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ANNEXE I

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ITRACONAZOLE PREMIER RESEARCH 100 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Une gélule contient 100 mg d’itraconazole.

Excipient à effet notoire : saccharose

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE Gélule.

Gélule de taille 0, contenant des granules blanc à blanchâtre. Coiffe de gélule : bleu opaque. Corps de gélule : rose transparent.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Mycoses superficielles

L’itraconazole est indiqué - lorsque le traitement externe est inefficace ou inadapté – dans le traitement des infections fongiques suivantes :

• dermatomycoses (par ex. tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, tinea manus) • Pityriasis versicolor

Mycoses systémiques

L’itraconazole est indiqué dans le traitement des mycoses systémiques, telles que les candidoses, aspergilloses et histoplasmoses.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des agents antimycosiques.

4.2. Posologie et mode d'administration Les gélules doivent être avalées sans être croquées, avec une boisson, immédiatement après un repas, afin d’obtenir une absorption maximale.

Mycoses superficielles (de la peau, des muqueuses, des yeux)

Indication Posologie Durée du traitement

Tinea corporis, Tinea cruris 1 gélule une fois par jour (équivalant à 100 mg d’itraconazole)

2 semaines

Dermatomycose de la paume et de la plante des pieds (Tinea

manus, Tinea pedis)

1 gélule une fois par jour (équivalant à 100 mg d’itraconazole)

4 semaines

Pityriasis versicolor 2 gélules une fois par jour (équivalant à 200 mg d’itraconazole)

7 jours

Chez certains patients immunodéprimés, par exemple atteints de neutropénie, du SIDA, ou transplantés, la biodisponibilité de l’itraconazole peut être réduite. Il peut être nécessaire de doubler la posologie.

L’itraconazole subsiste dans la peau plus longtemps que dans le sang. La guérison optimale est ainsi atteinte 2 à 4 semaines après l’arrêt du traitement dans le cas des mycoses de la peau.

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Mycoses systémiques

Indication Posologie Durée du traitement1)

Remarques

Aspergillose 2 gélules une fois par jour (équivalant à 200 mg d’itraconazole)

2 à 5 mois En cas de mycose invasive ou disséminée, augmenter la posologie à 2 gélules deux fois par jour (matin et soir) (équivalant à 400 mg d’itraconazole)

Candidose 1 à 2 gélules une fois par jour (équivalant à 100-200 mg d’itraconazole)

3 semaines à 7 mois

En cas de mycose invasive ou disséminée, augmenter la posologie à 2 gélules deux fois par jour (matin et soir) (équivalant à 400 mg d’itraconazole)

Histoplasmose 2 gélules une fois par jour, et jusqu’à deux fois par jour (matin et soir) (équivalant à 200-400 mg d’itraconazole)

8 mois

1) La durée du traitement doit être ajustée en fonction de l’efficacité clinique.

Enfant et adolescent (âgés de moins de 18 ans)

Les données disponibles sur le traitement de l’enfant et de l’adolescent par l’itraconazole étant limitées, l’utilisation chez l’enfant n’est pas recommandée. Les enfants et adolescents doivent être traités par itraconazole seulement si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels (voir rubrique 4.4).

Sujet âgé

L’utilisation n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4)

Insuffisance rénale

La biodisponibilité orale de l’itraconazole peut être réduite chez les patients insuffisants rénaux. Un ajustement posologique doit être envisagé (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

L’itraconazole est principalement métabolisé dans le foie. Chez les patients atteints de cirrhose hépatique, la demi-vie de l’itraconazole est quelque peu prolongée, et la biodisponibilité de l’itraconazole est légèrement diminuée. Un ajustement posologique doit être envisagé (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications L’administration d’itraconazole est contre-indiquée chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l’itraconazole ou à l’un des excipients.

L’administration concomitante d’itraconazole avec les substances suivantes est contre-indiquée (voir aussi rubrique 4.5) :

• les substrats métabolisés par le cytochrome P450 3A4, qui peuvent prolonger l’intervalle QT, tels que l’astémizole, le bépridil, le cisapride, le dofétilide, le lévacétylméthadol (lévométhadyl), la mizolastine, le pimozide, la quinidine, le sertindole et la terfénadine. Une co-administration peut entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de ces principes actifs, ce qui peut provoquer un allongement de l’intervalle QT, et dans de rares cas, des torsades de pointes.

• les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase métabolisés par le cytochrome P450 3A4, tels que l’atorvastatine, la lovastatine et la simvastatine.

