoest pas

recommandeacutee (voir rubrique 45) Lrsquoassociation drsquoEntresto avec des produits contenant de

lrsquoaliskiren chez les patients atteints de diabqte ou drsquoinsuffisance rpnale (DFGe

lt 60 mlmin173 m2) est contre-indiqueacutee (voir rubriques 43 et 45)

Entresto contient du valsartan et ne doit donc pas ecirctre administreacute avec un produit contenant un

autre ARAII (voir rubriques 42 et 45)

4

Hypotension

Le traitement ne doit pas ecirctre initieacute tant que la PAS nrsquoest pas ge100 mmHg Les patients ayant une

PASlt100 mmHg nrsquoont pas ptp ptudips (voir rubrique 51) Des cas drsquohypotension symptomatique ont

eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par Entresto lors des eacutetudes cliniques (voir rubrique 48) en

particulier chez les patientsge65 ans chez les patients ayant une maladie reacutenale et chez ceux ayant une

PAS basse (lt112 mmHg) Lors de lrsquoinitiation du traitement ou lrsquoadaptation de dose drsquoEntresto la

pression arteacuterielle doit ecirctre surveilleacutee en routine En cas drsquohypotension une diminution de dose ou un

arrecirct temporaire drsquoEntresto est recommandp (voir rubrique 42) Lrsquoajustement de la posologie des

diureacutetiques des traitements antihypertenseurs concomitants et le traitement des autres causes de

lrsquohypotension (par exemple lrsquohypovolpmie) doivent ecirctre envisageacutes Une hypotension symptomatique

est plus susceptible de survenir en cas drsquohypovolpmie par exemple agrave la suite drsquoun traitement

diurptique drsquoun rpgime alimentaire hyposodp drsquoune diarrhpe ou de vomissements La dppleacutetion

sodique etou volpmique doit rtre corrigpe avant drsquoinstaurer le traitement par Entresto neacuteanmoins ces

mesures doivent ecirctre eacutevalueacutees avec preacutecaution en tenant compte du risque de surcharge voleacutemique


La fonction reacutenale des patients atteints drsquoinsuffisance cardiaque doit toujours rtre pvalupe Les patients

atteints drsquoinsuffisance reacutenale leacutegegravere et modeacutereacutee ont plus de risque de deacutevelopper une hypotension (voir

rubrique 42) Lrsquoexpprience clinique est limitpe chez les patients atteints drsquoinsuffisance rpnale spvqre

(DFGe lt 30 mlmin173 m2) et ils peuvent ecirctre plus exposeacutes agrave un risque drsquohypotension (voir rubrique

42) Il nrsquoy a pas drsquoexpprience chez les patients en insuffisance rpnale terminale et lrsquoadministration

drsquoEntresto nrsquoest pas recommandeacutee

Deacutegradation de la fonction reacutenale

Lrsquoadministration drsquoEntresto peut ecirctre associeacutee agrave une deacutegradation de la fonction reacutenale Ce risque peut

rtre accru par la dpshydratation ou lrsquoutilisation concomitante drsquoantiinflammatoires non steacuteroiumldiens

(AINS) (voir rubrique 45) Une diminution de dose doit ecirctre envisageacutee chez les patients qui

deacuteveloppent une diminution cliniquement significative de la fonction reacutenale

Hyperkalieacutemie

Le traitement ne doit pas ecirctre initieacute si la kalieacutemie est gt54 mmoll Lrsquoadministration drsquoEntresto peut

rtre associpe agrave un risque accru drsquohyperkalipmie bien qursquoune hypokalipmie puisse aussi survenir (voir

rubrique 48) Il est recommandeacute de surveiller la kalieacutemie en particulier chez les patients preacutesentant

des facteurs de risque tels qursquoune insuffisance rpnale un diabqte un hypoaldostpronisme ou chez ceux

ayant un reacutegime alimentaire riche en potassium ou prenant des antagonistes du reacutecepteur des

mineacuteralocorticoiumldes (voir rubrique 42) En cas drsquohyperkalipmie cliniquement significative une

adaptation des traitements concomitants une diminution de la posologie ou un arrecirct est recommandeacute

En cas de kalieacutemie gt54 mmoll lrsquoarrrt du traitement doit rtre envisagp

Angiœdqme

Des cas drsquoangiœdqme sont survenus chez des patients traiteacutes par Entresto En cas drsquoangiœdqme le

traitement par Entresto doit ecirctre arrecircteacute immeacutediatement Un traitement et une surveillance approprieacutes

doivent rtre mis en place jusqursquoagrave la disparition totale et durable des signes et symptocircmes Il ne doit pas

ecirctre reacute-administrp Dans les cas confirmps drsquoangiœdqme ougrave lrsquoœdqme eacutetait limiteacute au visage et aux

legravevres celui-ci a disparu geacuteneacuteralement sans traitement bien que des antihistaminiques se soient aveacutereacutes

utiles pour soulager les symptocircmes

Un angiœdqme associp agrave un œdqme laryngp peut srsquoavprer fatal En cas drsquoatteinte de la langue de la

glotte ou du larynx susceptible drsquoentravner une obstruction des voies respiratoires un traitement

approprip tel qursquoune injection de solution drsquoadrpnaline agrave 1 mg1 ml (de 03 ml agrave 05 ml) etou des

mesures visant agrave deacutegager les voies respiratoires doivent ecirctre administreacutees rapidement

5

Lrsquoadministration drsquoEntresto chez les patients ayant des antpcpdents connus drsquoangiœdqme nrsquoa pas ptp

eacutetudieacutee Ces patients eacutetant plus exposeacutes au risque drsquoangiœdqme lrsquoadministration drsquoEntresto doit se

faire avec prudence Entresto est contre-indiqueacute chez les patients ayant un antpcpdent drsquoangiœdqme lip

agrave un traitement anteacuterieur par IEC ou ARA II ou chez ceux ayant des angiœdqmes heacutereacuteditaire ou

idiopathique (voir rubrique 43)

Les patients noirs preacutesentent un risque accru de dpvelopper un angiœdqme (voir rubrique 48)

Stpnose de lrsquoartegravere reacutenale

Entresto peut augmenter lrsquourpmie et la creacuteatinineacutemie chez les patients preacutesentant une steacutenose arteacuterielle

rpnale unilatprale ou bilatprale Une prudence particuliqre srsquoimpose en cas de stpnose de lrsquoartqre rpnale

et une surveillance de la fonction reacutenale est recommandeacutee

Patients de classe fonctionnelle NYHA IV

En raison de lrsquoexpprience clinique limitpe chez les patients de classe fonctionnelle NYHA IV

lrsquoinitiation du traitement par Entresto devra ecirctre effectueacutee avec preacutecaution chez ces patients

Peptide natriureacutetique de type B (BNP)

Le BNP nrsquoest pas un biomarqueur approprieacute chez les patients atteints drsquoinsuffisance cardiaque traitps

par Entresto car crsquoest un substrat de la npprilysine (voir rubrique 51)

Patients ayant une insuffisance heacutepatique

Lrsquoexpprience clinique est limitpe chez les patients atteints drsquoinsuffisance heacutepatique modeacutereacutee (classe B

de Child-Pugh) ou ayant des valeurs drsquoASATALAT deux fois supeacuterieures agrave la limite normale

supprieure Chez ces patients lrsquoexposition peut rtre augmentpe et la spcuritp drsquoemploi nrsquoest pas

ptablie Par conspquent la prudence est recommandpe lors de lrsquoadministration chez ces patients (voir

rubriques 42 et 52) Entresto est contre-indiqueacute chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique

seacutevegravere une cirrhose biliaire ou une cholestase (classe C de Child-Pugh) (voir rubrique 43)

45 Interactions avec drsquoautres mpdicaments et autres formes drsquointeractions

Interactions entraicircnant une contre-indication

IEC

Lrsquoutilisation concomitante drsquoEntresto avec des IEC est contre-indiqupe car lrsquoinhibition concomitante

de la npprilysine et de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine peut accrovtre le risque drsquoangiœdqme

Le traitement par Entresto ne doit ecirctre initieacute que 36 heures aprqs la prise de la derniqre dose drsquoIEC Le

traitement par IEC ne doit ecirctre initieacute que 36 heures aprqs la derniqre dose drsquoEntresto (voir

rubriques 42 et 43)

Aliskiren

Lrsquoutilisation concomitante drsquoEntresto avec des meacutedicaments contenant de lrsquoaliskiren est contreshy

indiqupe chez les patients atteints de diabqte ou drsquoinsuffisance rpnale (DFGe lt 60 mlmin173 m2)

(voir rubrique 43) Lrsquoassociation drsquoEntresto avec des inhibiteurs directs de la rpnine tel que lrsquoaliskiren

nrsquoest pas recommandpe (voir rubrique 44) Lrsquoassociation drsquoEntresto avec lrsquoaliskiren est

potentiellement associpe agrave une frpquence plus plevpe drsquopvqnements indpsirables tels que

lrsquohypotension lrsquohyperkalipmie et une alteacuteration de la fonction reacutenale (y compris une insuffisance

reacutenale aiguumle) (voir rubriques 43 et 44)

6

Interactions en raison desquelles lrsquoutilisation concomitante est deacuteconseilleacutee

Entresto contient du valsartan et ne doit donc pas ecirctre administreacute avec un produit contenant un autre

ARAII (voir rubrique 44)

Interactions neacutecessitant des preacutecautions

Substrats drsquoOATP1B1 et OATP1B3 par exemple les statines

Les donneacutees in vitro indiquent que le sacubitril a un effet inhibiteur sur les transporteurs OATP1B1 et

OATP1B3 Par conseacutequent Entresto peut augmenter lrsquoexposition systpmique aux substrats

drsquoOATP1B1 drsquoOATP1B3 tels que les statines Lrsquoadministration concomitante drsquoEntresto augmente la

Cmax de lrsquoatorvastatine et de ses mptabolites jusqursquoagrave 2 fois et lrsquoASC jusqursquoagrave 13 fois Par conseacutequent

une prudence particuliqre srsquoimpose en cas drsquoadministration concomitante drsquoEntresto avec des statines

Inhibiteurs de la phosphodiesterase de type 5 (PDE5) dont le sildeacutenafil

Agrave lrsquoptat drsquopquilibre lrsquoajout drsquoune dose unique de sildpnafil au traitement par Entresto chez des patients

hypertendus a eacuteteacute associeacute agrave une baisse de la pression arteacuterielle significativement plus importante que

celle observpe lors de lrsquoadministration drsquoEntresto seul Par conseacutequent une prudence particuliegravere

srsquoimpose en cas drsquoadministration de sildpnafil ou drsquoautres inhibiteurs de la PDE5 chez des patients

traiteacutes par Entresto

Potassium

Lrsquoutilisation concomitante de diurptiques antikaliurptiques (triamtprqne amiloride) drsquoantagonistes du

reacutecepteur des mineacuteralocorticoiumldes (par exemple spironolactone eacutepleacutereacutenone) de suppleacutements

potassiques de substituts de sel contenant du potassium ou drsquoautres produits (tel que lrsquohpparine) peut

entraicircner une augmentation de la kalieacutemie et une augmentation de la creacuteatinineacutemie En cas de

traitement concomitant drsquoEntresto avec ces mpdicaments une surveillance de la kalieacutemie est

recommandeacutee (voir rubrique 44)

Anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) dont inhibiteurs seacutelectifs de la cyclo-oxygeacutenase de type 2

(inhibiteurs de la COX-2)

Chez les patients acircgeacutes les patients preacutesentant une deacutepleacutetion voleacutemique (y compris ceux sous

traitement diurptique) ou les patients dont la fonction rpnale est altprpe lrsquoutilisation concomitante

drsquoEntresto et drsquoAINS peut entravner un risque accru de deacutegradation de la fonction reacutenale Par

conseacutequent une surveillance de la fonction rpnale en cas drsquoinstauration ou de modification du

traitement chez les patients traiteacutes par Entresto qui prennent des AINS de faccedilon concomitante est


Lithium

Des augmentations reacuteversibles de la litheacutemie et de sa toxiciteacute ont ptp observpes lors de lrsquoadministration

concomitante de lithium avec des IEC ou des antagonistes des rpcepteurs de lrsquoangiotensine II Le

risque drsquointeraction entre Entresto et le lithium nrsquoa pas ptp ptudip Par conseacutequent cette association

nrsquoest pas recommandpe Si une telle association srsquoavqre npcessaire une surveillance stricte de la

litheacutemie est recommandeacutee Si un diureacutetique est eacutegalement administreacute le risque de toxiciteacute lieacutee au

lithium pourrait ecirctre encore plus important

Furoseacutemide

Lrsquoadministration concomitante drsquoEntresto et de furospmide nrsquoa pas eu drsquoeffet sur la pharmacocinptique

drsquoEntresto mais a diminup la Cmax et lrsquoASC du furospmide de 50 et 28 respectivement Bien que le

volume urinaire nrsquoait pas ptp modifip de faoon significative lrsquoexcreacutetion urinaire de sodium a eacuteteacute

diminueacutee dans les 4 heures et 24 heures suivant leur administration concomitante La dose moyenne

journaliqre de furospmide nrsquoa pas ptp modifipe par rapport agrave la dose initiale jusqursquoagrave la fin de lrsquoptude

PARADIGM-HF chez les patients traiteacutes par Entresto

7

Deacuteriveacutes nitreacutes par exemple nitroglyceacuterine

Il nrsquoy a pas eu drsquointeraction meacutedicamenteuse entre Entresto et la nitroglyceacuterine administreacutee par voie

intraveineuse en ce qui concerne la rpduction de la pression artprielle Lrsquoadministration concomitante

de nitroglycprine et drsquoEntresto a ptp associpe agrave une diffprence de la frpquence cardiaque de 5 bpm en

comparaison agrave lrsquoadministration de nitroglycprine seule Un effet similaire sur la freacutequence cardiaque

peut survenir lorsqursquoEntresto est administreacute de faccedilon concomitante avec des deacuteriveacutes nitreacutes administreacutes

par voies sublinguale orale ou transdermique En gpnpral une adaptation de dose nrsquoest pas npcessaire

Transporteurs OATP et MRP2

Le meacutetabolite actif du sacubitril (LBQ657) et le valsartan sont des substrats drsquoOATP1B1 OATP1B3

OAT1 et OAT3 le valsartan est aussi un substrat du MRP2 Par conseacutequent lrsquoadministration

concomitante drsquoEntresto avec des inhibiteurs drsquoOATP1B1 OATP1B3 ou drsquoOAT3 (comme la

rifampicine ou la ciclosporine) drsquoOAT1 (comme le tpnofovir le cidofovir) ou de MRP2 (comme le

ritonavir) peut augmenter lrsquoexposition systpmique du LBQ657 ou du valsartan Une surveillance

adapteacutee doit ecirctre faite lors de lrsquoinitiation ou de lrsquoarrrt de traitement avec de tels mpdicaments

Metformine

Lrsquoadministration concomitante drsquoEntresto et de la metformine a diminup la Cmax et lrsquoASC de la

metformine de 23 La signification clinique de ces rpsultats nrsquoest pas connue Par conseacutequent lrsquoptat

clinique du patient doit ecirctre eacutevalueacute lors de lrsquoinitiation du traitement par Entresto chez des patients

recevant de la metformine

Interaction non significative

Aucune interaction cliniquement significative nrsquoa ptp observpe lors de lrsquoadministration concomitante

drsquoEntresto et de digoxine warfarine hydrochlorothiazide amlodipine omeacuteprazole carveacutedilol ou une

association de leacutevonorgestreleacutethinylestradiol

Interactions avec le CYP 450

Les eacutetudes in vitro du mptabolisme indiquent que le risque potentiel drsquointeraction mpdicamenteuse

entre des meacutedicaments impliquant le CYP 450 et Entresto est faible dans la mesure ougrave le meacutetabolisme

drsquoEntresto par les enzymes du CYP 450 est limiteacute Entresto nrsquoa pas drsquoeffet inducteur ou inhibiteur sur

les enzymes CYP 450

46 Fertiliteacute grossesse et allaitement

Grossesse

Lrsquoadministration drsquoEntresto nrsquoest pas recommandpe pendant le premier trimestre de la grossesse et elle

est contre-indiqueacutee pendant les deuxiegraveme et troisiegraveme trimestres de la grossesse (voir rubrique 43)

Valsartan

Les donneacutees eacutepideacutemiologiques concernant le risque de tpratogpnicitp suite agrave lrsquoexposition aux IEC

pendant le premier trimestre de la grossesse ne sont pas concluantes neacuteanmoins une augmentation

lpgqre du risque ne peut rtre exclue Alors qursquoil nrsquoy a pas de donnpes ppidpmiologiques controcirclpes sur

le risque avec les ARAII des risques similaires peuvent exister avec cette classe de meacutedicament A

moins que le traitement par ARAII ne soit consideacutereacute comme essentiel les patientes envisageant une

grossesse doivent prendre des traitements antihypertenseurs alternatifs avec un profil de seacutecuriteacute eacutetabli

chez les femmes enceintes Lorsque la grossesse est confirmeacutee le traitement par ARAII doit ecirctre arrecircteacute

immeacutediatement et si neacutecessaire un traitement alternatif doit rtre initip Lrsquoexposition agrave un traitement par

ARAII pendant les deuxiegraveme et troisiegraveme trimestres de la grossesse est connue pour induire une

foetotoxicitp chez lrsquohomme (diminution de la fonction reacutenale oligoamnios retardement de

lrsquoossification cracircnienne) et toxiciteacute neacuteonatale (insuffisance reacutenale hypotension hyperkalieacutemie)

En cas drsquoexposition aux ARAII agrave partir du deuxiqme trimestre de grossesse un controcircle de la fonction

reacutenale et du cracircne par ultrasons est recommandeacute Les nourrissons neacutes de femmes ayant pris des ARAII

doivent ecirctre eacutetroitement observps pour lrsquohypotension (voir rubrique 43)

8

Sacubitril

Il nrsquoexiste pas de donnpes concernant lrsquoadministration de sacubitril chez la femme enceinte Les ptudes

chez lrsquoanimal ont montrp une toxicitp sur la reproduction (voir rubrique 53)

Entresto

Il nrsquoexiste pas de donnpes concernant lrsquoadministration drsquoEntresto chez la femme enceinte Les eacutetudes

chez lrsquoanimal avec Entresto ont montreacute une toxiciteacute sur la reproduction (voir rubrique 53)

Allaitement

On ne sait pas si Entresto est excreacuteteacute dans le lait maternel Les composants drsquoEntresto le sacubitril et

le valsartan ont eacuteteacute excreacuteteacutes dans le lait de rates allaitantes (voir rubrique 53) En raison du risque

potentiel drsquoeffets indpsirables chez les nouveau-neacutesnourrissons allaiteacutes son utilisation est

dpconseillpe pendant lrsquoallaitement La deacutecision doit ecirctre prise de soit srsquoabstenir de lrsquoallaitement soit de

srsquoabstenir du traitement par Entresto en prenant en compte lrsquoimportance du traitement par Entresto

pour la megravere

Fertiliteacute

Il nrsquoy a pas de donneacutees disponibles concernant lrsquoeffet drsquoEntresto sur la fertiliteacute humaine Aucune

altpration de la fertilitp nrsquoa ptp mise en pvidence lors des eacutetudes reacutealiseacutees chez des rats macircles et

femelles (voir rubrique 53)

47 Effets sur lrsquoaptitude acirc conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines

Entresto nrsquoa qursquoune influence mineure sur lrsquoaptitude agrave conduire des vphicules et agrave utiliser des

machines En cas de conduite de vphicules ou drsquoutilisation de machines la survenue occasionnelle de

vertiges ou de fatigue doit ecirctre prise en compte

48 Effets indeacutesirables

Reacutesumeacute du profil de toleacuterance

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes pendant le traitement par Entresto ont eacuteteacute

lrsquohypotension lrsquohyperkalipmie et une alteacuteration de la fonction reacutenale (voir rubrique 44) Des

angiœdqmes ont ptp rapportps chez les patients traiteacutes avec Entresto (voir description des effets

indeacutesirables speacutecifiques)

La spcuritp drsquoEntresto chez les patients atteints drsquoinsuffisance cardiaque chronique a ptp pvalupe dans

lrsquoptude pivot de phase III PARADIGM-HF qui a compareacute des patients traiteacutes par Entresto

97 mg103 mg deux fois par jour (n = 4 203) agrave lrsquopnalapril 10 mg deux fois par jour (n = 4 229) Les

patients randomiseacutes dans le groupe Entresto ont eacuteteacute traiteacutes pendant une dureacutee meacutediane de 24 mois

3 271 patients ont ptp traitps pendant plus drsquoun an

Dans lrsquoptude PARADIGM-HF les patients eacutetaient preacuteceacutedemment traiteacutes avec des IEC etou ARAII et

devaient compleacuteter des peacuteriodes de preacuteseacutelection seacutequentielles avec lrsquoeacutenalapril et Entresto (dureacutee

moyenne drsquoexposition de 15 et 29 jours respectivement) avant drsquortre randomisps dans la ppriode de

traitement en double aveugle Pendant la peacuteriode de preacuteseacutelection avec lrsquopnalapril 1 102 patients

(105) ont arrecircteacute deacutefinitivement lrsquoptude dont 56 en raison de la survenue drsquoun effet indeacutesirable

dont les plus freacutequents eacutetaient une dysfonction reacutenale (17) une hyperkalieacutemie (17) et une

hypotension (14) Pendant la peacuteriode de preacuteseacutelection avec Entresto 104 des patients ont arrecircteacute

deacutefinitivement dont lrsquoptude 59 en raison de la survenue drsquoun effet indeacutesirable dont les plus

freacutequents eacutetaient une dysfonction reacutenale (18) une hypotension (17) et une hyperkalieacutemie (13)

En raison des arrrts drsquoptude pendant la ppriode de preacuteseacutelection les freacutequences des effets indeacutesirables

preacutesenteacutees dans le tableau ci-apregraves peuvent ecirctre plus faibles que les freacutequences des effets indeacutesirables

attendues en pratique clinique

9

Pendant la peacuteriode de traitement en double aveugle le traitement a eacuteteacute interrompu en raison drsquoun effet

indeacutesirable chez 450 (107) patients traiteacutes par Entresto et 516 (122) patients traiteacutes par eacutenalapril

Tableau des effets indeacutesirables

Les effets indeacutesirables sont classeacutes selon le systegraveme de classification par organe et au sein de chaque

classe par ordre deacutecroissant de freacutequence selon la convention suivante trqs frpquent (ge 110)

frpquent (ge 1100 lt110) peu frpquent (ge 11 000 lt 1100) rare (ge 110 000 lt 11 000) tregraves rare

(lt 110 000) Dans chaque cateacutegorie de freacutequence les effets indeacutesirables sont classeacutes par ordre

deacutecroissant de graviteacute

Tableau 1 Liste des effets indeacutesirables dans les eacutetudes cliniques

Classe de systqmes drsquoorganes Terme preacutefeacuterentiel Freacutequence

Affections heacutematologiques et du

systegraveme lymphatique Aneacutemie Freacutequent

Affections du systegraveme immunitaire Hypersensibiliteacute Peu freacutequent

Troubles du meacutetabolisme et de la

nutrition

Hyperkalieacutemie Tregraves freacutequent

Hypokalieacutemie Freacutequent

Hypoglyceacutemie Freacutequent

Affections du systegraveme nerveux Sensation vertigineuse Freacutequent

Ceacutephaleacutee Freacutequent

Syncope Freacutequent

Sensation vertigineuse posturale Peu freacutequent

Affections de lrsquooreille et du

labyrinthe

Vertige Freacutequent

Affections vasculaires Hypotension Tregraves freacutequent

Hypotension orthostatique Freacutequent

Affections respiratoires

thoraciques et meacutediastinales Toux Freacutequent

Affections gastro-intestinales Diarrheacutee Freacutequent

Nauseacutees Freacutequent

Gastrite Freacutequent

Affections de la peau et du tissu

sous-cutaneacute

Prurit Peu freacutequent

Rash Peu freacutequent

Angiœdqme Peu freacutequent

Affections du rein et des voies

urinaires

Alteacuteration de la fonction reacutenale Tregraves freacutequent

Insuffisance reacutenale (insuffisance

reacutenale insuffisance reacutenale aigue) Freacutequent

Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au

site drsquoadministration

Fatigue Freacutequent

Astheacutenie Freacutequent

Voir description drsquoeffets indpsirables sppcifiques

Description drsquoeffets indeacutesirables speacutecifiques

Angiœdegraveme

Des cas drsquoangiœdqme ont ptp rapporteacutes chez des patients traiteacutes par Entresto Dans PARADIGM-HF

des angiœdqmes ont eacuteteacute rapporteacutes chez 05 des patients traiteacutes par Entresto en comparaison agrave 02

des patients traiteacutes par eacutenalapril Une incidence plus eacuteleveacutee des angiœdqmes a eacuteteacute observeacutee chez les

patients noirs traiteacutes par Entresto (24) et eacutenalapril (05) (voir rubrique 44)

10

Hyperkalieacutemie et kalieacutemie

Dans lrsquoptude PARADIGM-HF lrsquohyperkalipmie et la kalipmiegt54 mmoll ont eacuteteacute rapporteacutees chez

116 et 197 des patients traiteacutes par Entresto et chez 140 et 211 des patients traiteacutes par

eacutenalapril respectivement

Pression arteacuterielle

Dans PARADIGM-HF lrsquohypotension et les diminutions de pression artprielle systolique cliniquement

significatives (lt90 mmHg et diminution par rapport agrave lrsquoptat initial de gt20 mmHg) ont eacuteteacute rapporteacutees

chez 176 et 476 des patients traiteacutes par Entresto en comparaison agrave 119 et 267 des patients

traiteacutes par eacutenalapril respectivement


Dans PARADIGM-HF lrsquoalteacuteration de la fonction reacutenale a eacuteteacute rapporteacutee chez 101 des patients

traiteacutes par Entresto et 115 des patients traiteacutes par eacutenalapril

Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes

La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle

permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de

santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Ŕ voir Annexe V

49 Surdosage

Les donnpes disponibles concernant le surdosage chez lrsquohomme sont limitpes Des doses uniques

drsquoEntresto de 583 mg de sacubitril617 mg de valsartan et des doses multiples de 437 mg de

sacubitril463 mg de valsartan (14 jours) ont eacuteteacute eacutetudieacutees chez les volontaires sains et ont eacuteteacute bien

toleacutereacutees

Le symptocircme de surdosage le plus probable est lrsquohypotension lipe agrave lrsquoeffet antihypertenseur

drsquoEntresto Un traitement symptomatique doit ecirctre administreacute

Il est peu probable que ce meacutedicament puisse ecirctre eacutelimineacute par heacutemodialyse en raison de sa forte liaison

aux proteacuteines plasmatiques

5 PROPRIEacuteTEacuteS PHARMACOLOGIQUES

51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques

Classe pharmacotheacuterapeutique Meacutedicaments agissant sur le systegraveme reacutenine-angiotensine antagonistes

de lrsquoangiotensine II autres associations Code ATC C09DX04

Mpcanisme drsquoaction

Entresto prpsente le mpcanisme drsquoaction drsquoun inhibiteur du rpcepteur de lrsquoangiotensine et de la

neacuteprilysine en inhibant agrave la fois la neacuteprilysine (neutral endopeptidase NEP) via le LBQ657

meacutetabolite actif du promeacutedicament sacubitril et en bloquant le reacutecepteur de type 1 de lrsquoangiotensine II

(AT1) via le valsartan Les effets cardiovasculaires complpmentaires drsquoEntresto chez les patients

atteints drsquoinsuffisance cardiaque sont attribups agrave lrsquoaugmentation des peptides qui sont dpgradps par la

npprilysine tels que les peptides natriurptiques (NP) par LBQ657 et lrsquoinhibition simultanpe des effets

de lrsquoangiotensine II par le valsartan Les NP exercent leurs effets physiologiques en activant des

reacutecepteurs membranaires agrave activiteacute guanylate-cyclase entraicircnant une augmentation des concentrations

du second messager hormonal la guanosine monophosphate cyclique (GMPc) Ceci peut entraicircner une

vasodilatation une natriuregravese et une diuregravese une augmentation de la filtration glomeacuterulaire et du deacutebit

sanguin reacutenal une inhibition de la libpration de rpnine et drsquoaldostprone ainsi qursquoune diminution de

lrsquoactivitp sympathique et des effets anti-hypertrophique et anti-fibrotique

11

Le valsartan empecircche les effets npfastes cardiovasculaires et rpnaux de lrsquoangiotensine II en bloquant

splectivement les rpcepteurs AT1 ainsi que la libpration drsquoaldostprone dppendante de lrsquoangiotensine II

Cela preacutevient lrsquoactivation continue du systqme reacutenine-angiotensine-aldosteacuterone et provoque une

vasoconstriction une reacutetention hydrosodeacutee une activation de la croissance et de la prolifeacuteration des

cellules entraicircnant un remodelage cardiovasculaire mal adapteacute

Effets pharmacodynamiques

Les effets pharmacodynamiques drsquoEntresto ont ptp pvalups aprqs lrsquoadministration de doses uniques et

multiples chez des sujets sains et chez des patients atteints drsquoinsuffisance cardiaque et sont en accord

avec une inhibition simultaneacutee de la neacuteprilysine et du SRAA Dans une eacutetude de 7 jours meneacutee chez

des patients prpsentant une insuffisance cardiaque agrave fraction drsquopjection rpduite (ICFEr)

lrsquoadministration drsquoEntresto a entraicircneacute une augmentation initiale de la natriuregravese a augmenteacute le taux de

GMPc urinaire et diminueacute les taux plasmatiques du peptide mi-reacutegional pro-natriureacutetique auriculaire

(MR-proANP) et du N-terminal pro peptide natriureacutetique de type B (NT-proBNP) en comparaison au

valsartan Dans une eacutetude de 21 jours chez ces mrmes patients atteints drsquoICFEr Entresto a augmenteacute

significativement les taux urinaires drsquoANP et de GMPc et le taux plasmatique de GMPc et a diminup

les taux plasmatiques de NT-proBNP drsquoaldostprone et drsquoentholpline-1 par rapport agrave lrsquoptat initial Le

reacutecepteur AT1 a aussi eacuteteacute bloqueacute comme le montre lrsquoaugmentation de lrsquoactiviteacute reacutenine plasmatique et

les concentrations de rpnine plasmatiques Dans lrsquoptude PARADIGM-HF Entresto a diminueacute le taux

de NT-proBNP et augmenteacute le taux plasmatique de BNP ainsi que le taux urinaire de GMPc de faccedilon

plus importante par rapport agrave lrsquopnalapril Le BNP nrsquoest pas un biomarqueur approprieacute chez les patients

atteints drsquoinsuffisance cardiaque traitps par Entresto car crsquoest un substrat de la npprilysine (voir

rubrique 44) Le NT-proBNP nrsquoptant pas un substrat de la npprilysine il est un biomarqueur plus

adapteacute

Dans une ptude clinique approfondie de lrsquointervalle QTc menpe chez des sujets masculins sains des

doses uniques drsquoEntresto de 194 mg de sacubitril206 mg de valsartan et 583 mg de sacubitril617 mg

de valsartan nrsquoont eu aucun effet sur la repolarisation cardiaque

La npprilysine est lrsquoune des enzymes impliqupes dans la clairance du peptide β-amyloiumlde (Aβ) du

cerveau et du liquide ceacutephalo-rachidien (LCR) Lrsquoadministration drsquoEntresto agrave des sujets sains agrave raison

de 194 mg de sacubitril206 mg de valsartan une fois par jour pendant deux semaines a eacuteteacute

accompagnpe drsquoune augmentation de la concentration drsquoAβ1-38 dans le LCR par rapport au placebo

les concentrations drsquoAβ1-40 et 1-42 dans le LCR nrsquoont pas ptp modifipes La signification clinique de

ces observations nrsquoest pas connue (voir rubrique 53)

Efficaciteacute et seacutecuriteacute clinique

Les dosages 24 mg26 mg 49 mg51 mg et 97 mg103 mg correspondent agrave 50 mg 100 mg et 200 mg

dans certaines publications

PARADIGM-HF

PARADIGM-HF eacutetait une eacutetude multinationale randomiseacutee en double aveugle comparant Entresto agrave

lrsquopnalapril chez 8 442 patients les deux ayant ptp administrps en complpment drsquoun autre traitement

contre lrsquoinsuffisance cardiaque agrave des patients adultes atteints drsquoinsuffisance cardiaque chronique de

classe II-IV de la NYHA avec rpduction de la fraction drsquopjection (fraction drsquopjection du ventricule

gauche [FEVG] le 40 amendeacutee plus tard agrave le 35) Le critqre drsquopvaluation principal ptait un critqre

composite regroupant les dpcqs drsquoorigine cardiovasculaire (CV) ou les hospitalisations pour

insuffisance cardiaque (IC) Les patients ayant une PASlt100 mmHg une insuffisance reacutenale seacutevegravere

(DFGe lt30 mlmin173 m2) et une insuffisance heacutepatique seacutevegravere eacutetaient exclus au moment de la

seacutelection et par conspquent nrsquoont pas ptp ptudips

Avant inclusion dans lrsquoptude les patients ptaient traitps de faoon optimale par un traitement de

reacutefeacuterence comprenant des IECARA II (gt 99) des becircta-bloquants (94) des antagonistes de

lrsquoaldostprone (58) et des diurptiques (82) La durpe mpdiane du suivi ptait de 27 mois et les

patients ont eacuteteacute traiteacutes pendant une peacuteriode maximale de 43 ans

12

Les patients devaient arrecircter leur traitement par IEC ou ARA II pour entrer dans une peacuteriode de

preacuteseacutelection en simple aveugle pendant laquelle ils recevaient drsquoabord lrsquopnalapril 10 mg deux fois par

jour suivi drsquoun traitement en simple aveugle par Entresto 100 mg deux fois par jour augmentp jusqursquoagrave

200 mg deux fois par jour (voir rubrique 48 pour les arrecircts pendant cette peacuteriode) Les patients ont

ensuite eacuteteacute randomiseacutes dans la peacuteriode en double aveugle de lrsquoptude pour recevoir Entresto 200 mg ou

lrsquopnalapril 10 mg deux fois par jour [Entresto (n=4 209) eacutenalapril (n=4 233)]

Lrsquoaacutege moyen de la population ptudipe ptait de 64 ans et 19 eacutetaient acircgeacutes de 75 ans ou plus Lors de la

randomisation 70 des patients eacutetaient en classe II de la NYHA 24 en classe III et 07 en classe

IV La FEVG moyenne eacutetait de 29 et 963 (114) patients avaient une FEVG initiale gt35 et

le 40

Dans le groupe Entresto 76 des patients sont resteacutes agrave la posologie cible de 200 mg deux fois par jour

jusqursquoagrave la fin de lrsquoptude (dose journaliqre moyenne de 375 mg) Dans le groupe eacutenalapril 75 des

patients sont resteacutes agrave la posologie cible de 10 mg deux fois par jour jusqursquoagrave la fin de lrsquoptude (dose

journaliegravere moyenne de 189 mg)

Entresto eacutetait supprieur agrave lrsquopnalapril en rpduisant le risque de dpcqs drsquoorigine cardiovasculaire ou

drsquohospitalisations pour insuffisance cardiaque de 218 par rapport agrave 265 avec lrsquopnalapril Les

reacuteductions du risque absolu eacutetaient de 47 pour le critegravere composite des dpcqs drsquoorigine CV ou des

hospitalisations pour IC de 31 pour la mortaliteacute CV seule et de 28 pour la 1egravere hospitalisation

pour IC seule La reacuteduction du risque relatif eacutetait de 20 par rapport agrave lrsquopnalapril (voir tableau 2) Cet

effet a eacuteteacute observeacute preacutecocement et srsquoest maintenu pendant toute la durpe de lrsquoessai (voir figure 1) Les

deux composantes du critegravere ont contribueacute agrave la reacuteduction du risque La mort subite a contribueacute agrave 45

des dpcqs drsquoorigine cardiovasculaire et a ptp diminupe de 20 chez les patients traitps par Entresto en

comparaison aux patients traitps par lrsquopnalapril (HR 080 p=00082) La deacutefaillance cardiaque a

contribueacute agrave 26 des dpcqs drsquoorigine cardiovasculaire et a ptp diminupe de 21 chez les patients traiteacutes

par Entresto en comparaison aux patients traitps par lrsquopnalapril (HR 079 p=00338)

Cette reacuteduction du risque a eacuteteacute observeacutee de faccedilon coheacuterente et homogegravene dans lrsquoensemble des sous shy

groupes incluant le sexe lrsquoaacutege lrsquoorigine ethnique la situation geacuteographique la classe de la NYHA

(IIIII) la fraction drsquopjection la fonction reacutenale les antpcpdents de diabqte ou drsquohypertension

arteacuterielle le traitement antprieur de lrsquoinsuffisance cardiaque et la fibrillation auriculaire

13

Entresto a ameacutelioreacute la survie en diminuant significativement la mortaliteacute toutes causes confondues de

28 (Entresto 17 eacutenalapril 198) La reacuteduction du risque relatif eacutetait de 16 par rapport agrave

lrsquopnalapril (voir tableau 2)

Tableau 2 Effet du traitement concernant le critqre drsquopvaluation principal composite ses

composantes et la mortaliteacute toutes causes confondues au cours de la peacuteriode

moyenne de suivi de 27 mois

Entresto

N = 4 187♯

n ()

Eacutenalapril

N = 4 212♯

n ()

Hazard ratio

(IC 95)

Reacuteduction

du Risque

Relatif

Valeur de p

Critqre drsquopvaluation

principal composite

regroupant la mortaliteacute

CV et les

hospitalisations pour

insuffisance cardiaque

914 (2183) 1117 (2652) 080 (073 087) 20 00000002

Composantes individuelles du critqre drsquopvaluation principal composite

Mortaliteacute CV 558 (1333) 693 (1645) 080 (071 089) 20 000004

Premiegravere hospitalisation

pour insuffisance

cardiaque

537 (1283) 658 (1562) 079 (071 089) 21 000004

Critegravere drsquopvaluation secondaire

Mortaliteacute toutes causes

confondues

711 (1698) 835 (1982) 084 (076 093) 16 00005

Le critqre drsquopvaluation principal a ptp dpfini comme le dplai de survenue du premier pvpnement de

dpcqs drsquoorigine CV ou drsquohospitalisations pour IC

Les dpcqs drsquoorigine CV incluent tous les patients dpcpdps jusqursquoagrave la date limite qursquoils aient ptp

hospitaliseacutes ou non

Valeur p unilateacuterale ♯

Eacutechantillon complet drsquoanalyse (Full Analysis Set FAS)

Figure 1 Courbes de Kaplan-Meier du critqre drsquopvaluation principal composite et de la

mortaliteacute cardiovasculaire

Deacutelai de survenue du 1er deacutecegraves drsquoorigine CV ou hospitalisation

pour insuffisance cardiaque dans PARADIGM-HF

0

0

40

30 Enalapril (N=4212)

Entresto (N=4187)