• le triazolam et les formes orales de midazolam. • les alcaloïdes dérivés de l’ergot de seigle tels que la dihydroergotamine, l’ergométrine (ergonovine),

l’ergotamine et la méthylergométrine (méthylergonovine). • l’élétriptan. • la nisoldipine. • le vardénafil chez les hommes âgés de plus de 75 ans.

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L’itraconazole ne doit pas être utilisé durant la grossesse, sauf en situation présentant un risque vital (voir rubrique 4.6).

L’itraconazole ne doit pas être administré aux patients présentant des signes de dysfonction ventriculaire, tels qu’une insuffisance cardiaque congestive ou des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, sauf dans le traitement d’infections potentiellement fatales ou d’autres infections graves (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets cardiaques

Une étude réalisée chez le volontaire sain traité par itraconazole par voie IV a montré une diminution transitoire asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche. Celle-ci disparaissait avant la perfusion suivante. L’intérêt clinique de cette observation, pour les formes orales, n'est pas connue.

L’itraconazole a montré un effet inotrope négatif et a été associé à des cas d'insuffisance cardiaque congestive. Les cas d’insuffisance cardiaque ayant été plus nombreux avec une dose totale de 400 mg qu’à des doses inférieures, on peut supposer que le risque d’insuffisance cardiaque est susceptible d’augmenter avec la quantité journalière totale d’itraconazole.

L’itraconazole ne doit être utilisé chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive ou des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive que si le bénéfice attendu est nettement supérieur aux risques. L'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque doit prendre en compte des facteurs tels que la sévérité de l’indication, le schéma posologique (par ex. la dose quotidienne totale) et les facteurs de risques individuels d'insuffisance cardiaque congestive. Ces facteurs comprennent les cardiopathies, telles que les pathologies ischémiques et valvulaires ; les pneumopathies importantes, telles qu’une pneumopathie obstructive chronique ; une insuffisance rénale et d’autres troubles œdémateux. Ces patients doivent être informés des signes et symptômes de l'insuffisance cardiaque congestive, doivent être traités avec prudence et doivent faire l’objet d'un suivi des signes et symptômes de l'insuffisance cardiaque congestive au cours du traitement ; si de tels signes ou symptômes apparaissent au cours du traitement, l’itraconazole doit être arrêté.

Les inhibiteurs calciques peuvent avoir des effets inotropes négatifs qui peuvent s'ajouter à ceux de l’itraconazole. De plus, l’itraconazole peut inhiber le métabolisme des inhibiteurs calciques. Par conséquent, la prudence s'impose en cas de co-administration d'itraconazole et d'inhibiteurs calciques (voir rubrique 4.5).

Effets hépatiques

De très rares cas de toxicité hépatique grave, y compris des cas isolés d'insuffisance hépatique aiguë d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par itraconazole. La plupart de ces cas sont survenus chez des patients ayant une maladie hépatique préexistante, traités pour des mycoses systémiques, ayant d’autres pathologies lourdes associées, et/ou traités par d'autres médicaments hépatotoxiques. Certains patients ne présentaient pas de facteurs de risque de maladie hépatique. Une partie de ces cas ont été observés au cours du 1er mois de traitement, et pour certains au cours de la 1ère semaine de traitement. Il est recommandé de surveiller la fonction hépatique chez les patients traités par itraconazole. Les patients doivent être informés qu'ils doivent avertir très rapidement leur médecin en cas d’apparition de signes et symptômes suggérant une atteinte hépatique, en particulier anorexie, nausées, vomissements, asthénie, douleurs abdominales ou urines foncées. En cas de survenue de l'un de ces symptômes, le traitement doit être immédiatement interrompu et des examens de la fonction hépatique doivent être réalisés. Chez les patients qui présentent une élévation des enzymes hépatiques ou une maladie hépatique active, ou chez qui d'autres médicaments ont déjà entraîné une toxicité hépatique, le traitement ne sera instauré que si l'avantage escompté l'emporte sur le risque d'atteinte hépatique. Dans ce cas, une surveillance étroite des enzymes hépatiques est nécessaire.