Plt00001

HR (IC 95)

0798 (0731 0871)

20

10

180 360 540 720

Deacutelai depuis la randomisation (jours)

900 1080 1260

Estim

atio

n K

M d

u ta

ux

drsquoeacutevegravenement

cu

mu

leacute(

)

4187 3922 3663 3018 2257 1544 896 249

4212

Entresto

Nb agrave risque

3883 3579 2922 2123 1488 853 236Enalapril

Deacutelai de survenue des deacutecegraves drsquoorigine CV

dans PARADIGM-HF

00

40


Entresto (N=4187)

Plt00001HR (IC 95)

0799 (0715 0893)

20

10

180 360 540 720


900 1080 1260

Estim

ation

KM

du

ta

ux

drsquoeacutevegravenementcum

uleacute

()

4187 4056 3891 3282 2478 1716 1005 280

4212

Entresto

4051 3860 3231 2410 1726 994 279Enalapril

Nb agrave risque

14

TITRATION

TITRATION ptait une ptude de tolprance drsquoune durpe de 12 semaines meneacutee chez 538 patients

atteints drsquoinsuffisance cardiaque chronique (classe II-IV de la NYHA) avec alteacuteration de la fonction

systolique (fraction drsquopjection du ventricule gauche le 35) nrsquoayant jamais reou un traitement par IEC

ou ARA II ou recevant des doses variables drsquoIEC ou drsquoARA II avant drsquortre inclus dans lrsquoptude Les

patients ont deacutebuteacute leur traitement par une de dose de 50 mg deux fois par jour drsquoEntresto qui a eacuteteacute

augmenteacutee agrave 100 mg deux fois par jour jusqursquoagrave la dose cible de 200 mg pendant soit 3 semaines soit

6 semaines

Le nombre de patients nrsquoayant jamais reou un traitement par IEC ou ARA II ou les ayant reccedilu agrave dose

faible (eacutequivalent agrave 10 mg drsquopnalapriljour) et capables drsquoatteindre et de maintenir la dose de

200 mg drsquoEntresto a eacuteteacute plus eacuteleveacute lorsque la dose eacutetait augmenteacutee en 6 semaines (848) plutocirct qursquoen

3 semaines (736) Globalement 76 des patients ont ptp capables drsquoatteindre et de maintenir la

dose cible de 200 mg drsquoEntresto deux fois par jour sans aucune interruption ou diminution de la dose

du traitement au cours des 12 semaines


LrsquoAgence europpenne des mpdicaments a diffprp lrsquoobligation de soumettre les rpsultats drsquoptudes dans

un ou plusieurs sous-groupes de la population peacutediatrique dans le traitement de lrsquoinsuffisance

cardiaque (voir rubrique 42 pour les informations concernant lrsquousage ppdiatrique)

52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques

Le valsartan contenu dans Entresto a une biodisponibiliteacute supeacuterieure agrave celle du valsartan contenu dans

drsquoautres formules de comprimp sur le marchp 23 mg 51 mg et 103 mg de valsartan dans Entresto

sont respectivement eacutequivalents agrave 40 mg 80 mg et 160 mg de valsartan dans drsquoautres formules de

comprimeacute sur le marcheacute

Absorption

Apregraves administration par voie orale Entresto se dissocie en valsartan et en la prodrogue sacubitril Le

sacubitril est ensuite meacutetaboliseacute en un meacutetabolite actif le LBQ657 Ces moleacutecules atteignent des pics

de concentration en respectivement 2 heures 1 heure et 2 heures La biodisponibiliteacute absolue du

sacubitril et du valsartan administreacutes par voie orale est estimeacutee agrave plus de 60 et 23 respectivement

Aprqs lrsquoadministration drsquoEntresto deux fois par jour les taux agrave lrsquoptat drsquopquilibre du sacubitril du

LBQ657 et du valsartan sont atteints en trois jours A lrsquoptat drsquopquilibre le sacubitril et le valsartan ne

srsquoaccumulent pas de faoon significative tandis que lrsquoaccumulation du LBQ657 est multiplipe par 16

Lrsquoadministration avec des aliments nrsquoa pas eu drsquoimpact significatif sur lrsquoexposition au sacubitril au

LBQ657 et au valsartan Entresto peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas

Distribution

Le sacubitril le LBQ657 et le valsartan sont fortement lieacutes aux proteacuteines plasmatiques (94 - 97)

Par comparaison des niveaux drsquoexposition dans le plasma et dans le LCR Entresto ne traverse pas la

barriegravere heacutemato-enceacutephalique agrave des taux significatifs (028) Le volume moyen de distribution

apparent du valsartan et du sacubitril eacutetait entre 75 litres et 103 litres respectivement

Biotransformation

Le sacubitril est rapidement transformeacute en LBQ657 par les carboxylesteacuterases 1b et 1 LBQ657 nrsquoest

pas meacutetaboliseacute de faccedilon importante par la suite Le valsartan est agrave peine meacutetaboliseacute avec seulement

20 de la dose retrouveacutee sous forme de meacutetabolites Un meacutetabolite hydroxyle du valsartan a eacuteteacute

identifieacute dans le plasma agrave de faibles concentrations (lt10)

15

Dans la mesure ougrave le sacubitril et le valsartan sont agrave peine meacutetaboliseacutes par les enzymes du CYP450

leur administration concomitante avec des meacutedicaments agissant sur ces enzymes ne devrait pas avoir

drsquoincidence sur la pharmacocineacutetique

Eacutelimination

Apregraves administration par voie orale 52-68 du sacubitril (principalement sous forme de LBQ657) et

environ 13 du valsartan et de ses meacutetabolites sont excreacuteteacutes dans les urines 37-48 du sacubitril

(principalement sous forme de LBQ657) et 86 du valsartan et de ses meacutetabolites sont excreacuteteacutes dans

les fegraveces

Le sacubitril le LBQ657 et le valsartan sont eacutelimineacutes du plasma avec une demi-vie drsquoplimination

moyenne (T12) drsquoenviron 143 heures 1148 heures et 990 heures respectivement

Lineacuteariteacutenon-lineacuteariteacute

La pharmacocineacutetique du sacubitril du LBQ657 et du valsartan eacutetaient approximativement lineacuteaires

dans lrsquointervalle de doses drsquoEntresto de 24 mg de sacubitril26 mg de valsartan agrave 97 mg de

sacubitril103 mg de valsartan



Lrsquoexposition au LBQ657 et au valsartan est plus plevpe de respectivement 42 et 30 chez les

patients acircgeacutes de plus de 65 ans par rapport aux patients plus jeunes


Une correacutelation a eacuteteacute observpe entre la fonction rpnale et lrsquoexposition systpmique au LBQ657 chez les

patients atteints drsquoinsuffisance rpnale lpgqre agrave seacutevegravere Lrsquoexposition au LBQ657 chez les patients

atteints drsquoinsuffisance rpnale modprpe (30 mlmin173 m2 le DFGe lt60 mlmin173 m

2) et seacutevegravere

(15 mlmin173 m2 le DFGe lt30 mlmin173 m

2) a eacuteteacute 14 fois et 22 fois plus eacuteleveacutee que chez les

patients atteints drsquoinsuffisance rpnale lpgqre (60 mlmin173 m2 le DFGe lt90 mlmin173 m

2) le

groupe le plus large inclus dans PARADIGM-HF Lrsquoexposition au valsartan a ptp similaire chez les

patients atteints drsquoinsuffisance rpnale modprpe et spvqre et chez ceux atteints drsquoinsuffisance rpnale

leacutegegravere Aucune ptude nrsquoa ptp rpalispe chez les patients dialysps Npanmoins le LBQ657 et le valsartan

sont fortement lips aux protpines plasmatiques et sont donc peu susceptibles drsquortre pliminps par

dialyse


Chez les patients atteints drsquoinsuffisance hppatique lpgqre agrave modprpe lrsquoexposition au sacubitril a ptp

multiplieacutee par 15 et 34 au LBQ657 par 15 et 19 et au valsartan par 12 et 21 respectivement par

rapport aux sujets sains apparieacutes Neacuteanmoins chez les patients atteints drsquoinsuffisance hppatique lpgqre

agrave modeacutereacutee les expositions aux concentrations libres de LBQ657 ont augmenteacute de 147 et 308 fois

respectivement et les expositions aux concentrations libres de valsartan de 109 et 220 fois

respectivement par rapport aux sujets sains apparieacutes Entresto nrsquoa pas ptp ptudip chez les patients

atteints drsquoinsuffisance hppatique spvqre drsquoune cirrhose biliaire ou drsquoune cholestase (voir rubriques 43

et 44)

Effet du sexe

La pharmacocinptique drsquoEntresto (sacubitril LBQ657 et valsartan) est similaire chez lrsquohomme et la

femme

16

53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique

Les donneacutees non cliniques (incluant les eacutetudes avec les composants le sacubitril et le valsartan etou

avec Entresto) issues des eacutetudes conventionnelles de pharmacologie de seacutecuriteacute toxicologie en

administration reacutepeacuteteacutee geacutenotoxiciteacute canceacuterogeacutenegravese et de fertiliteacute nrsquoont pas rpvplp de risque particulier

pour lrsquohomme

Fertiliteacute reproduction et deacuteveloppement

Le traitement par Entresto pendant lrsquoorganogpnqse a entravnp une augmentation de la mortalitp

embryonnaire et fœtale chez le rat agrave des doses ge49 mg de sacubitril51 mg de valsartankgjour

(le072 fois la dose maximale humaine recommandpe sur la base de lrsquoASC) et chez le lapin agrave des doses

ge49 mg de sacubitril51 mg de valsartankgjour (2 fois et 003 fois la dose maximale humaine

recommandeacutee sur la base de lrsquoASC du valsartan et du LBQ657 respectivement) Il est teacuteratogegravene en

raison drsquoune incidence faible drsquohydrocpphalie fœtale lieacutee agrave des doses toxiques chez la megravere qui a eacuteteacute

observeacutee chez le lapin avec des doses drsquoEntresto ge49 mg de sacubitril51 mg de valsartankgjour

Les anomalies cardiovasculaires (principalement des cardiompgalies) ont ptp observpes chez des fœtus

de lapin agrave une dose maternelle non toxique (146 mg de sacubitril154 mg de valsartankgjour) Une

augmentation leacutegegravere dans deux variations fœtales du squelette (dpformations des sternqbres

ossification bipartite des sternqbres) a ptp observpe chez les lapins agrave une dose drsquoEntresto de 49 mg de

sacubitril51 mg de valsartankgjour) Les effets indeacutesirables drsquoEntresto sur le deacuteveloppement

embryo-fœtal sont probablement lips agrave lrsquoactivitp antagoniste sur le reacutecepteur de lrsquoangiotensine (voir

rubrique 46)

Chez le lapin le traitement par sacubitril pendant lrsquoorganogpnqse a entravnp une lptalitp embryo-fœtale

et une toxiciteacute embryo-fœtale (diminution du poids corporel fœtal et malformations squelettiques) agrave

des doses associeacutees agrave une toxiciteacute maternelle (500 mgkgjour 57 fois la dose maximale humaine

recommandeacutee sur la base de lrsquoASC du LBQ657) Un leacuteger retard geacuteneacuteraliseacute de lrsquoossification a ptp

observeacute agrave des doses de gt50 mgkgjour Cette observation nrsquoest pas considprpe comme dpfavorable

Aucune preuve de toxiciteacute embryo-fœtale ou de tpratogpnicitp nrsquoa ptp observpe chez le rat traitp par

sacubitril La Dose Sans Effet Nocif Observeacute (DSENO) du sacubitril au niveau embryo-fœtal a ptp

drsquoau moins 750 mgkgjour chez le rat et de 200 mgkgjour chez le lapin (22 fois la dose maximale

humaine recommandeacutee sur la base de lrsquoASC du LBQ657)

Les eacutetudes de deacuteveloppement preacute- et post-natal meneacutees chez le rat avec le sacubitril agrave des doses allant

jusqursquoagrave 750 mgkgjour (22 fois la dose maximale humaine recommandpe sur la base de lrsquoASC) et

avec le valsartan agrave des doses allant jusqursquoagrave 600 mgkgjour (086 fois la dose maximale humaine

recommandpe sur la base de lrsquoASC) montrent que le traitement par Entresto pendant lrsquoorganogpnqse

la grossesse et lrsquoallaitement pourraient avoir un effet sur le dpveloppement des petits et leur survie

Autres reacutesultats preacutecliniques

Entresto

Les effets drsquoEntresto sur les concentrations de peptide β-amyloiumlde dans le LCR et le tissu ceacutereacutebral ont

eacuteteacute eacutevalueacutes chez de jeunes singes cynomolgus (acircgeacutes de 2 agrave 4 ans) traiteacutes par Entresto (agrave raison de

24 mg de sacubitril26 mg de valsartankgjour) pendant 2 semaines Dans cette eacutetude la clairance

drsquoAβ dans le LCR des singes cynomolgus a eacuteteacute diminueacutee entraicircnant une augmentation des taux

drsquoAβ1-40 1-42 et 1-38 dans le LCR aucune augmentation du taux drsquoAβ correspondante nrsquoa ptp

observeacutee dans le cerveau Des augmentations des taux drsquoAβ1-40 et 1-42 dans le LCR nrsquoont pas eacuteteacute

observeacutees dans une eacutetude de 2 semaines reacutealiseacutee chez des sujets humains sains (voir rubrique 51) De

plus dans une eacutetude de toxicologie reacutealiseacutee chez des singes cynomolgus traiteacutes par Entresto agrave raison

de 146 mg de sacubitril154 mg de valsartankgjour pendant 39 semaines aucune preacutesence de plaques

amylowdes nrsquoa ptp observpe dans le cerveau Cependant la prpsence drsquoamylowde nrsquoa pas ptp mesurpe

quantitativement dans cette eacutetude

17

Sacubitril

Chez le jeune rat traiteacute avec sacubitril (7 agrave 70 jours post-natals) il y a eu une diminution du

dpveloppement de la masse osseuse lipe agrave lrsquoaacutege et de lrsquoplongation osseuse Une eacutetude chez le rat adulte

a montreacute uniquement un effet inhibiteur transitoire minimal sur la densiteacute mineacuterale osseuse mais aucun

effet sur les autres critqres lips agrave la croissance osseuse suggprant lrsquoabsence drsquoeffet du sacubitril sur les

os dans les populations de patients adultes dans des conditions normales Neacuteanmoins une interfeacuterence

leacutegegravere et transitoire du sacubitril lors de la phase preacutecoce de consolidation de fracture ne peut ecirctre

exclue chez lrsquoadulte

Valsartan

Chez le jeune rat traiteacute avec valsartan (7 agrave 70 jours post-natals) des doses aussi faibles que

1 mgkgjour ont entraicircneacute des modifications reacutenales irreacuteversibles persistantes de type neacutephropathie

tubulaire (parfois accompagneacutee de neacutecrose eacutepitheacuteliale tubulaire) et dilatation pelvienne Ces

modifications reacutenales repreacutesentent un effet pharmacologique exageacutereacute attendu des inhibiteurs de

lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine et des antagonistes de type 1 de lrsquoangiotensine II de tels

effets sont observeacutes lorsque les rats sont traiteacutes pendant leurs 13 premiers jours de vie Cette peacuteriode

correspond aux 36 semaines de gestation chez lrsquohomme qui peut occasionnellement rtre prolongeacutee agrave

44 semaines aprqs la conception chez lrsquohomme

6 DONNEacuteES PHARMACEUTIQUES

61 Liste des excipients

Noyau du comprimeacute

Cellulose microcristalline

Hydroxypropylcellulose faiblement substitueacutee

Crospovidone de type A

Steacutearate de magneacutesium

Talc

Silice colloiumldale anhydre

Pelliculage

Entresto 24 mg26 mg comprimeacutes pelliculeacutes Hypromellose type substitution 2910 (3 mPa s) Dioxyde de titane (E171) Macrogol 4 000 Talc Oxyde de fer rouge (E172) Oxyde de fer noir (E172)

Entresto 49 mg51 mg comprimeacutes pelliculeacutes Hypromellose type substitution 2910 (3 mPa s) Dioxyde de titane (E171) Macrogol 4 000 Talc Oxyde de fer rouge (E172) Oxyde de fer jaune (E172)

18


62 Incompatibiliteacutes

Sans objet

63 Dureacutee de conservation

30 mois

64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation

Ce meacutedicament ne neacutecessite pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation concernant la tempeacuterature A conserver dans lrsquoemballage exteacuterieur dorigine agrave lrsquoabri de lrsquohumiditp

65 Nature et contenu de lrsquoemballage exteacuterieur

14 comprimeacutes sous plaquettes (PVCPVDCAluminium)


Boicircte de 28 comprimeacutes pelliculeacutes


Boicircte de 28 ou 56 comprimeacutes pelliculeacutes et conditionnement multiple contenant 168 (3x56) comprimeacutes

pelliculeacutes



pelliculeacutes

Toutes les preacutesentations peuvent ne pas ecirctre commercialiseacutees

66 Preacutecautions particuliqres drsquoplimination et manipulation

Tout meacutedicament non utiliseacute ou deacutechet doit ecirctre eacutelimineacute conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur

7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHEacute

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

19

8 NUMEacuteRO DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHEacute


EU1151058001


EU1151058002-004

Entresto 97 mg103 comprimeacutes pelliculeacutes

EU1151058005-007

9 DATE DE PREMIEgraveRE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE

LrsquoAUTORISATION

10 DATE DE MISE Agrave JOUR DU TEXTE

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence

europeacuteenne des meacutedicaments httpwwwemaeuropaeu

20

ANNEXE II

A FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBEacuteRATION DES LOTS

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DEacuteLIVRANCE ET

DrsquoUTILISATION

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LrsquoAUTORISATION DE

MISE SUR LE MARCHEacute

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE DrsquoUNE UTILISATION

SUcircRE ET EFFICACE DU MEacuteDICAMENT

21


Nom et adresse du fabricant responsable de la libeacuteration des lots

Novartis Pharma GmbH

Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DEacuteLIVRANCE ET DrsquoUTILISATION

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHEacute

Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Les exigences relatives agrave la soumission des rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute pour ce

mpdicament sont dpfinies dans la liste des dates de rpfprence pour lrsquoUnion (liste EURD) prpvue agrave

lrsquoarticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et ses actualisations publieacutees sur le

portail web europeacuteen des meacutedicaments

Le titulaire soumettra le premier rapport peacuteriodique actualiseacute de seacutecuriteacute pour ce meacutedicament dans un

dplai de 6 mois suivant lrsquoautorisation

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE DrsquoUNE UTILISATION SUcircRE ET

EFFICACE DU MEacuteDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marchp rpalisera les activitps de pharmacovigilance et

interventions requises dpcrites dans le PGR adoptp et prpsentp dans le Module 182 de lrsquoautorisation

de mise sur le marcheacute ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

De plus un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis agrave la demande de lrsquoAgence europpenne des mpdicaments degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de

nouvelles informations pouvant entrainer un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque

ou lorsqursquoune ptape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

22

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

23

A EacuteTIQUETAGE

24

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTEacuteRIEUR

EMBALLAGE EXTERIEUR DES CONDITIONNEMENTS UNITAIRES



sacubitrilvalsartan

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimeacute de 24 mg26 mg contient 243 mg de sacubitril et 257 mg de valsartan (sous forme

de complexe sodique sacubitril valsartan)

3 LISTE DES EXCIPIENTS

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimeacute pelliculeacute

28 comprimeacutes pelliculeacutes

5 MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation

Voie orale

6 MISE EN GARDE SPEacuteCIALE INDIQUANT QUE LE MEacuteDICAMENT DOIT EcircTRE

CONSERVEacute HORS DE PORTEacuteE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPEacuteCIALE(S) SI NEacuteCEacuteSSAIRE

8 DATE DE PEacuteREMPTION

EXP

25

9 PREacuteCAUTIONS PARTICULIEgraveRES DE CONSERVATION

A conserver dans lrsquoemballage exteacuterieur drsquoorigine agrave lrsquoabri de lrsquohumiditp

10 PREacuteCAUTIONS PARTICULIEgraveRES DrsquoEacuteLIMINATION DES MEacuteDICAMENTS NON

UTILISEacuteS OU DES DEacuteCHETS PROVENANT DE CES MEacuteDICAMENTS SrsquoIL Y A

LIEU

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

12 NUMEacuteRO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHEacute

EU1151058001 28 comprimeacutes pelliculeacutes

13 NUMEacuteRO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DEacuteLIVRANCE

15 INDICATIONS DrsquoUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

Entresto 24 mg26 mg

26

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES

THERMOFORMEacuteES OU SUR LES FILMS THERMOSOUDEacuteS

PLAQUETTES


Entresto 24 mg26 mg comprimeacutes

sacubitrilvalsartan

2 NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHEacute



EXP


Lot

5 AUTRES

27





sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

28





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni


EU1151058002 28 comprimeacutes pelliculeacutes EU1151058003 56 comprimeacutes pelliculeacutes


Lot




Entresto 49 mg51 mg

29


EMBALLAGE EXTEacuteRIEUR DES CONDITIONNEMENTS MULTIPLES (INCLUANT LA

BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan







Conditionnement multiple 168 (3 boicirctes de 56) comprimeacutes pelliculeacutes



Voie orale






EXP

30





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

31


EMBALLAGE INTERMEacuteDIAIRE DES CONDITIONNEMENTS MULTIPLES (SANS LA

BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan







56 comprimeacutes pelliculeacutesComposant du conditionnement multiple Ne peut ecirctre vendu seacutepareacutement



Voie orale






EXP

32





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

33



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

34





sacubitrilvalsartan


Chaque comprimeacute de 97 mg103 mg contient 972 mg de sacubitril et 1028 mg de valsartan (sous

forme de complexe sodique sacubitril valsartan)








Voie orale






EXP

35





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 97 mg103 mg

36


EMBALLAGE EXTEacuteRIEUR DES CONDITIONNEMENTS MULTIPLES (INCULANT LA

BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan


Chaque comprimeacute de 97 103 mg contient 972 mg de sacubitril et 1028 mg de valsartan (sous forme








Voie orale






EXP

37





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





38



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

39





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





40



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

41

B NOTICE

42

Notice Information du patient

Entresto 24 mg26 mg comprimeacutes pelliculeacutes Entresto 49 mg51 mg comprimeacutes pelliculeacutes Entresto 97 mg103 mg comprimeacutes pelliculeacutes

sacubitrilvalsartan

Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance supplpmentaire qui permettra lrsquoidentification rapide

de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet

indeacutesirable que vous observez Voir en fin de rubrique 4 comment deacuteclarer les effets indeacutesirables

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des

informations importantes pour vous

- Gardez cette notice Vous pourriez avoir besoin de la relire

- Si vous avez drsquoautres questions interrogez votre meacutedecin votre pharmacien ou votre

infirmieregravere

- Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres

- Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre

pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette

notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Qursquoest-ce qursquoEntresto et dans quel cas est-il utiliseacute

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre Entresto

3 Comment prendre Entresto

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

5 Comment conserver Entresto

6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations


Entresto est un meacutedicament appeleacute inhibiteur du rpcepteur de lrsquoangiotensine et de la npprilysine Il se

dissocie en deux substances actives le sacubitril et le valsartan

Entresto est utiliseacute pour traiter un type drsquoinsuffisance cardiaque chronique chez les adultes

Ce type drsquoinsuffisance cardiaque survient lorsque le cœur est faible et ne peut plus pomper

suffisamment de sang vers les poumons et le reste du corps Les symptocircmes les plus freacutequents de

lrsquoinsuffisance cardiaque sont lrsquoessoufflement la fatigue la sensation drsquoppuisement et les œdqmes des

chevilles

43


Ne prenez jamais Entresto

si vous ecirctes allergique au sacubitril au valsartan ou agrave lrsquoun des autres composants contenus dans

ce meacutedicament mentionneacutes dans la rubrique 6 Si vous pensez ecirctre allergique agrave un des

composants de ce meacutedicament parlez-en agrave votre meacutedecin avant de prendre Entresto

si vous prenez un autre type de mpdicament appelp inhibiteur de lrsquoenzyme de conversion (IEC)

(par exemple lrsquopnalapril le lisinopril ou le ramipril) Les IEC sont utiliseacutes pour traiter

lrsquohypertension et lrsquoinsuffisance cardiaque Si vous ecirctes actuellement traiteacute par un IEC attendez

36 heures apregraves la derniegravere prise avant de commencer le traitement avec Entresto (voir laquoAutres

meacutedicaments et Entrestoraquo)

si vous ou quelqursquoun de votre famille a dpjagrave eu une rpaction appelpe angiœdqme (gonflement du

visage des legravevres de la langue etou de la gorge difficulteacutes agrave respirer) lors de la prise un IEC ou

un antagoniste du rpcepteur de lrsquoangiotensine (ARA) (par exemple le valsartan le telmisartan ou

lrsquoirbpsartan)

si vous avez du diabegravete ou une fonction reacutenale diminueacutee et que vous prenez eacutegalement un

meacutedicament pour diminuer votre pression arteacuterielle contenant de lrsquoaliskiren (voir laquoAutres


si vous avez une maladie seacutevegravere du foie

si vous ecirctes enceinte de plus de 3 mois (il est aussi prpfprable drsquopviter ce mpdicament au deacutebut

de la grossesse voir laquoGrossesse et allaitementraquo)

Si lrsquoun des points prpcpdents srsquoapplique acirc vous ne prenez pas Entresto et parlez-en agrave votre

meacutedecin

Avertissements et preacutecautions

Adressez-vous agrave votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere avant de prendre Entresto

si vous ecirctes actuellement traiteacute par un antagoniste du reacutecepteur de lrsquoangiotensine (ARA) ou par

lrsquoaliskiren (voir laquoNe prenez jamais Entrestoraquo)

si vous avez deacutejagrave eu un angiœdqme (voir laquoNe prenez jamais Entrestonot et la rubrique 4 laquoQuels

sont les effets indeacutesirables eacuteventuelsraquo)

si vous avez une pression arteacuterielle basse ou que vous prenez drsquoautres meacutedicaments qui

diminuent la pression arteacuterielle (par exemple un diureacutetique) ou que vous souffrez de

vomissements ou de diarrheacutees en particulier si vous ecirctes acircgeacutes de 65 ans ou plus ou si vous avez

une maladie des reins ou une pression arteacuterielle basse

si vous avez une maladie seacutevegravere des reins

si vous souffrez de deacuteshydratation

si vous un avez un reacutetreacutecissement de votre artegravere reacutenale

si vous avez une maladie du foie

Votre meacutedecin pourra controcircler le taux de potassium dans votre sang agrave intervalles reacuteguliers pendant

votre traitement par Entresto

Si lrsquoune des situations preacuteceacutedentes srsquoapplique acirc vous parlez-en agrave votre meacutedecin pharmacien ou

infirmieregravere avant de prendre Entresto

Enfants et adolescents

Ce meacutedicament ne doit pas ecirctre administreacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 18 ans en lrsquoabsence

drsquoptudes dans ces populations

44

Autres meacutedicaments et Entresto

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez

prendre tout autre meacutedicament Il peut ecirctre neacutecessaire de modifier la dose de prendre des preacutecautions

particuliqres ou mrme drsquoarrrter de prendre lrsquoun de ces mpdicaments Ceci est particuliegraverement

important pour les meacutedicaments suivants

les IEC Ne prenez pas Entresto avec un IEC Si vous avez pris un IEC attendez 36 heures apregraves

avoir pris la derniqre dose drsquoIEC avant de commencer le traitement par Entresto (voir laquoNe

prenez jamais Entrestoraquo) Si vous arrecirctez de prendre Entresto attendez 36 heures apregraves avoir

pris la derniegravere dose drsquoEntresto avant de commencer le traitement par un IEC

drsquoautres mpdicaments qui sont utilisps pour traiter lrsquoinsuffisance cardiaque ou diminuer la

pression sanguine tels que des antagonistes du reacutecepteur de lrsquoangiotensine ou lrsquoaliskiren (voir

laquoNe prenez jamais Entrestoraquo)

certains meacutedicaments appeleacutes statines qui sont utiliseacutes pour diminuer un taux eacuteleveacute de

cholestprol (par exemple lrsquoatorvastatine)

le sildpnafil un mpdicament utilisp pour traiter les problqmes drsquoprection ou lrsquohypertension

pulmonaire

les meacutedicaments qui augmentent le taux de potassium dans le sang notamment les suppleacutements

en potassium les substituts du sel contenant du potassium les meacutedicaments eacutepargneurs de

potassium et lrsquohpparine

des antidouleurs du type anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) et inhibiteurs seacutelectifs de

la cyclo-oxygeacutenase de type 2 (inhibiteurs de la Cox-2) Si vous prenez un de ces meacutedicaments

votre meacutedecin pourra controcircler votre fonction rpnale au dpbut ou lors de lrsquoajustement de votre

traitement (voir laquoAvertissements et preacutecautionsraquo)

le lithium un meacutedicament utiliseacute pour traiter certains types de maladies psychiatriques

le furoseacutemide un meacutedicament appartenant agrave la classe des diureacutetiques qui est utiliseacute pour

augmenter le volume drsquourine que vous produisez

la nitroglycprine un mpdicament utilisp pour traiter lrsquoangine de poitrine

certains types drsquoantibiotiques (du groupe de la rifampicine) la ciclosporine (utiliseacutee en

preacutevention des rejets de greffes) ou des antiviraux comme le ritonavir (utiliseacute pour traiter le

SIDA)

la metformine un meacutedicament utiliseacute pour traiter le diabegravete

Si lrsquoune des situations preacuteceacutedentes srsquoapplique acirc vous ne prenez pas Entresto et parlez-en agrave votre

meacutedecin ou pharmacien

Grossesse et allaitement

Grossesse

Vous devez informer votre meacutedecin si vous pensez que vous ecirctes (ou pourriez devenir) enceinte Votre

meacutedecin vous conseillera normalement drsquoarrrter ce mpdicament avant que vous ne soyez enceinte ou

degraves que savez que vous ecirctes enceinte et vous conseillera de prendre un autre meacutedicament au lieu

drsquoEntresto Ce mpdicament nrsquoest pas recommandp au dpbut de la grossesse et ne doit pas rtre pris egraveme egraveme

apregraves le 3 mois de grossesse car il peut nuire gravement agrave votre bpbp srsquoil est utilisp aprqs le 3

mois de grossesse

Allaitement

Entresto nrsquoest pas recommandp chez les femmes qui allaitent Preacutevenez votre meacutedecin si vous allaitez

ou si vous envisagez drsquoallaiter

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines

Avant de conduite un vphicule drsquoutiliser des outils ou des machines ou drsquoavoir des activitps qui

neacutecessitent de la concentration assurez-vous de savoir comment Entresto agit sur vous Si vous avez

des vertiges ou si vous vous sentez tregraves fatigueacute en prenant ce meacutedicament ne conduisez pas de voiture

ou de veacutelo nrsquoutilisez pas de machines ni drsquooutils

45


Veillez agrave toujours prendre utiliser ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre

meacutedecin ou pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute

La dose initiale habituelle est de 24 mg26 mg ou 49 mg51 mg deux fois par jour (un comprimeacute le

matin et un comprimeacute le soir) Votre meacutedecin deacutecidera de la dose exacte en fonction de vos

traitements anteacuterieurs Votre meacutedecin ajustera la dose en fonction de votre reacuteponse au traitement

jusqursquoagrave la dose qui sera optimale pour vous

La dose recommandeacutee est de 97 mg103 mg deux fois par jour (1 comprimeacute le matin et 1 comprimeacute le

soir)

Les patients prenant Entresto peuvent avoir une pression arteacuterielle basse (sensations vertigineuses

eacutetourdissements) un taux eacuteleveacute de potassium dans le sang (qui serait deacutetecteacute lorsque votre meacutedecin

vous demandera de faire un test sanguin) ou une alteacuterarion de la fonction reacutenale Si cela se produit

votre meacutedecin pourra diminuer la dose des autres meacutedicaments que vous prenez diminuer de faccedilon

temporaire votre dose drsquoEntresto ou arrrter complqtement le traitement par Entresto

Avalez le comprimp avec un verre drsquoeau Vous pouvez prendre Entresto pendant ou en dehors des

repas

Si vous avez pris plus drsquoEntresto que vous nrsquoauriez ducirc

Si vous avez pris accidentellement trop de comprimeacutes drsquoEntresto ou si une autre personne a pris vos

comprimeacutes consultez votre meacutedecin immeacutediatement Si vous avez des vertiges importants etou vous

eacutevanouissez preacutevenez votre meacutedecin aussi rapidement que possible et allongez-vous

Si vous oubliez de prendre Entresto

Il est recommandeacute de prendre votre meacutedicament toujours au mecircme moment de la journeacutee Si vous

avez oublip de prendre une dose prenez la dose suivante agrave lrsquoheure habituelleNe prenez pas de dose

double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre

Si vous arrecirctez de prendre Entresto

Lrsquoarrrt du traitement par Entresto peut aggraver votre maladie Vous ne devez pas interrompre votre

traitement sauf avis de votre meacutedecin

Si vous avez drsquoautres questions sur lrsquoutilisation de ce mpdicament demandez plus drsquoinformations agrave

votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien


Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne

surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde

Certains effets indeacutesirables peuvent ecirctre graves

Arrecirctez de prendre Entresto et allez chez le meacutedecin immeacutediatement si vous remarquez un

gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent entraicircner des

difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler Cela peut rtre les signes drsquoun angiœdqme (un effet indeacutesirable

peu freacutequent qui peut affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)

46

Autres effets indeacutesirables possibles

Si vous ressentez lrsquoun des effets indeacutesirables listeacutes ci-dessous parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

Tregraves freacutequents (peuvent affecter plus de 1 patient sur 10) baisse de la pression arteacuterielle (sensation de vertige eacutetourdissements) taux eacuteleveacute de potassium dans le sang (suite agrave un test sanguin) atteinte de la fonction reacutenale (insuffisance reacutenale)

Freacutequents (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10) toux sensations vertigineuses diarrheacutees taux faible de globules rouge dans le sang (suite agrave un test sanguin) sensation de fatigue insuffisance reacutenale (aigue) (maladie seacutevegravere des reins) taux faible de potassium dans le sang (suite agrave un test sanguin) maux de tecircte eacutevanouissement faiblesse sensation de mal au cœur (nauseacutee) diminution de la pression arteacuterielle (sensations vertigineuses eacutetourdissements) en passant de la

position assise ou coucheacutee agrave la position debout

gastrite (douleur agrave lrsquoestomac nauspe)

sensation de tournis

taux faible de sucre dans le sang (suite agrave un test sanguin)

Peu freacutequents (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100) reacuteaction allergique avec eacuteruption cutaneacutee et deacutemangeaison sensations vertigineuses en passant de la position assise agrave debout (et vice-versa)

Deacuteclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou

votre infirmieregravere Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indpsirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette

notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de

deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir

davantage drsquoinformations sur la spcuritp du mpdicament


Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants Nrsquoutilisez pas ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur lrsquoemballage et la plaquetteapregraves EXP La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois Ce meacutedicament ne neacutecessite pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation concernant la tempeacuterature A conserver dans lrsquoemballage exteacuterieur drsquoorigine agrave lrsquoabri de lrsquohumiditpNrsquoutilisez pas de bovte drsquoEntresto qui sont dptpriorpes ou prpsentent des signes drsquoouvertureNe jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-lrsquopgout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien drsquopliminer les meacutedicaments que vous nrsquoutilisez plus Ces mesures contribueront agrave proteacuteger lrsquoenvironnement

47


Ce que contient Entresto

Les substances actives sont le sacubitril et le valsartan

o Chaque comprimeacute pelliculeacute de 24 mg26 mg contient 243 mg de sacubitril et 257 mg de

valsartan (sous forme de complexe sodique sacubitril valsartan)



o Chaque comprimeacute pelliculeacute de 97 mg103 mg contient 972 mg de sacubitril et 1028 mg

de valsartan (sous forme de complexe sodique sacubitril valsartan)

Les autres composants du noyau du comprimeacute sont la cellulose microcristalline

lrsquohydroxypropylcellulose faiblement substitueacutee la crospovidone le steacutearate de magneacutesium le talc

et la silice colloiumldale anhydre

Le pelliculage des comprimeacutes de 24 mg26 mg et de 97 mg103 mg contient de lrsquohypromellose

du dioxyde de titane (E171) du Macrogol 4 000 du talc de lrsquooxyde de fer rouge (E172) et de

lrsquooxyde de fer noir (E172)

Le pelliculage du comprimeacute de 49 mg51 mg contient de lrsquohypromellose du dioxyde de titane

(E171) du Macrogol 4 000 du talc de lrsquooxyde de fer rouge (E172) et de lrsquooxyde de fer jaune

(E172)

Qursquoest-ce qursquoEntresto et contenu de lrsquoemballage extprieur

Les comprimps pelliculps drsquoEntresto 24 mg26 mg sont violet blanc ovales portant lrsquoinscription


131 mm x 52 mm

Les comprimps pelliculps drsquoEntresto 49 mg51 mg sont jaune pacircle ovales portant lrsquoinscription

laquo NVR raquo graveacutee sur une face et laquo L1 not sur lrsquoautre face Dimensions approximatives du comprimeacute de

131 mm x 52 mm

Les comprimps pelliculps drsquoEntresto 97 mg103 mg sont rose clair ovales portant lrsquoinscription


151 mm x 60 mm

Les comprimeacutes sont preacutesenteacutes en boicirctes de plaquettes PVCPVDCAluminium de 28 comprimeacutes

(24 mg26 mg 49 mg51 mg et 97 mg103 mg) ou 56 comprimeacutes (49 mg51 mg et 97 mg103 mg) et

en conditionnement multiple de 168 comprimeacutes (3 boicirctes de 56 comprimeacutes) (49 mg51 mg et

97 mg103 mg)


Titulaire de lrsquoAutorisation de mise sur le marcheacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

Fabricant


Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne

48

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le

reprpsentant local du titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marchp