Réduction de l’acidité gastrique

L’absorption de l’itraconazole est modifiée lorsque l’acidité gastrique est réduite. Chez les patients recevant des médicaments diminuant l’acidité gastrique (par ex. hydroxyde d’aluminium), ceux-ci doivent être administrés au minimum 2 heures après la prise des gélules d’itraconazole. Chez les patients présentant une achlorhydrie, comme certains patients atteints du SIDA, ou des patients recevant des suppresseurs de l’acidité gastrique (notamment anti-H2, inhibiteurs de la pompe à protons), il est recommandé de prendre les gélules d’itraconazole avec une boisson contenant du cola.

Enfant

Les données cliniques sur l’utilisation des gélules d’itraconazole chez l’enfant étant limitées, les gélules d’itraconazole ne seront utilisées chez ces patients que si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque potentiel.

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Sujet âgé

Les données cliniques sur l’utilisation de l’itraconazole chez le sujet âgé étant limitées, l’itraconazole ne sera utilisé chez ces patients que si le bénéfice attendu l’emporte sur le risque potentiel.

Insuffisance hépatique

Les données cliniques sur l’utilisation de l’itraconazole par voie orale chez les patients insuffisants hépatiques étant limitées, la prudence s’impose donc lorsque ce médicament est administré chez ces patients.

Insuffisance rénale

Les données cliniques sur l’utilisation de l’itraconazole par voie orale chez les patients insuffisants rénaux étant limitées, la prudence s’impose donc lorsque ce médicament est administré chez ces patients. La biodisponibilité orale de l’itraconazole peut être réduite chez les patients insuffisants rénaux. Un ajustement posologique pourra être envisagé.

Perte de l’audition

Des cas de perte transitoire ou permanente de l’audition ont été rapportés chez des patients traités par l’itraconazole. Plusieurs de ces cas comprenaient une administration concomitante de quinidine, ce qui est contre-indiqué (voir rubriques 4.3 et 4.5). La perte de l’audition disparaît en général à l’interruption du traitement, mais elle peut persister chez certains patients.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer traitées par l’itraconazole doivent utiliser une méthode de contraception. Une contraception efficace sera poursuivie jusqu’aux premières règles après l’arrêt du traitement avec l’itraconazole.

Patients immunodéprimés

Chez certains patients immunodéprimés, (par exemple patients atteints de neutropénie, du SIDA, ou transplantés), la biodisponibilité orale de l’itraconazole peut être réduite.

Patients atteints de mycoses systémiques mettant directement en jeu le pronostic vital

En raison de ses propriétés pharmacocinétiques (voir rubrique 5.2), les gélules d’itraconazole ne sont pas recommandées en traitement d’initiation chez les patients présentant une mycose systémique mettant directement en jeu le pronostic vital.

Patients atteints du SIDA

Chez les patients atteints du SIDA ayant été traités pour une mycose systémique, notamment sporotrichose, blastomycose, histoplasmose ou cryptococcose (méningée ou non), et considérés comme présentant un risque de récidive, le médecin doit évaluer la nécessité d’un traitement de maintenance.

Hypersensibilité croisée

On ne dispose pas d'information relative à une hypersensibilité croisée entre l’itraconazole et d’autres antifongiques azolés. La prudence est de rigueur lorsque ce médicament est prescrit à des patients ayant présenté une hypersensibilité à d’autres azolés.

Neuropathie

En cas d'apparition d'une neuropathie imputable à ce médicament, le traitement doit être interrompu.

Résistance croisée

Pour les candidoses systémiques, si des souches résistantes au fluconazole du genre Candida sont suspectées, leur sensibilité à l’itraconazole ne peut être présupposée ; leur sensibilité doit donc être testée avant le début du traitement par itraconazole.

Interactions potentielles

L’itraconazole peut donner lieu à des interactions ayant des répercussions cliniques importantes (voir rubrique 4.5).

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L’itraconazole ne doit pas être utilisé dans les 2 semaines qui suivent l’arrêt du traitement par des inducteurs du cytochrome CYP 3A4 (rifampicine, rifabutine, phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, Hypericum perforatum (Millepertuis)). L’utilisation de l’itraconazole avec ces médicaments peut donner lieu à des concentrations plasmatiques subthérapeutiques d’itraconazole et donc à un échec thérapeutique.

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Médicaments influençant la biodisponibilité de l’itraconazole

Les médicaments qui réduisent l’acidité gastrique diminuent l’absorption de l’itraconazole (voir rubrique 4.4).

Médicaments influençant le métabolisme de l’itraconazole

L’itraconazole est principalement métabolisé par le cytochrome P450 3A4.