BelgieumlBelgiqueBelgien Lietuva

Novartis Pharma NV Novartis Pharma Services Inc

TeacutelTel +32 2 246 16 11 Tel +370 5 269 16 50

България LuxembourgLuxemburg

Novartis Pharma Services Inc Novartis Pharma NV

Тел +359 2 489 98 28 TeacutelTel +32 2 246 16 11

Českaacute republika Magyarorszaacuteg

Novartis sro Novartis Hungaacuteria Kft Pharma

Tel +420 225 775 111 Tel +36 1 457 65 00

Danmark Malta

Novartis Healthcare AS Novartis Pharma Services Inc

Tlf +45 39 16 84 00 Tel +356 2122 2872

Deutschland Nederland

Novartis Pharma GmbH Novartis Pharma BV

Tel +49 911 273 0 Tel +31 26 37 82 111

Eesti Norge

Novartis Pharma Services Inc Novartis Norge AS

Tel +372 66 30 810 Tlf +47 23 05 20 00

Ελλάβα Oumlsterreich

Novartis (Hellas) AEBE Novartis Pharma GmbH

Τηλ +30 210 281 17 12 Tel +43 1 86 6570

Espantildea Polska

Novartis Farmaceacuteutica SA Novartis Poland Sp z oo

Tel +34 93 306 42 00 Tel +48 22 375 4888

France Portugal

Novartis Pharma SAS Novartis Farma - Produtos Farmacecircuticos SA

Teacutel +33 1 55 47 66 00 Tel +351 21 000 8600

Hrvatska Romacircnia

Novartis Hrvatska doo Novartis Pharma Services Romania SRL

Tel +385 1 6274 220 Tel +40 21 31299 01

Ireland Slovenija

Novartis Ireland Limited Novartis Pharma Services Inc

Tel +353 1 260 12 55 Tel +386 1 300 75 50

49

Iacutesland Slovenskaacute republika

Vistor hf Novartis Slovakia sro

Siacutemi +354 535 7000 Tel +421 2 5542 5439

Italia SuomiFinland

Novartis Farma SpA Novartis Finland Oy

Tel +39 02 96 54 1 PuhTel +358 (0)10 6133 200

Κύπρος Sverige

Novartis Pharma Services Inc Novartis Sverige AB

Τηλ +357 22 690 690 Tel +46 8 732 32 00

Latvija United Kingdom

Novartis Pharma Services Inc Novartis Pharmaceuticals UK Ltd

Tel +371 67 887 070 Tel +44 1276 698370

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources drsquoinformations

Des informations dptaillpes sur ce mpdicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence


50

anx_133232_frpdf

anx_133232_frpdf




C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHEacute

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE DrsquoUNE UTILISATION SUcircRE ET EFFICACE DU MEacuteDICAMENT

A EacuteTIQUETAGE

B NOTICE

Ce mpdicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance supplpmentaire qui permettra lrsquoidentification rapide

de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Les professionnels de la santeacute deacuteclarent tout effet

indeacutesirable suspecteacute Voir rubrique 48 pour les modaliteacutes de deacuteclaration des effets indeacutesirables





2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE










Pour la liste complegravete des excipients voir rubrique 61

3 FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimeacute pelliculeacute (comprimeacute)


Comprimeacute pelliculeacute violet blanc ovale biconvexe agrave bords biseautps non spcable portant lrsquoinscription


131 mm x 52 mm


Comprimp pelliculp jaune paacutele ovale biconvexe agrave bords biseautps non spcable portant lrsquoinscription


131 mm x 52 mm


Comprimp pelliculp rose clair ovale biconvexe agrave bords biseautps non spcable portant lrsquoinscription


151 mm x 60 mm

2






Posologie








(voir rubrique 44)





























3







52)






























4

Hypotension


























Hyperkalieacutemie









Angiœdqme











5


























IEC





rubriques 42 et 43)

Aliskiren








6

















Potassium















Lithium







Furoseacutemide







7















Metformine













les enzymes CYP 450


Grossesse



Valsartan















8

Sacubitril



Entresto



Allaitement






pour la megravere

Fertiliteacute































9















nutrition









labyrinthe










sous-cutaneacute





urinaires










Angiœdegraveme





10

















49 Surdosage




toleacutereacutees






















11























adapteacute













PARADIGM-HF














12










le 40




















13







Entresto

N = 4 187♯

n ()

Eacutenalapril

N = 4 212♯

n ()

Hazard ratio

(IC 95)

Reacuteduction

du Risque

Relatif

Valeur de p


principal composite


CV et les



914 (2183) 1117 (2652) 080 (073 087) 20 00000002




pour insuffisance

cardiaque

537 (1283) 658 (1562) 079 (071 089) 21 000004



confondues

711 (1698) 835 (1982) 084 (076 093) 16 00005











0

0

40


Entresto (N=4187)

Plt00001

HR (IC 95)

0798 (0731 0871)

20

10

180 360 540 720


900 1080 1260

Estim

atio

n K

M d

u ta

ux


cu

mu

leacute(

)

4187 3922 3663 3018 2257 1544 896 249

4212

Entresto

Nb agrave risque

3883 3579 2922 2123 1488 853 236Enalapril


dans PARADIGM-HF

00

40


Entresto (N=4187)

Plt00001HR (IC 95)

0799 (0715 0893)

20

10

180 360 540 720


900 1080 1260

Estim

ation

KM

du

ta

ux


uleacute

()

4187 4056 3891 3282 2478 1716 1005 280

4212

Entresto

4051 3860 3231 2410 1726 994 279Enalapril

Nb agrave risque

14

TITRATION







6 semaines
















Absorption










Distribution





Biotransformation





15




Eacutelimination




les fegraveces



















2) le





dialyse









et 44)

Effet du sexe


femme

16





pour lrsquohomme















rubrique 46)
















Entresto












17

Sacubitril








Valsartan
















Talc


Pelliculage



18



Sans objet


30 mois









pelliculeacutes



pelliculeacutes







Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

19



EU1151058001


EU1151058002-004


EU1151058005-007


LrsquoAUTORISATION




20

ANNEXE II



DrsquoUTILISATION





21




Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne




LE MARCHEacute

















22

ANNEXE III


23

A EacuteTIQUETAGE

24





sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

25





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 24 mg26 mg

26



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

27





sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

28





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

29



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

30





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

31



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

32





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

33



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

34





sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

35





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





36



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

37





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





38



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

39





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





40



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

41

B NOTICE

42



sacubitrilvalsartan








infirmieregravere




















chevilles

43














lrsquoirbpsartan)








meacutedecin






















44
















pulmonaire














SIDA)





Grossesse






mois de grossesse

Allaitement








45









soir)







repas






















46


















47


















(E172)




131 mm x 52 mm



131 mm x 52 mm



151 mm x 60 mm




97 mg103 mg)





Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

Fabricant


Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne

48





TeacutelTel +32 2 246 16 11 Tel +370 5 269 16 50



Тел +359 2 489 98 28 TeacutelTel +32 2 246 16 11



Tel +420 225 775 111 Tel +36 1 457 65 00

Danmark Malta


Tlf +45 39 16 84 00 Tel +356 2122 2872



Tel +49 911 273 0 Tel +31 26 37 82 111

Eesti Norge


Tel +372 66 30 810 Tlf +47 23 05 20 00



Τηλ +30 210 281 17 12 Tel +43 1 86 6570

Espantildea Polska


Tel +34 93 306 42 00 Tel +48 22 375 4888

France Portugal


Teacutel +33 1 55 47 66 00 Tel +351 21 000 8600



Tel +385 1 6274 220 Tel +40 21 31299 01

Ireland Slovenija


Tel +353 1 260 12 55 Tel +386 1 300 75 50

49



Siacutemi +354 535 7000 Tel +421 2 5542 5439

Italia SuomiFinland


Tel +39 02 96 54 1 PuhTel +358 (0)10 6133 200



Τηλ +357 22 690 690 Tel +46 8 732 32 00



Tel +371 67 887 070 Tel +44 1276 698370





50

anx_133232_frpdf

anx_133232_frpdf






A EacuteTIQUETAGE

B NOTICE






Posologie








(voir rubrique 44)





























3







52)






























4

Hypotension


























Hyperkalieacutemie









Angiœdqme











5


























IEC





rubriques 42 et 43)

Aliskiren








6

















Potassium















Lithium







Furoseacutemide







7















Metformine













les enzymes CYP 450


Grossesse



Valsartan















8

Sacubitril



Entresto



Allaitement






pour la megravere

Fertiliteacute































9















nutrition









labyrinthe










sous-cutaneacute





urinaires










Angiœdegraveme





10

















49 Surdosage




toleacutereacutees






















11























adapteacute













PARADIGM-HF














12










le 40




















13







Entresto

N = 4 187♯

n ()

Eacutenalapril

N = 4 212♯

n ()

Hazard ratio

(IC 95)

Reacuteduction

du Risque

Relatif

Valeur de p


principal composite


CV et les



914 (2183) 1117 (2652) 080 (073 087) 20 00000002




pour insuffisance

cardiaque

537 (1283) 658 (1562) 079 (071 089) 21 000004



confondues

711 (1698) 835 (1982) 084 (076 093) 16 00005











0

0

40


Entresto (N=4187)

Plt00001

HR (IC 95)

0798 (0731 0871)

20

10

180 360 540 720


900 1080 1260

Estim

atio

n K

M d

u ta

ux


cu

mu

leacute(

)

4187 3922 3663 3018 2257 1544 896 249

4212

Entresto

Nb agrave risque

3883 3579 2922 2123 1488 853 236Enalapril


dans PARADIGM-HF

00

40


Entresto (N=4187)

Plt00001HR (IC 95)

0799 (0715 0893)

20

10

180 360 540 720


900 1080 1260

Estim

ation

KM

du

ta

ux


uleacute

()

4187 4056 3891 3282 2478 1716 1005 280

4212

Entresto

4051 3860 3231 2410 1726 994 279Enalapril

Nb agrave risque

14

TITRATION







6 semaines
















Absorption










Distribution





Biotransformation





15




Eacutelimination




les fegraveces



















2) le





dialyse









et 44)

Effet du sexe


femme

16





pour lrsquohomme















rubrique 46)
















Entresto












17

Sacubitril








Valsartan
















Talc


Pelliculage



18



Sans objet


30 mois









pelliculeacutes



pelliculeacutes







Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

19



EU1151058001


EU1151058002-004


EU1151058005-007


LrsquoAUTORISATION




20

ANNEXE II



DrsquoUTILISATION





21




Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne




LE MARCHEacute

















22

ANNEXE III


23

A EacuteTIQUETAGE

24





sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

25





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 24 mg26 mg

26



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

27





sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

28





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

29



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

30





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

31



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

32





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

33



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

34





sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

35





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





36



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

37





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





38



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

39





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





40



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

41

B NOTICE

42



sacubitrilvalsartan








infirmieregravere




















chevilles

43














lrsquoirbpsartan)








meacutedecin






















44
















pulmonaire














SIDA)





Grossesse






mois de grossesse

Allaitement








45









soir)







repas






















46


















47


















(E172)




131 mm x 52 mm



131 mm x 52 mm



151 mm x 60 mm




97 mg103 mg)





Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

Fabricant


Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne

48





TeacutelTel +32 2 246 16 11 Tel +370 5 269 16 50



Тел +359 2 489 98 28 TeacutelTel +32 2 246 16 11



Tel +420 225 775 111 Tel +36 1 457 65 00

Danmark Malta


Tlf +45 39 16 84 00 Tel +356 2122 2872



Tel +49 911 273 0 Tel +31 26 37 82 111

Eesti Norge


Tel +372 66 30 810 Tlf +47 23 05 20 00



Τηλ +30 210 281 17 12 Tel +43 1 86 6570

Espantildea Polska


Tel +34 93 306 42 00 Tel +48 22 375 4888

France Portugal


Teacutel +33 1 55 47 66 00 Tel +351 21 000 8600



Tel +385 1 6274 220 Tel +40 21 31299 01

Ireland Slovenija


Tel +353 1 260 12 55 Tel +386 1 300 75 50

49



Siacutemi +354 535 7000 Tel +421 2 5542 5439

Italia SuomiFinland


Tel +39 02 96 54 1 PuhTel +358 (0)10 6133 200



Τηλ +357 22 690 690 Tel +46 8 732 32 00



Tel +371 67 887 070 Tel +44 1276 698370





50

anx_133232_frpdf

anx_133232_frpdf






A EacuteTIQUETAGE

B NOTICE







52)






























4

Hypotension


























Hyperkalieacutemie









Angiœdqme











5


























IEC





rubriques 42 et 43)

Aliskiren








6

















Potassium















Lithium







Furoseacutemide







7















Metformine













les enzymes CYP 450


Grossesse



Valsartan















8

Sacubitril



Entresto



Allaitement






pour la megravere

Fertiliteacute































9















nutrition









labyrinthe










sous-cutaneacute





urinaires










Angiœdegraveme





10

















49 Surdosage




toleacutereacutees






















11























adapteacute













PARADIGM-HF














12










le 40




















13







Entresto

N = 4 187♯

n ()

Eacutenalapril

N = 4 212♯

n ()

Hazard ratio

(IC 95)

Reacuteduction

du Risque

Relatif

Valeur de p


principal composite


CV et les



914 (2183) 1117 (2652) 080 (073 087) 20 00000002




pour insuffisance

cardiaque

537 (1283) 658 (1562) 079 (071 089) 21 000004



confondues

711 (1698) 835 (1982) 084 (076 093) 16 00005











0

0

40


Entresto (N=4187)

Plt00001

HR (IC 95)

0798 (0731 0871)

20

10

180 360 540 720


900 1080 1260

Estim

atio

n K

M d

u ta

ux


cu

mu

leacute(

)

4187 3922 3663 3018 2257 1544 896 249

4212

Entresto

Nb agrave risque

3883 3579 2922 2123 1488 853 236Enalapril


dans PARADIGM-HF

00

40


Entresto (N=4187)

Plt00001HR (IC 95)

0799 (0715 0893)

20

10

180 360 540 720


900 1080 1260

Estim

ation

KM

du

ta

ux


uleacute

()

4187 4056 3891 3282 2478 1716 1005 280

4212

Entresto

4051 3860 3231 2410 1726 994 279Enalapril

Nb agrave risque

14

TITRATION







6 semaines
















Absorption










Distribution





Biotransformation





15




Eacutelimination




les fegraveces



















2) le





dialyse









et 44)

Effet du sexe


femme

16





pour lrsquohomme















rubrique 46)
















Entresto












17

Sacubitril








Valsartan
















Talc


Pelliculage



18



Sans objet


30 mois









pelliculeacutes



pelliculeacutes







Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

19



EU1151058001


EU1151058002-004


EU1151058005-007


LrsquoAUTORISATION




20

ANNEXE II



DrsquoUTILISATION





21




Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne




LE MARCHEacute

















22

ANNEXE III


23

A EacuteTIQUETAGE

24





sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

25





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 24 mg26 mg

26



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

27





sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

28





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

29



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

30





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

31



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

32





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

33



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

34





sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

35





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





36



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

37





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





38



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

39





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





40



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

41

B NOTICE

42



sacubitrilvalsartan








infirmieregravere




















chevilles

43














lrsquoirbpsartan)








meacutedecin






















44
















pulmonaire














SIDA)





Grossesse






mois de grossesse

Allaitement








45









soir)







repas






















46


















47


















(E172)




131 mm x 52 mm



131 mm x 52 mm



151 mm x 60 mm




97 mg103 mg)





Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

Fabricant


Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne

48





TeacutelTel +32 2 246 16 11 Tel +370 5 269 16 50



Тел +359 2 489 98 28 TeacutelTel +32 2 246 16 11



Tel +420 225 775 111 Tel +36 1 457 65 00

Danmark Malta


Tlf +45 39 16 84 00 Tel +356 2122 2872



Tel +49 911 273 0 Tel +31 26 37 82 111

Eesti Norge


Tel +372 66 30 810 Tlf +47 23 05 20 00



Τηλ +30 210 281 17 12 Tel +43 1 86 6570

Espantildea Polska


Tel +34 93 306 42 00 Tel +48 22 375 4888

France Portugal


Teacutel +33 1 55 47 66 00 Tel +351 21 000 8600



Tel +385 1 6274 220 Tel +40 21 31299 01

Ireland Slovenija


Tel +353 1 260 12 55 Tel +386 1 300 75 50

49



Siacutemi +354 535 7000 Tel +421 2 5542 5439

Italia SuomiFinland


Tel +39 02 96 54 1 PuhTel +358 (0)10 6133 200



Τηλ +357 22 690 690 Tel +46 8 732 32 00



Tel +371 67 887 070 Tel +44 1276 698370





50

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anx_133232_frpdf






A EacuteTIQUETAGE

B NOTICE

Hypotension


























Hyperkalieacutemie









Angiœdqme











5


























IEC





rubriques 42 et 43)

Aliskiren








6

















Potassium















Lithium







Furoseacutemide







7















Metformine













les enzymes CYP 450


Grossesse



Valsartan















8

Sacubitril



Entresto



Allaitement






pour la megravere

Fertiliteacute































9















nutrition









labyrinthe










sous-cutaneacute





urinaires










Angiœdegraveme





10

















49 Surdosage




toleacutereacutees






















11























adapteacute













PARADIGM-HF














12










le 40




















13







Entresto

N = 4 187♯

n ()

Eacutenalapril

N = 4 212♯

n ()

Hazard ratio

(IC 95)

Reacuteduction

du Risque

Relatif

Valeur de p


principal composite


CV et les



914 (2183) 1117 (2652) 080 (073 087) 20 00000002




pour insuffisance

cardiaque

537 (1283) 658 (1562) 079 (071 089) 21 000004



confondues

711 (1698) 835 (1982) 084 (076 093) 16 00005











0

0

40


Entresto (N=4187)

Plt00001

HR (IC 95)

0798 (0731 0871)

20

10

180 360 540 720


900 1080 1260

Estim

atio

n K

M d

u ta

ux


cu

mu

leacute(

)

4187 3922 3663 3018 2257 1544 896 249

4212

Entresto

Nb agrave risque

3883 3579 2922 2123 1488 853 236Enalapril


dans PARADIGM-HF

00

40


Entresto (N=4187)

Plt00001HR (IC 95)

0799 (0715 0893)

20

10

180 360 540 720


900 1080 1260

Estim

ation

KM

du

ta

ux


uleacute

()

4187 4056 3891 3282 2478 1716 1005 280

4212

Entresto

4051 3860 3231 2410 1726 994 279Enalapril

Nb agrave risque

14

TITRATION







6 semaines
















Absorption










Distribution





Biotransformation





15




Eacutelimination




les fegraveces



















2) le





dialyse









et 44)

Effet du sexe


femme

16





pour lrsquohomme















rubrique 46)
















Entresto












17

Sacubitril








Valsartan
















Talc


Pelliculage



18



Sans objet


30 mois









pelliculeacutes



pelliculeacutes







Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

19



EU1151058001


EU1151058002-004


EU1151058005-007


LrsquoAUTORISATION




20

ANNEXE II



DrsquoUTILISATION





21




Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne




LE MARCHEacute

















22

ANNEXE III


23

A EacuteTIQUETAGE

24





sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

25





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 24 mg26 mg

26



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

27





sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

28





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

29



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

30





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

31



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

32





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

33



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

34





sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

35





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





36



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

37





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





38



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

39





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





40



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

41

B NOTICE

42



sacubitrilvalsartan








infirmieregravere




















chevilles

43














lrsquoirbpsartan)








meacutedecin






















44
















pulmonaire














SIDA)





Grossesse






mois de grossesse

Allaitement








45









soir)







repas






















46


















47


















(E172)




131 mm x 52 mm



131 mm x 52 mm



151 mm x 60 mm




97 mg103 mg)





Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

Fabricant


Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne

48





TeacutelTel +32 2 246 16 11 Tel +370 5 269 16 50



Тел +359 2 489 98 28 TeacutelTel +32 2 246 16 11



Tel +420 225 775 111 Tel +36 1 457 65 00

Danmark Malta


Tlf +45 39 16 84 00 Tel +356 2122 2872



Tel +49 911 273 0 Tel +31 26 37 82 111

Eesti Norge


Tel +372 66 30 810 Tlf +47 23 05 20 00



Τηλ +30 210 281 17 12 Tel +43 1 86 6570

Espantildea Polska


Tel +34 93 306 42 00 Tel +48 22 375 4888

France Portugal


Teacutel +33 1 55 47 66 00 Tel +351 21 000 8600



Tel +385 1 6274 220 Tel +40 21 31299 01

Ireland Slovenija


Tel +353 1 260 12 55 Tel +386 1 300 75 50

49



Siacutemi +354 535 7000 Tel +421 2 5542 5439

Italia SuomiFinland


Tel +39 02 96 54 1 PuhTel +358 (0)10 6133 200



Τηλ +357 22 690 690 Tel +46 8 732 32 00



Tel +371 67 887 070 Tel +44 1276 698370





50

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A EacuteTIQUETAGE

B NOTICE


























IEC





rubriques 42 et 43)

Aliskiren








6

















Potassium















Lithium







Furoseacutemide







7















Metformine













les enzymes CYP 450


Grossesse



Valsartan















8

Sacubitril



Entresto



Allaitement






pour la megravere

Fertiliteacute































9















nutrition









labyrinthe










sous-cutaneacute





urinaires










Angiœdegraveme





10

















49 Surdosage




toleacutereacutees






















11























adapteacute













PARADIGM-HF














12










le 40




















13







Entresto

N = 4 187♯

n ()

Eacutenalapril

N = 4 212♯

n ()

Hazard ratio

(IC 95)

Reacuteduction

du Risque

Relatif

Valeur de p


principal composite


CV et les



914 (2183) 1117 (2652) 080 (073 087) 20 00000002




pour insuffisance

cardiaque

537 (1283) 658 (1562) 079 (071 089) 21 000004



confondues

711 (1698) 835 (1982) 084 (076 093) 16 00005











0

0

40


Entresto (N=4187)

Plt00001

HR (IC 95)

0798 (0731 0871)

20

10

180 360 540 720


900 1080 1260

Estim

atio

n K

M d

u ta

ux


cu

mu

leacute(

)

4187 3922 3663 3018 2257 1544 896 249

4212

Entresto

Nb agrave risque

3883 3579 2922 2123 1488 853 236Enalapril


dans PARADIGM-HF

00

40


Entresto (N=4187)

Plt00001HR (IC 95)

0799 (0715 0893)

20

10

180 360 540 720


900 1080 1260

Estim

ation

KM

du

ta

ux


uleacute

()

4187 4056 3891 3282 2478 1716 1005 280

4212

Entresto

4051 3860 3231 2410 1726 994 279Enalapril

Nb agrave risque

14

TITRATION







6 semaines
















Absorption










Distribution





Biotransformation





15




Eacutelimination




les fegraveces



















2) le





dialyse









et 44)

Effet du sexe


femme

16





pour lrsquohomme















rubrique 46)
















Entresto












17

Sacubitril








Valsartan
















Talc


Pelliculage



18



Sans objet


30 mois









pelliculeacutes



pelliculeacutes







Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

19



EU1151058001


EU1151058002-004


EU1151058005-007


LrsquoAUTORISATION




20

ANNEXE II



DrsquoUTILISATION





21




Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne




LE MARCHEacute

















22

ANNEXE III


23

A EacuteTIQUETAGE

24





sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

25





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 24 mg26 mg

26



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

27





sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

28





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

29



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

30





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

31



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

32





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

33



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

34





sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

35





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





36



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

37





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





38



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

39





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





40



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

41

B NOTICE

42



sacubitrilvalsartan








infirmieregravere




















chevilles

43














lrsquoirbpsartan)








meacutedecin






















44
















pulmonaire














SIDA)





Grossesse






mois de grossesse

Allaitement








45









soir)







repas






















46


















47


















(E172)




131 mm x 52 mm



131 mm x 52 mm



151 mm x 60 mm




97 mg103 mg)





Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

Fabricant


Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne

48





TeacutelTel +32 2 246 16 11 Tel +370 5 269 16 50



Тел +359 2 489 98 28 TeacutelTel +32 2 246 16 11



Tel +420 225 775 111 Tel +36 1 457 65 00

Danmark Malta


Tlf +45 39 16 84 00 Tel +356 2122 2872



Tel +49 911 273 0 Tel +31 26 37 82 111

Eesti Norge


Tel +372 66 30 810 Tlf +47 23 05 20 00



Τηλ +30 210 281 17 12 Tel +43 1 86 6570

Espantildea Polska


Tel +34 93 306 42 00 Tel +48 22 375 4888

France Portugal


Teacutel +33 1 55 47 66 00 Tel +351 21 000 8600



Tel +385 1 6274 220 Tel +40 21 31299 01

Ireland Slovenija


Tel +353 1 260 12 55 Tel +386 1 300 75 50

49



Siacutemi +354 535 7000 Tel +421 2 5542 5439

Italia SuomiFinland


Tel +39 02 96 54 1 PuhTel +358 (0)10 6133 200



Τηλ +357 22 690 690 Tel +46 8 732 32 00



Tel +371 67 887 070 Tel +44 1276 698370





50

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A EacuteTIQUETAGE

B NOTICE

















Potassium















Lithium







Furoseacutemide







7















Metformine













les enzymes CYP 450


Grossesse



Valsartan















8

Sacubitril



Entresto



Allaitement






pour la megravere

Fertiliteacute































9















nutrition









labyrinthe










sous-cutaneacute





urinaires










Angiœdegraveme





10

















49 Surdosage




toleacutereacutees






















11























adapteacute













PARADIGM-HF














12










le 40




















13







Entresto

N = 4 187♯

n ()

Eacutenalapril

N = 4 212♯

n ()

Hazard ratio

(IC 95)

Reacuteduction

du Risque

Relatif

Valeur de p


principal composite


CV et les



914 (2183) 1117 (2652) 080 (073 087) 20 00000002




pour insuffisance

cardiaque

537 (1283) 658 (1562) 079 (071 089) 21 000004



confondues

711 (1698) 835 (1982) 084 (076 093) 16 00005











0

0

40


Entresto (N=4187)

Plt00001

HR (IC 95)

0798 (0731 0871)

20

10

180 360 540 720


900 1080 1260

Estim

atio

n K

M d

u ta

ux


cu

mu

leacute(

)

4187 3922 3663 3018 2257 1544 896 249

4212

Entresto

Nb agrave risque

3883 3579 2922 2123 1488 853 236Enalapril


dans PARADIGM-HF

00

40


Entresto (N=4187)

Plt00001HR (IC 95)

0799 (0715 0893)

20

10

180 360 540 720


900 1080 1260

Estim

ation

KM

du

ta

ux


uleacute

()

4187 4056 3891 3282 2478 1716 1005 280

4212

Entresto

4051 3860 3231 2410 1726 994 279Enalapril

Nb agrave risque

14

TITRATION







6 semaines
















Absorption










Distribution





Biotransformation





15




Eacutelimination




les fegraveces



















2) le





dialyse









et 44)

Effet du sexe


femme

16





pour lrsquohomme















rubrique 46)
















Entresto












17

Sacubitril








Valsartan
















Talc


Pelliculage



18



Sans objet


30 mois









pelliculeacutes



pelliculeacutes







Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

19



EU1151058001


EU1151058002-004


EU1151058005-007


LrsquoAUTORISATION




20

ANNEXE II



DrsquoUTILISATION





21




Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne




LE MARCHEacute

















22

ANNEXE III


23

A EacuteTIQUETAGE

24





sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

25





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 24 mg26 mg

26



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

27





sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

28





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

29



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

30





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

31



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

32





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

33



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

34





sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

35





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





36



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

37





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





38



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

39





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





40



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

41

B NOTICE

42



sacubitrilvalsartan








infirmieregravere




















chevilles

43














lrsquoirbpsartan)








meacutedecin






















44
















pulmonaire














SIDA)





Grossesse






mois de grossesse

Allaitement








45









soir)







repas






















46


















47


















(E172)




131 mm x 52 mm



131 mm x 52 mm



151 mm x 60 mm




97 mg103 mg)





Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

Fabricant


Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne

48





TeacutelTel +32 2 246 16 11 Tel +370 5 269 16 50



Тел +359 2 489 98 28 TeacutelTel +32 2 246 16 11



Tel +420 225 775 111 Tel +36 1 457 65 00

Danmark Malta


Tlf +45 39 16 84 00 Tel +356 2122 2872



Tel +49 911 273 0 Tel +31 26 37 82 111

Eesti Norge


Tel +372 66 30 810 Tlf +47 23 05 20 00



Τηλ +30 210 281 17 12 Tel +43 1 86 6570

Espantildea Polska


Tel +34 93 306 42 00 Tel +48 22 375 4888

France Portugal


Teacutel +33 1 55 47 66 00 Tel +351 21 000 8600



Tel +385 1 6274 220 Tel +40 21 31299 01

Ireland Slovenija


Tel +353 1 260 12 55 Tel +386 1 300 75 50

49



Siacutemi +354 535 7000 Tel +421 2 5542 5439

Italia SuomiFinland


Tel +39 02 96 54 1 PuhTel +358 (0)10 6133 200



Τηλ +357 22 690 690 Tel +46 8 732 32 00



Tel +371 67 887 070 Tel +44 1276 698370





50

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A EacuteTIQUETAGE

B NOTICE















Metformine













les enzymes CYP 450


Grossesse



Valsartan















8

Sacubitril



Entresto



Allaitement






pour la megravere

Fertiliteacute































9















nutrition









labyrinthe










sous-cutaneacute





urinaires










Angiœdegraveme





10

















49 Surdosage




toleacutereacutees






















11























adapteacute













PARADIGM-HF














12










le 40




















13







Entresto

N = 4 187♯

n ()

Eacutenalapril

N = 4 212♯

n ()

Hazard ratio

(IC 95)

Reacuteduction

du Risque

Relatif

Valeur de p


principal composite


CV et les



914 (2183) 1117 (2652) 080 (073 087) 20 00000002




pour insuffisance

cardiaque

537 (1283) 658 (1562) 079 (071 089) 21 000004



confondues

711 (1698) 835 (1982) 084 (076 093) 16 00005











0

0

40


Entresto (N=4187)

Plt00001

HR (IC 95)

0798 (0731 0871)

20

10

180 360 540 720


900 1080 1260

Estim

atio

n K

M d

u ta

ux


cu

mu

leacute(

)

4187 3922 3663 3018 2257 1544 896 249

4212

Entresto

Nb agrave risque

3883 3579 2922 2123 1488 853 236Enalapril


dans PARADIGM-HF

00

40


Entresto (N=4187)

Plt00001HR (IC 95)

0799 (0715 0893)

20

10

180 360 540 720


900 1080 1260

Estim

ation

KM

du

ta

ux


uleacute

()

4187 4056 3891 3282 2478 1716 1005 280

4212

Entresto

4051 3860 3231 2410 1726 994 279Enalapril

Nb agrave risque

14

TITRATION







6 semaines
















Absorption










Distribution





Biotransformation





15




Eacutelimination




les fegraveces



















2) le





dialyse









et 44)

Effet du sexe


femme

16





pour lrsquohomme















rubrique 46)
















Entresto












17

Sacubitril








Valsartan
















Talc


Pelliculage



18



Sans objet


30 mois









pelliculeacutes



pelliculeacutes







Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

19



EU1151058001


EU1151058002-004


EU1151058005-007


LrsquoAUTORISATION




20

ANNEXE II



DrsquoUTILISATION





21




Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne




LE MARCHEacute

















22

ANNEXE III


23

A EacuteTIQUETAGE

24





sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

25





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 24 mg26 mg

26



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

27





sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

28





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

29



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

30





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

31



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

32





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

33



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

34





sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

35





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





36



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

37





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





38



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

39





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





40



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

41

B NOTICE

42



sacubitrilvalsartan








infirmieregravere




















chevilles

43














lrsquoirbpsartan)








meacutedecin






















44
















pulmonaire














SIDA)





Grossesse






mois de grossesse

Allaitement








45









soir)







repas






















46


















47


















(E172)




131 mm x 52 mm



131 mm x 52 mm



151 mm x 60 mm




97 mg103 mg)





Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

Fabricant


Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne

48





TeacutelTel +32 2 246 16 11 Tel +370 5 269 16 50



Тел +359 2 489 98 28 TeacutelTel +32 2 246 16 11



Tel +420 225 775 111 Tel +36 1 457 65 00

Danmark Malta


Tlf +45 39 16 84 00 Tel +356 2122 2872



Tel +49 911 273 0 Tel +31 26 37 82 111

Eesti Norge


Tel +372 66 30 810 Tlf +47 23 05 20 00



Τηλ +30 210 281 17 12 Tel +43 1 86 6570

Espantildea Polska


Tel +34 93 306 42 00 Tel +48 22 375 4888

France Portugal


Teacutel +33 1 55 47 66 00 Tel +351 21 000 8600



Tel +385 1 6274 220 Tel +40 21 31299 01

Ireland Slovenija


Tel +353 1 260 12 55 Tel +386 1 300 75 50

49



Siacutemi +354 535 7000 Tel +421 2 5542 5439

Italia SuomiFinland


Tel +39 02 96 54 1 PuhTel +358 (0)10 6133 200



Τηλ +357 22 690 690 Tel +46 8 732 32 00



Tel +371 67 887 070 Tel +44 1276 698370





50

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A EacuteTIQUETAGE

B NOTICE

Sacubitril



Entresto



Allaitement






pour la megravere

Fertiliteacute































9















nutrition









labyrinthe










sous-cutaneacute





urinaires










Angiœdegraveme





10

















49 Surdosage




toleacutereacutees






















11























adapteacute













PARADIGM-HF














12










le 40




















13







Entresto

N = 4 187♯

n ()

Eacutenalapril

N = 4 212♯

n ()

Hazard ratio

(IC 95)

Reacuteduction

du Risque

Relatif

Valeur de p


principal composite


CV et les



914 (2183) 1117 (2652) 080 (073 087) 20 00000002




pour insuffisance

cardiaque

537 (1283) 658 (1562) 079 (071 089) 21 000004



confondues

711 (1698) 835 (1982) 084 (076 093) 16 00005











0

0

40


Entresto (N=4187)

Plt00001

HR (IC 95)

0798 (0731 0871)

20

10

180 360 540 720


900 1080 1260

Estim

atio

n K

M d

u ta

ux


cu

mu

leacute(

)

4187 3922 3663 3018 2257 1544 896 249

4212

Entresto

Nb agrave risque

3883 3579 2922 2123 1488 853 236Enalapril


dans PARADIGM-HF

00

40


Entresto (N=4187)

Plt00001HR (IC 95)

0799 (0715 0893)

20

10

180 360 540 720


900 1080 1260

Estim

ation

KM

du

ta

ux


uleacute

()

4187 4056 3891 3282 2478 1716 1005 280

4212

Entresto

4051 3860 3231 2410 1726 994 279Enalapril

Nb agrave risque

14

TITRATION







6 semaines
















Absorption










Distribution





Biotransformation





15




Eacutelimination




les fegraveces



















2) le





dialyse









et 44)

Effet du sexe


femme

16





pour lrsquohomme















rubrique 46)
















Entresto












17

Sacubitril








Valsartan
















Talc


Pelliculage



18



Sans objet


30 mois









pelliculeacutes



pelliculeacutes







Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

19



EU1151058001


EU1151058002-004


EU1151058005-007


LrsquoAUTORISATION




20

ANNEXE II



DrsquoUTILISATION





21




Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne




LE MARCHEacute

















22

ANNEXE III


23

A EacuteTIQUETAGE

24





sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

25





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 24 mg26 mg

26



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

27





sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

28





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

29



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

30





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

31



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

32





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

33



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

34





sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

35





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





36



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

37





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





38



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

39





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





40



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

41

B NOTICE

42



sacubitrilvalsartan








infirmieregravere




















chevilles

43














lrsquoirbpsartan)








meacutedecin






















44
















pulmonaire














SIDA)





Grossesse






mois de grossesse

Allaitement








45









soir)







repas






















46


















47


















(E172)




131 mm x 52 mm



131 mm x 52 mm



151 mm x 60 mm




97 mg103 mg)





Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

Fabricant


Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne

48





TeacutelTel +32 2 246 16 11 Tel +370 5 269 16 50



Тел +359 2 489 98 28 TeacutelTel +32 2 246 16 11



Tel +420 225 775 111 Tel +36 1 457 65 00

Danmark Malta


Tlf +45 39 16 84 00 Tel +356 2122 2872



Tel +49 911 273 0 Tel +31 26 37 82 111

Eesti Norge


Tel +372 66 30 810 Tlf +47 23 05 20 00



Τηλ +30 210 281 17 12 Tel +43 1 86 6570

Espantildea Polska


Tel +34 93 306 42 00 Tel +48 22 375 4888

France Portugal


Teacutel +33 1 55 47 66 00 Tel +351 21 000 8600



Tel +385 1 6274 220 Tel +40 21 31299 01

Ireland Slovenija


Tel +353 1 260 12 55 Tel +386 1 300 75 50

49



Siacutemi +354 535 7000 Tel +421 2 5542 5439

Italia SuomiFinland


Tel +39 02 96 54 1 PuhTel +358 (0)10 6133 200



Τηλ +357 22 690 690 Tel +46 8 732 32 00



Tel +371 67 887 070 Tel +44 1276 698370





50

anx_133232_frpdf

anx_133232_frpdf






A EacuteTIQUETAGE

B NOTICE















nutrition









labyrinthe










sous-cutaneacute





urinaires










Angiœdegraveme





10

















49 Surdosage




toleacutereacutees






















11























adapteacute













PARADIGM-HF














12










le 40




















13







Entresto

N = 4 187♯

n ()

Eacutenalapril

N = 4 212♯

n ()

Hazard ratio

(IC 95)

Reacuteduction

du Risque

Relatif

Valeur de p


principal composite


CV et les



914 (2183) 1117 (2652) 080 (073 087) 20 00000002




pour insuffisance

cardiaque

537 (1283) 658 (1562) 079 (071 089) 21 000004



confondues

711 (1698) 835 (1982) 084 (076 093) 16 00005











0

0

40


Entresto (N=4187)

Plt00001

HR (IC 95)

0798 (0731 0871)

20

10

180 360 540 720


900 1080 1260

Estim

atio

n K

M d

u ta

ux


cu

mu

leacute(

)

4187 3922 3663 3018 2257 1544 896 249

4212

Entresto

Nb agrave risque

3883 3579 2922 2123 1488 853 236Enalapril


dans PARADIGM-HF

00

40


Entresto (N=4187)

Plt00001HR (IC 95)

0799 (0715 0893)

20

10

180 360 540 720


900 1080 1260

Estim

ation

KM

du

ta

ux


uleacute

()

4187 4056 3891 3282 2478 1716 1005 280

4212

Entresto

4051 3860 3231 2410 1726 994 279Enalapril

Nb agrave risque

14

TITRATION







6 semaines
















Absorption










Distribution





Biotransformation





15




Eacutelimination




les fegraveces



















2) le





dialyse









et 44)

Effet du sexe


femme

16





pour lrsquohomme















rubrique 46)
















Entresto












17

Sacubitril








Valsartan
















Talc


Pelliculage



18



Sans objet


30 mois









pelliculeacutes



pelliculeacutes







Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

19



EU1151058001


EU1151058002-004


EU1151058005-007


LrsquoAUTORISATION




20

ANNEXE II



DrsquoUTILISATION





21




Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne




LE MARCHEacute

















22

ANNEXE III


23

A EacuteTIQUETAGE

24





sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

25





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 24 mg26 mg

26



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

27





sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

28





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

29



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

30





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

31



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

32





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

33



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

34





sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

35





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





36



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

37





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





38



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

39





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





40



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

41

B NOTICE

42



sacubitrilvalsartan








infirmieregravere




















chevilles

43














lrsquoirbpsartan)








meacutedecin






















44
















pulmonaire














SIDA)





Grossesse






mois de grossesse

Allaitement








45









soir)







repas






















46


















47


















(E172)




131 mm x 52 mm



131 mm x 52 mm



151 mm x 60 mm




97 mg103 mg)





Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

Fabricant


Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne

48





TeacutelTel +32 2 246 16 11 Tel +370 5 269 16 50



Тел +359 2 489 98 28 TeacutelTel +32 2 246 16 11



Tel +420 225 775 111 Tel +36 1 457 65 00

Danmark Malta


Tlf +45 39 16 84 00 Tel +356 2122 2872



Tel +49 911 273 0 Tel +31 26 37 82 111

Eesti Norge


Tel +372 66 30 810 Tlf +47 23 05 20 00



Τηλ +30 210 281 17 12 Tel +43 1 86 6570

Espantildea Polska


Tel +34 93 306 42 00 Tel +48 22 375 4888

France Portugal


Teacutel +33 1 55 47 66 00 Tel +351 21 000 8600



Tel +385 1 6274 220 Tel +40 21 31299 01

Ireland Slovenija


Tel +353 1 260 12 55 Tel +386 1 300 75 50

49



Siacutemi +354 535 7000 Tel +421 2 5542 5439

Italia SuomiFinland


Tel +39 02 96 54 1 PuhTel +358 (0)10 6133 200



Τηλ +357 22 690 690 Tel +46 8 732 32 00



Tel +371 67 887 070 Tel +44 1276 698370





50

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A EacuteTIQUETAGE

B NOTICE

















49 Surdosage




toleacutereacutees






















11























adapteacute













PARADIGM-HF














12










le 40




















13







Entresto

N = 4 187♯

n ()

Eacutenalapril

N = 4 212♯

n ()

Hazard ratio

(IC 95)

Reacuteduction

du Risque

Relatif

Valeur de p


principal composite


CV et les



914 (2183) 1117 (2652) 080 (073 087) 20 00000002




pour insuffisance

cardiaque

537 (1283) 658 (1562) 079 (071 089) 21 000004



confondues

711 (1698) 835 (1982) 084 (076 093) 16 00005











0

0

40


Entresto (N=4187)

Plt00001

HR (IC 95)

0798 (0731 0871)

20

10

180 360 540 720


900 1080 1260

Estim

atio

n K

M d

u ta

ux


cu

mu

leacute(

)

4187 3922 3663 3018 2257 1544 896 249

4212

Entresto

Nb agrave risque

3883 3579 2922 2123 1488 853 236Enalapril


dans PARADIGM-HF

00

40


Entresto (N=4187)

Plt00001HR (IC 95)

0799 (0715 0893)

20

10

180 360 540 720


900 1080 1260

Estim

ation

KM

du

ta

ux


uleacute

()

4187 4056 3891 3282 2478 1716 1005 280

4212

Entresto

4051 3860 3231 2410 1726 994 279Enalapril

Nb agrave risque

14

TITRATION







6 semaines
















Absorption










Distribution





Biotransformation





15




Eacutelimination




les fegraveces



















2) le





dialyse









et 44)

Effet du sexe


femme

16





pour lrsquohomme















rubrique 46)
















Entresto












17

Sacubitril








Valsartan
















Talc


Pelliculage



18



Sans objet


30 mois









pelliculeacutes



pelliculeacutes







Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

19



EU1151058001


EU1151058002-004


EU1151058005-007


LrsquoAUTORISATION




20

ANNEXE II



DrsquoUTILISATION





21




Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne




LE MARCHEacute

















22

ANNEXE III


23

A EacuteTIQUETAGE

24





sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

25





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 24 mg26 mg

26



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

27





sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

28





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

29



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

30





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

31



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

32





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

33



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

34





sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

35





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





36



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

37





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





38



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

39





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





40



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

41

B NOTICE

42



sacubitrilvalsartan








infirmieregravere




















chevilles

43














lrsquoirbpsartan)








meacutedecin






















44
















pulmonaire














SIDA)





Grossesse






mois de grossesse

Allaitement








45









soir)







repas






















46


















47


















(E172)




131 mm x 52 mm



131 mm x 52 mm



151 mm x 60 mm




97 mg103 mg)





Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

Fabricant


Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne

48





TeacutelTel +32 2 246 16 11 Tel +370 5 269 16 50



Тел +359 2 489 98 28 TeacutelTel +32 2 246 16 11



Tel +420 225 775 111 Tel +36 1 457 65 00

Danmark Malta


Tlf +45 39 16 84 00 Tel +356 2122 2872



Tel +49 911 273 0 Tel +31 26 37 82 111

Eesti Norge


Tel +372 66 30 810 Tlf +47 23 05 20 00



Τηλ +30 210 281 17 12 Tel +43 1 86 6570

Espantildea Polska


Tel +34 93 306 42 00 Tel +48 22 375 4888

France Portugal


Teacutel +33 1 55 47 66 00 Tel +351 21 000 8600



Tel +385 1 6274 220 Tel +40 21 31299 01

Ireland Slovenija


Tel +353 1 260 12 55 Tel +386 1 300 75 50

49



Siacutemi +354 535 7000 Tel +421 2 5542 5439

Italia SuomiFinland


Tel +39 02 96 54 1 PuhTel +358 (0)10 6133 200



Τηλ +357 22 690 690 Tel +46 8 732 32 00



Tel +371 67 887 070 Tel +44 1276 698370





50

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A EacuteTIQUETAGE

B NOTICE























adapteacute













PARADIGM-HF














12










le 40




















13







Entresto

N = 4 187♯

n ()

Eacutenalapril

N = 4 212♯

n ()

Hazard ratio

(IC 95)

Reacuteduction

du Risque

Relatif

Valeur de p


principal composite


CV et les



914 (2183) 1117 (2652) 080 (073 087) 20 00000002




pour insuffisance

cardiaque

537 (1283) 658 (1562) 079 (071 089) 21 000004



confondues

711 (1698) 835 (1982) 084 (076 093) 16 00005











0

0

40


Entresto (N=4187)

Plt00001

HR (IC 95)

0798 (0731 0871)

20

10

180 360 540 720


900 1080 1260

Estim

atio

n K

M d

u ta

ux


cu

mu

leacute(

)

4187 3922 3663 3018 2257 1544 896 249

4212

Entresto

Nb agrave risque

3883 3579 2922 2123 1488 853 236Enalapril


dans PARADIGM-HF

00

40


Entresto (N=4187)

Plt00001HR (IC 95)

0799 (0715 0893)

20

10

180 360 540 720


900 1080 1260

Estim

ation

KM

du

ta

ux


uleacute

()

4187 4056 3891 3282 2478 1716 1005 280

4212

Entresto

4051 3860 3231 2410 1726 994 279Enalapril

Nb agrave risque

14

TITRATION







6 semaines
















Absorption










Distribution





Biotransformation





15




Eacutelimination




les fegraveces



















2) le





dialyse









et 44)

Effet du sexe


femme

16





pour lrsquohomme















rubrique 46)
















Entresto












17

Sacubitril








Valsartan
















Talc


Pelliculage



18



Sans objet


30 mois









pelliculeacutes



pelliculeacutes







Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

19



EU1151058001


EU1151058002-004


EU1151058005-007


LrsquoAUTORISATION




20

ANNEXE II



DrsquoUTILISATION





21




Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne




LE MARCHEacute

















22

ANNEXE III


23

A EacuteTIQUETAGE

24





sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

25





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 24 mg26 mg

26



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

27





sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

28





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

29



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

30





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

31



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

32





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

33



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

34





sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

35





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





36



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

37





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





38



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

39





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





40



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

41

B NOTICE

42



sacubitrilvalsartan








infirmieregravere




















chevilles

43














lrsquoirbpsartan)








meacutedecin






















44
















pulmonaire














SIDA)





Grossesse






mois de grossesse

Allaitement








45









soir)







repas






















46


















47


















(E172)




131 mm x 52 mm



131 mm x 52 mm



151 mm x 60 mm




97 mg103 mg)





Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

Fabricant


Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne

48





TeacutelTel +32 2 246 16 11 Tel +370 5 269 16 50



Тел +359 2 489 98 28 TeacutelTel +32 2 246 16 11



Tel +420 225 775 111 Tel +36 1 457 65 00

Danmark Malta


Tlf +45 39 16 84 00 Tel +356 2122 2872



Tel +49 911 273 0 Tel +31 26 37 82 111

Eesti Norge


Tel +372 66 30 810 Tlf +47 23 05 20 00



Τηλ +30 210 281 17 12 Tel +43 1 86 6570

Espantildea Polska


Tel +34 93 306 42 00 Tel +48 22 375 4888

France Portugal


Teacutel +33 1 55 47 66 00 Tel +351 21 000 8600



Tel +385 1 6274 220 Tel +40 21 31299 01

Ireland Slovenija


Tel +353 1 260 12 55 Tel +386 1 300 75 50

49



Siacutemi +354 535 7000 Tel +421 2 5542 5439

Italia SuomiFinland


Tel +39 02 96 54 1 PuhTel +358 (0)10 6133 200



Τηλ +357 22 690 690 Tel +46 8 732 32 00



Tel +371 67 887 070 Tel +44 1276 698370





50

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A EacuteTIQUETAGE

B NOTICE










le 40




















13







Entresto

N = 4 187♯

n ()

Eacutenalapril

N = 4 212♯

n ()

Hazard ratio

(IC 95)

Reacuteduction

du Risque

Relatif

Valeur de p


principal composite


CV et les



914 (2183) 1117 (2652) 080 (073 087) 20 00000002




pour insuffisance

cardiaque

537 (1283) 658 (1562) 079 (071 089) 21 000004



confondues

711 (1698) 835 (1982) 084 (076 093) 16 00005











0

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40


Entresto (N=4187)

Plt00001

HR (IC 95)

0798 (0731 0871)

20

10

180 360 540 720


900 1080 1260

Estim

atio

n K

M d

u ta

ux


cu

mu

leacute(

)

4187 3922 3663 3018 2257 1544 896 249

4212

Entresto

Nb agrave risque

3883 3579 2922 2123 1488 853 236Enalapril


dans PARADIGM-HF

00

40


Entresto (N=4187)

Plt00001HR (IC 95)

0799 (0715 0893)

20

10

180 360 540 720


900 1080 1260

Estim

ation

KM

du

ta

ux


uleacute

()

4187 4056 3891 3282 2478 1716 1005 280

4212

Entresto

4051 3860 3231 2410 1726 994 279Enalapril

Nb agrave risque

14

TITRATION







6 semaines
















Absorption










Distribution





Biotransformation





15




Eacutelimination




les fegraveces



















2) le





dialyse









et 44)

Effet du sexe


femme

16





pour lrsquohomme















rubrique 46)
















Entresto












17

Sacubitril








Valsartan
















Talc


Pelliculage



18



Sans objet


30 mois









pelliculeacutes



pelliculeacutes







Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

19



EU1151058001


EU1151058002-004


EU1151058005-007


LrsquoAUTORISATION




20

ANNEXE II



DrsquoUTILISATION





21




Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne




LE MARCHEacute

















22

ANNEXE III


23

A EacuteTIQUETAGE

24





sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

25





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 24 mg26 mg

26



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

27





sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

28





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

29



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

30





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

31



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

32





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

33



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

34





sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

35





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





36



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

37





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





38



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

39





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





40



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

41

B NOTICE

42



sacubitrilvalsartan








infirmieregravere




















chevilles

43














lrsquoirbpsartan)








meacutedecin






















44
















pulmonaire














SIDA)





Grossesse






mois de grossesse

Allaitement








45









soir)







repas






















46


















47


















(E172)




131 mm x 52 mm



131 mm x 52 mm



151 mm x 60 mm




97 mg103 mg)





Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

Fabricant


Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne

48





TeacutelTel +32 2 246 16 11 Tel +370 5 269 16 50



Тел +359 2 489 98 28 TeacutelTel +32 2 246 16 11



Tel +420 225 775 111 Tel +36 1 457 65 00

Danmark Malta


Tlf +45 39 16 84 00 Tel +356 2122 2872



Tel +49 911 273 0 Tel +31 26 37 82 111

Eesti Norge


Tel +372 66 30 810 Tlf +47 23 05 20 00



Τηλ +30 210 281 17 12 Tel +43 1 86 6570

Espantildea Polska


Tel +34 93 306 42 00 Tel +48 22 375 4888

France Portugal


Teacutel +33 1 55 47 66 00 Tel +351 21 000 8600



Tel +385 1 6274 220 Tel +40 21 31299 01

Ireland Slovenija


Tel +353 1 260 12 55 Tel +386 1 300 75 50

49



Siacutemi +354 535 7000 Tel +421 2 5542 5439

Italia SuomiFinland


Tel +39 02 96 54 1 PuhTel +358 (0)10 6133 200



Τηλ +357 22 690 690 Tel +46 8 732 32 00



Tel +371 67 887 070 Tel +44 1276 698370





50

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A EacuteTIQUETAGE

B NOTICE







Entresto

N = 4 187♯

n ()

Eacutenalapril

N = 4 212♯

n ()

Hazard ratio

(IC 95)

Reacuteduction

du Risque

Relatif

Valeur de p


principal composite


CV et les



914 (2183) 1117 (2652) 080 (073 087) 20 00000002




pour insuffisance

cardiaque

537 (1283) 658 (1562) 079 (071 089) 21 000004



confondues

711 (1698) 835 (1982) 084 (076 093) 16 00005











0

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40


Entresto (N=4187)

Plt00001

HR (IC 95)

0798 (0731 0871)

20

10

180 360 540 720


900 1080 1260

Estim

atio

n K

M d

u ta

ux


cu

mu

leacute(

)

4187 3922 3663 3018 2257 1544 896 249

4212

Entresto

Nb agrave risque

3883 3579 2922 2123 1488 853 236Enalapril


dans PARADIGM-HF

00

40


Entresto (N=4187)

Plt00001HR (IC 95)

0799 (0715 0893)

20

10

180 360 540 720


900 1080 1260

Estim

ation

KM

du

ta

ux


uleacute

()

4187 4056 3891 3282 2478 1716 1005 280

4212

Entresto

4051 3860 3231 2410 1726 994 279Enalapril

Nb agrave risque

14

TITRATION







6 semaines
















Absorption










Distribution





Biotransformation





15




Eacutelimination




les fegraveces



















2) le





dialyse









et 44)

Effet du sexe


femme

16





pour lrsquohomme















rubrique 46)
















Entresto












17

Sacubitril








Valsartan
















Talc


Pelliculage



18



Sans objet


30 mois









pelliculeacutes



pelliculeacutes







Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

19



EU1151058001


EU1151058002-004


EU1151058005-007


LrsquoAUTORISATION




20

ANNEXE II



DrsquoUTILISATION





21




Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne




LE MARCHEacute

















22

ANNEXE III


23

A EacuteTIQUETAGE

24





sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

25





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 24 mg26 mg

26



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

27





sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

29



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

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BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

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PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

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sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





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BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

37





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





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BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





40



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

41

B NOTICE

42



sacubitrilvalsartan








infirmieregravere




















chevilles

43














lrsquoirbpsartan)








meacutedecin






















44
















pulmonaire














SIDA)





Grossesse






mois de grossesse

Allaitement








45









soir)







repas






















46


















47


















(E172)




131 mm x 52 mm



131 mm x 52 mm



151 mm x 60 mm




97 mg103 mg)





Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

Fabricant


Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne

48





TeacutelTel +32 2 246 16 11 Tel +370 5 269 16 50



Тел +359 2 489 98 28 TeacutelTel +32 2 246 16 11



Tel +420 225 775 111 Tel +36 1 457 65 00

Danmark Malta


Tlf +45 39 16 84 00 Tel +356 2122 2872



Tel +49 911 273 0 Tel +31 26 37 82 111

Eesti Norge


Tel +372 66 30 810 Tlf +47 23 05 20 00



Τηλ +30 210 281 17 12 Tel +43 1 86 6570

Espantildea Polska


Tel +34 93 306 42 00 Tel +48 22 375 4888

France Portugal


Teacutel +33 1 55 47 66 00 Tel +351 21 000 8600



Tel +385 1 6274 220 Tel +40 21 31299 01

Ireland Slovenija


Tel +353 1 260 12 55 Tel +386 1 300 75 50

49



Siacutemi +354 535 7000 Tel +421 2 5542 5439

Italia SuomiFinland


Tel +39 02 96 54 1 PuhTel +358 (0)10 6133 200



Τηλ +357 22 690 690 Tel +46 8 732 32 00



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50

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A EacuteTIQUETAGE

B NOTICE

TITRATION







6 semaines
















Absorption










Distribution





Biotransformation





15




Eacutelimination




les fegraveces



















2) le





dialyse









et 44)

Effet du sexe


femme

16





pour lrsquohomme















rubrique 46)
















Entresto












17

Sacubitril








Valsartan
















Talc


Pelliculage



18



Sans objet


30 mois









pelliculeacutes



pelliculeacutes







Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

19



EU1151058001


EU1151058002-004


EU1151058005-007


LrsquoAUTORISATION




20

ANNEXE II



DrsquoUTILISATION





21




Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne




LE MARCHEacute

















22

ANNEXE III


23

A EacuteTIQUETAGE

24





sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

25





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 24 mg26 mg

26



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

27





sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

28





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

29



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

30





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

31



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

32





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

33



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

34





sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

35





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





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BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





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BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





40



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

41

B NOTICE

42



sacubitrilvalsartan








infirmieregravere




















chevilles

43














lrsquoirbpsartan)








meacutedecin






















44
















pulmonaire














SIDA)





Grossesse






mois de grossesse

Allaitement








45









soir)







repas






















46


















47


















(E172)




131 mm x 52 mm



131 mm x 52 mm



151 mm x 60 mm




97 mg103 mg)





Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

Fabricant


Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne

48





TeacutelTel +32 2 246 16 11 Tel +370 5 269 16 50



Тел +359 2 489 98 28 TeacutelTel +32 2 246 16 11



Tel +420 225 775 111 Tel +36 1 457 65 00

Danmark Malta


Tlf +45 39 16 84 00 Tel +356 2122 2872



Tel +49 911 273 0 Tel +31 26 37 82 111

Eesti Norge


Tel +372 66 30 810 Tlf +47 23 05 20 00



Τηλ +30 210 281 17 12 Tel +43 1 86 6570

Espantildea Polska


Tel +34 93 306 42 00 Tel +48 22 375 4888

France Portugal


Teacutel +33 1 55 47 66 00 Tel +351 21 000 8600



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Ireland Slovenija


Tel +353 1 260 12 55 Tel +386 1 300 75 50

49



Siacutemi +354 535 7000 Tel +421 2 5542 5439

Italia SuomiFinland


Tel +39 02 96 54 1 PuhTel +358 (0)10 6133 200



Τηλ +357 22 690 690 Tel +46 8 732 32 00



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50

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A EacuteTIQUETAGE

B NOTICE




Eacutelimination




les fegraveces



















2) le





dialyse









et 44)

Effet du sexe


femme

16





pour lrsquohomme















rubrique 46)
















Entresto












17

Sacubitril








Valsartan
















Talc


Pelliculage



18



Sans objet


30 mois









pelliculeacutes



pelliculeacutes







Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

19



EU1151058001


EU1151058002-004


EU1151058005-007


LrsquoAUTORISATION




20

ANNEXE II



DrsquoUTILISATION





21




Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne




LE MARCHEacute

















22

ANNEXE III


23

A EacuteTIQUETAGE

24





sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

25





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 24 mg26 mg

26



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

27





sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




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Entresto 49 mg51 mg

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BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

31



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

33



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

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sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





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BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





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sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





40



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

41

B NOTICE

42



sacubitrilvalsartan








infirmieregravere




















chevilles

43














lrsquoirbpsartan)








meacutedecin






















44
















pulmonaire














SIDA)





Grossesse






mois de grossesse

Allaitement








45









soir)







repas






















46


















47


















(E172)




131 mm x 52 mm



131 mm x 52 mm



151 mm x 60 mm




97 mg103 mg)





Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

Fabricant


Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne

48





TeacutelTel +32 2 246 16 11 Tel +370 5 269 16 50



Тел +359 2 489 98 28 TeacutelTel +32 2 246 16 11



Tel +420 225 775 111 Tel +36 1 457 65 00

Danmark Malta


Tlf +45 39 16 84 00 Tel +356 2122 2872



Tel +49 911 273 0 Tel +31 26 37 82 111

Eesti Norge


Tel +372 66 30 810 Tlf +47 23 05 20 00



Τηλ +30 210 281 17 12 Tel +43 1 86 6570

Espantildea Polska


Tel +34 93 306 42 00 Tel +48 22 375 4888

France Portugal


Teacutel +33 1 55 47 66 00 Tel +351 21 000 8600



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Ireland Slovenija


Tel +353 1 260 12 55 Tel +386 1 300 75 50

49



Siacutemi +354 535 7000 Tel +421 2 5542 5439

Italia SuomiFinland


Tel +39 02 96 54 1 PuhTel +358 (0)10 6133 200



Τηλ +357 22 690 690 Tel +46 8 732 32 00



Tel +371 67 887 070 Tel +44 1276 698370





50

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A EacuteTIQUETAGE

B NOTICE





pour lrsquohomme















rubrique 46)
















Entresto












17

Sacubitril








Valsartan
















Talc


Pelliculage



18



Sans objet


30 mois









pelliculeacutes



pelliculeacutes







Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

19



EU1151058001


EU1151058002-004


EU1151058005-007


LrsquoAUTORISATION




20

ANNEXE II



DrsquoUTILISATION





21




Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne




LE MARCHEacute

















22

ANNEXE III


23

A EacuteTIQUETAGE

24





sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

25





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 24 mg26 mg

26



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


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5 AUTRES

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sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




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Entresto 49 mg51 mg

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BLUE BOX)



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Voie orale






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MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




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Entresto 49 mg51 mg

31



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

33



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

34





sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

35





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





36



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

37





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





38



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

39





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





40



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

41

B NOTICE

42



sacubitrilvalsartan








infirmieregravere




















chevilles

43














lrsquoirbpsartan)








meacutedecin






















44
















pulmonaire














SIDA)





Grossesse






mois de grossesse

Allaitement








45









soir)







repas






















46


















47


















(E172)




131 mm x 52 mm



131 mm x 52 mm



151 mm x 60 mm




97 mg103 mg)





Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

Fabricant


Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne

48





TeacutelTel +32 2 246 16 11 Tel +370 5 269 16 50



Тел +359 2 489 98 28 TeacutelTel +32 2 246 16 11



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Danmark Malta


Tlf +45 39 16 84 00 Tel +356 2122 2872



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Eesti Norge


Tel +372 66 30 810 Tlf +47 23 05 20 00



Τηλ +30 210 281 17 12 Tel +43 1 86 6570

Espantildea Polska


Tel +34 93 306 42 00 Tel +48 22 375 4888

France Portugal


Teacutel +33 1 55 47 66 00 Tel +351 21 000 8600



Tel +385 1 6274 220 Tel +40 21 31299 01

Ireland Slovenija


Tel +353 1 260 12 55 Tel +386 1 300 75 50

49



Siacutemi +354 535 7000 Tel +421 2 5542 5439

Italia SuomiFinland


Tel +39 02 96 54 1 PuhTel +358 (0)10 6133 200



Τηλ +357 22 690 690 Tel +46 8 732 32 00



Tel +371 67 887 070 Tel +44 1276 698370





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A EacuteTIQUETAGE

B NOTICE

Sacubitril








Valsartan
















Talc


Pelliculage



18



Sans objet


30 mois









pelliculeacutes



pelliculeacutes







Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

19



EU1151058001


EU1151058002-004


EU1151058005-007


LrsquoAUTORISATION




20

ANNEXE II



DrsquoUTILISATION





21




Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne




LE MARCHEacute

















22

ANNEXE III


23

A EacuteTIQUETAGE

24





sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

25





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 24 mg26 mg

26



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

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sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

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BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

31



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

33



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

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sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





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BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





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BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





40



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

41

B NOTICE

42



sacubitrilvalsartan








infirmieregravere




















chevilles

43














lrsquoirbpsartan)








meacutedecin






















44
















pulmonaire














SIDA)





Grossesse






mois de grossesse

Allaitement








45









soir)







repas






















46


















47


















(E172)




131 mm x 52 mm



131 mm x 52 mm



151 mm x 60 mm




97 mg103 mg)





Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

Fabricant


Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne

48





TeacutelTel +32 2 246 16 11 Tel +370 5 269 16 50



Тел +359 2 489 98 28 TeacutelTel +32 2 246 16 11



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Danmark Malta


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Eesti Norge


Tel +372 66 30 810 Tlf +47 23 05 20 00



Τηλ +30 210 281 17 12 Tel +43 1 86 6570

Espantildea Polska


Tel +34 93 306 42 00 Tel +48 22 375 4888

France Portugal


Teacutel +33 1 55 47 66 00 Tel +351 21 000 8600



Tel +385 1 6274 220 Tel +40 21 31299 01

Ireland Slovenija


Tel +353 1 260 12 55 Tel +386 1 300 75 50

49



Siacutemi +354 535 7000 Tel +421 2 5542 5439

Italia SuomiFinland


Tel +39 02 96 54 1 PuhTel +358 (0)10 6133 200



Τηλ +357 22 690 690 Tel +46 8 732 32 00



Tel +371 67 887 070 Tel +44 1276 698370





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A EacuteTIQUETAGE

B NOTICE



Sans objet


30 mois









pelliculeacutes



pelliculeacutes







Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

19



EU1151058001


EU1151058002-004


EU1151058005-007


LrsquoAUTORISATION




20

ANNEXE II



DrsquoUTILISATION





21




Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne




LE MARCHEacute

















22

ANNEXE III


23

A EacuteTIQUETAGE

24





sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

25





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 24 mg26 mg

26



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

27





sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

28





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

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BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






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MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

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BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

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PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

34





sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





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sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





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sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





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PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

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B NOTICE

42



sacubitrilvalsartan








infirmieregravere




















chevilles

43














lrsquoirbpsartan)








meacutedecin






















44
















pulmonaire














SIDA)





Grossesse






mois de grossesse

Allaitement








45









soir)







repas






















46


















47


















(E172)




131 mm x 52 mm



131 mm x 52 mm



151 mm x 60 mm




97 mg103 mg)





Camberley GU16 7SR

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Тел +359 2 489 98 28 TeacutelTel +32 2 246 16 11



Tel +420 225 775 111 Tel +36 1 457 65 00

Danmark Malta


Tlf +45 39 16 84 00 Tel +356 2122 2872



Tel +49 911 273 0 Tel +31 26 37 82 111

Eesti Norge


Tel +372 66 30 810 Tlf +47 23 05 20 00



Τηλ +30 210 281 17 12 Tel +43 1 86 6570

Espantildea Polska


Tel +34 93 306 42 00 Tel +48 22 375 4888

France Portugal


Teacutel +33 1 55 47 66 00 Tel +351 21 000 8600



Tel +385 1 6274 220 Tel +40 21 31299 01

Ireland Slovenija


Tel +353 1 260 12 55 Tel +386 1 300 75 50

49



Siacutemi +354 535 7000 Tel +421 2 5542 5439

Italia SuomiFinland


Tel +39 02 96 54 1 PuhTel +358 (0)10 6133 200



Τηλ +357 22 690 690 Tel +46 8 732 32 00



Tel +371 67 887 070 Tel +44 1276 698370





50

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A EacuteTIQUETAGE

B NOTICE



EU1151058001


EU1151058002-004


EU1151058005-007


LrsquoAUTORISATION




20

ANNEXE II



DrsquoUTILISATION





21




Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne




LE MARCHEacute

















22

ANNEXE III


23

A EacuteTIQUETAGE

24





sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

25





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 24 mg26 mg

26



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

27





sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

28





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

29



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

30





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

31



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

32





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

33



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

34





sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

35





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





36



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

37





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





38



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

39





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





40



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

41

B NOTICE

42



sacubitrilvalsartan








infirmieregravere




















chevilles

43














lrsquoirbpsartan)








meacutedecin






















44
















pulmonaire














SIDA)





Grossesse






mois de grossesse

Allaitement








45









soir)







repas






















46


















47


















(E172)




131 mm x 52 mm



131 mm x 52 mm



151 mm x 60 mm




97 mg103 mg)





Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

Fabricant


Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne

48





TeacutelTel +32 2 246 16 11 Tel +370 5 269 16 50



Тел +359 2 489 98 28 TeacutelTel +32 2 246 16 11



Tel +420 225 775 111 Tel +36 1 457 65 00

Danmark Malta


Tlf +45 39 16 84 00 Tel +356 2122 2872



Tel +49 911 273 0 Tel +31 26 37 82 111

Eesti Norge


Tel +372 66 30 810 Tlf +47 23 05 20 00



Τηλ +30 210 281 17 12 Tel +43 1 86 6570

Espantildea Polska


Tel +34 93 306 42 00 Tel +48 22 375 4888

France Portugal


Teacutel +33 1 55 47 66 00 Tel +351 21 000 8600



Tel +385 1 6274 220 Tel +40 21 31299 01

Ireland Slovenija


Tel +353 1 260 12 55 Tel +386 1 300 75 50

49



Siacutemi +354 535 7000 Tel +421 2 5542 5439

Italia SuomiFinland


Tel +39 02 96 54 1 PuhTel +358 (0)10 6133 200



Τηλ +357 22 690 690 Tel +46 8 732 32 00



Tel +371 67 887 070 Tel +44 1276 698370





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A EacuteTIQUETAGE

B NOTICE

ANNEXE II



DrsquoUTILISATION





21




Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne




LE MARCHEacute

















22

ANNEXE III


23

A EacuteTIQUETAGE

24





sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

25





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 24 mg26 mg

26



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

27





sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

28





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

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BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

31



BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

33



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

34





sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





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BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





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BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





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PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

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B NOTICE

42



sacubitrilvalsartan








infirmieregravere




















chevilles

43














lrsquoirbpsartan)








meacutedecin






















44
















pulmonaire














SIDA)





Grossesse






mois de grossesse

Allaitement








45









soir)







repas






















46


















47


















(E172)




131 mm x 52 mm



131 mm x 52 mm



151 mm x 60 mm




97 mg103 mg)





Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

Fabricant


Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne

48





TeacutelTel +32 2 246 16 11 Tel +370 5 269 16 50



Тел +359 2 489 98 28 TeacutelTel +32 2 246 16 11



Tel +420 225 775 111 Tel +36 1 457 65 00

Danmark Malta


Tlf +45 39 16 84 00 Tel +356 2122 2872



Tel +49 911 273 0 Tel +31 26 37 82 111

Eesti Norge


Tel +372 66 30 810 Tlf +47 23 05 20 00



Τηλ +30 210 281 17 12 Tel +43 1 86 6570

Espantildea Polska


Tel +34 93 306 42 00 Tel +48 22 375 4888

France Portugal


Teacutel +33 1 55 47 66 00 Tel +351 21 000 8600



Tel +385 1 6274 220 Tel +40 21 31299 01

Ireland Slovenija


Tel +353 1 260 12 55 Tel +386 1 300 75 50

49



Siacutemi +354 535 7000 Tel +421 2 5542 5439

Italia SuomiFinland


Tel +39 02 96 54 1 PuhTel +358 (0)10 6133 200



Τηλ +357 22 690 690 Tel +46 8 732 32 00



Tel +371 67 887 070 Tel +44 1276 698370





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A EacuteTIQUETAGE

B NOTICE




Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne




LE MARCHEacute

















22

ANNEXE III


23

A EacuteTIQUETAGE

24





sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

25





LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 24 mg26 mg

26



PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




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Lot

5 AUTRES

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Voie orale






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Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




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Entresto 49 mg51 mg

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Voie orale






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Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




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Entresto 49 mg51 mg

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Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

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Lot

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sacubitrilvalsartan











Voie orale






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Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





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sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





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sacubitrilvalsartan










Voie orale






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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





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PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

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B NOTICE

42



sacubitrilvalsartan








infirmieregravere




















chevilles

43














lrsquoirbpsartan)








meacutedecin






















44
















pulmonaire














SIDA)





Grossesse






mois de grossesse

Allaitement








45









soir)







repas






















46


















47


















(E172)




131 mm x 52 mm



131 mm x 52 mm



151 mm x 60 mm




97 mg103 mg)





Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

Fabricant


Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne

48





TeacutelTel +32 2 246 16 11 Tel +370 5 269 16 50



Тел +359 2 489 98 28 TeacutelTel +32 2 246 16 11



Tel +420 225 775 111 Tel +36 1 457 65 00

Danmark Malta


Tlf +45 39 16 84 00 Tel +356 2122 2872



Tel +49 911 273 0 Tel +31 26 37 82 111

Eesti Norge


Tel +372 66 30 810 Tlf +47 23 05 20 00



Τηλ +30 210 281 17 12 Tel +43 1 86 6570

Espantildea Polska


Tel +34 93 306 42 00 Tel +48 22 375 4888

France Portugal


Teacutel +33 1 55 47 66 00 Tel +351 21 000 8600



Tel +385 1 6274 220 Tel +40 21 31299 01

Ireland Slovenija


Tel +353 1 260 12 55 Tel +386 1 300 75 50

49



Siacutemi +354 535 7000 Tel +421 2 5542 5439

Italia SuomiFinland


Tel +39 02 96 54 1 PuhTel +358 (0)10 6133 200



Τηλ +357 22 690 690 Tel +46 8 732 32 00



Tel +371 67 887 070 Tel +44 1276 698370





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A EacuteTIQUETAGE

B NOTICE

ANNEXE III


23

A EacuteTIQUETAGE

24





sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 24 mg26 mg

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PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




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Lot

5 AUTRES

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sacubitrilvalsartan











Voie orale






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Camberley GU16 7SR

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Entresto 49 mg51 mg

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Voie orale






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MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




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Entresto 49 mg51 mg

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sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

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PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




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Lot

5 AUTRES

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sacubitrilvalsartan











Voie orale






EXP

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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





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BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





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BLUE BOX)



sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





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PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




EXP


Lot

5 AUTRES

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B NOTICE

42



sacubitrilvalsartan








infirmieregravere




















chevilles

43














lrsquoirbpsartan)








meacutedecin






















44
















pulmonaire














SIDA)





Grossesse






mois de grossesse

Allaitement








45









soir)







repas






















46


















47


















(E172)




131 mm x 52 mm



131 mm x 52 mm



151 mm x 60 mm




97 mg103 mg)





Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

Fabricant


Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne

48





TeacutelTel +32 2 246 16 11 Tel +370 5 269 16 50



Тел +359 2 489 98 28 TeacutelTel +32 2 246 16 11



Tel +420 225 775 111 Tel +36 1 457 65 00

Danmark Malta


Tlf +45 39 16 84 00 Tel +356 2122 2872



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Eesti Norge


Tel +372 66 30 810 Tlf +47 23 05 20 00



Τηλ +30 210 281 17 12 Tel +43 1 86 6570

Espantildea Polska


Tel +34 93 306 42 00 Tel +48 22 375 4888

France Portugal


Teacutel +33 1 55 47 66 00 Tel +351 21 000 8600



Tel +385 1 6274 220 Tel +40 21 31299 01

Ireland Slovenija


Tel +353 1 260 12 55 Tel +386 1 300 75 50

49



Siacutemi +354 535 7000 Tel +421 2 5542 5439

Italia SuomiFinland


Tel +39 02 96 54 1 PuhTel +358 (0)10 6133 200



Τηλ +357 22 690 690 Tel +46 8 732 32 00



Tel +371 67 887 070 Tel +44 1276 698370





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A EacuteTIQUETAGE

B NOTICE

A EacuteTIQUETAGE

24





sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 24 mg26 mg

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PLAQUETTES



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Lot

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Voie orale






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Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




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Entresto 49 mg51 mg

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Voie orale






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Royaume-Uni




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Entresto 49 mg51 mg

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BLUE BOX)



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Voie orale






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MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 49 mg51 mg

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PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




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Lot

5 AUTRES

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sacubitrilvalsartan











Voie orale






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MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





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sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

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LIEU


MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





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sacubitrilvalsartan










Voie orale






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MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




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PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




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Lot

5 AUTRES

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B NOTICE

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sacubitrilvalsartan








infirmieregravere




















chevilles

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lrsquoirbpsartan)








meacutedecin






















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pulmonaire














SIDA)





Grossesse






mois de grossesse

Allaitement








45









soir)







repas






















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47


















(E172)




131 mm x 52 mm



131 mm x 52 mm



151 mm x 60 mm




97 mg103 mg)





Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

Fabricant


Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne

48





TeacutelTel +32 2 246 16 11 Tel +370 5 269 16 50



Тел +359 2 489 98 28 TeacutelTel +32 2 246 16 11



Tel +420 225 775 111 Tel +36 1 457 65 00

Danmark Malta


Tlf +45 39 16 84 00 Tel +356 2122 2872



Tel +49 911 273 0 Tel +31 26 37 82 111

Eesti Norge


Tel +372 66 30 810 Tlf +47 23 05 20 00



Τηλ +30 210 281 17 12 Tel +43 1 86 6570

Espantildea Polska


Tel +34 93 306 42 00 Tel +48 22 375 4888

France Portugal


Teacutel +33 1 55 47 66 00 Tel +351 21 000 8600



Tel +385 1 6274 220 Tel +40 21 31299 01

Ireland Slovenija


Tel +353 1 260 12 55 Tel +386 1 300 75 50

49



Siacutemi +354 535 7000 Tel +421 2 5542 5439

Italia SuomiFinland


Tel +39 02 96 54 1 PuhTel +358 (0)10 6133 200



Τηλ +357 22 690 690 Tel +46 8 732 32 00



Tel +371 67 887 070 Tel +44 1276 698370





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A EacuteTIQUETAGE

B NOTICE





sacubitrilvalsartan










Voie orale






EXP

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MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot




Entresto 24 mg26 mg

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Voie orale






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Entresto 49 mg51 mg

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MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

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Entresto 49 mg51 mg

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Voie orale






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MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




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Entresto 49 mg51 mg

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PLAQUETTES



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Lot

5 AUTRES

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sacubitrilvalsartan











Voie orale






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MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




Lot





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sacubitrilvalsartan










Voie orale






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Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




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Voie orale






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MARCHEacute



Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni




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PLAQUETTES



sacubitrilvalsartan




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Lot

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B NOTICE

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sacubitrilvalsartan








infirmieregravere




















chevilles

43














lrsquoirbpsartan)








meacutedecin






















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pulmonaire














SIDA)





Grossesse






mois de grossesse

Allaitement








45









soir)







repas






















46


















47


















(E172)




131 mm x 52 mm



131 mm x 52 mm



151 mm x 60 mm




97 mg103 mg)





Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

Fabricant


Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne

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TeacutelTel +32 2 246 16 11 Tel +370 5 269 16 50



Тел +359 2 489 98 28 TeacutelTel +32 2 246 16 11



Tel +420 225 775 111 Tel +36 1 457 65 00

Danmark Malta


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90429 Nuremberg

Allemagne

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TeacutelTel +32 2 246 16 11 Tel +370 5 269 16 50



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Italia SuomiFinland


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Τηλ +357 22 690 690 Tel +46 8 732 32 00



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Allemagne

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Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

Fabricant


Roonstrasse 25

90429 Nuremberg

Allemagne

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