Des études d’interaction ont été réalisées avec la rifampicine, la rifabutine et la phénytoïne, qui sont des inducteurs enzymatiques puissants du cytochrome CYP3A4. Dans ces études, la diminution de la biodisponibilité de l’itraconazole et de l’hydroxy-itraconazole était si importante qu’elle pouvait largement compromettre l’efficacité du traitement ; en conséquence, l’administration simultanée d’itraconazole avec ces puissants inducteurs enzymatiques est déconseillée. Aucun résultat d’études n’est disponible pour d’autres inducteurs enzymatiques, tels que la carbamazépine, Hypericum perforatum (millepertuis), le phénobarbital et l’isoniazide, mais des effets semblables sont à envisager.

Les inhibiteurs puissants de cette enzyme comme le ritonavir, l’indinavir, la clarithromycine et l’érythromycine peuvent augmenter la biodisponibilité de l’itraconazole.

Effet de l’itraconazole sur le métabolisme d’autres substances

L’itraconazole peut inhiber le métabolisme des substances métabolisées par les enzymes de la famille du cytochrome 3A. Cela peut entraîner une augmentation et/ou une prolongation des effets de ces substances, y compris de leurs effets indésirables. Si d’autres médicaments sont administrés en même temps, il convient de consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant pour connaître les informations relatives à leur métabolisation.

Après la fin du traitement, les concentrations plasmatiques d’itraconazole diminuent progressivement, en fonction de la posologie et de la durée du traitement (voir rubrique 5.2). Ceci doit être pris en compte dans l’évaluation des effets inhibiteurs de l’itraconazole sur les médicaments administrés de façon concomitante.

Font partie de ce groupe de médicaments :

Les médicaments suivants sont contre-indiqués avec l’itraconazole :

• astémizole, bépridil, cisapride, dofétilide, lévacétylméthadol (lévométhadyl), mizolastine, pimozide, quinidine, sertindol et terfénadine, car une administration concomitante peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de ces principes actifs, pouvant provoquer un allongement de l’intervalle QT, et dans de rares cas, des torsades de pointes,

• les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase métabolisés par le cytochrome P450 3A4, tels que l’atorvastatine, la lovastatine et la simvastatine,

• le triazolam et les formes orales de midazolam, • les alcaloïdes dérivés de l’ergot de seigle tels que la dihydroergotamine, l’ergométrine (ergonovine),

l’ergotamine et la méthylergométrine (méthylergonovine), • nisoldipine, • élétriptan, • vardénafil chez les hommes âgés de plus de 75 ans.

La prudence est recommandée en cas d’administration concomitante d’itraconazole et d’antagonistes calciques, en raison du risque accru d’insuffisance cardiaque congestive. En plus des interactions pharmacocinétiques possibles induites par l’implication des enzymes du CYP3A4 dans le métabolisme, les antagonistes calciques peuvent avoir un effet inotrope négatif pouvant renforcer celui de l’itraconazole.

Les médicaments suivants doivent être utilisés avec prudence, et leurs concentrations plasmatiques, leurs effets et leurs effets secondaires doivent être surveillés. Si nécessaire, leur posologie sera réduite lors de leur administration concomitante avec l’itraconazole :

• anticoagulants oraux ;

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• inhibiteurs de la protéase du VIH comme le ritonavir, l’indinavir ou le saquinavir, • certains cytostatiques comme le busulfan, le docétaxel, le trimétrexate et les vinca-alcaloïdes, • antagonistes calciques métabolisés par le CYP3A4, comme par exemple les dihydropyridines et le

vérapamil, • certains immunosuppresseurs comme la ciclosporine, la rapamycine (ou sirolimus) et le tacrolimus, • certains glucocorticoïdes comme le budésonide, la fluticasone, la dexaméthasone et la méthylprednisolone, • digoxine (par inhibition de la glycoprotéine P), • autres : alfentanil, alprazolam, brotizolam, buspirone, carbamazépine, cilostazol, disopyramide, ébastine,

fentanyl, halofantrine, midazolam par voie intraveineuse, réboxétine, répaglinide, rifabutine, • vardénafil : bien qu’aucune étude spécifique d’interaction n’ait été réalisée l’utilisation concomitante

d’itraconazole peut entraîner des taux de concentration plasmatiques de vardénafil comparable à ceux observés avec le kétoconazole. En conséquence, l’utilisation concomitante du vardénafil avec les inhibiteurs puissants du cytochrome CYP 3A4 comme l’itraconazole doivent être évités. Chez les hommes âgés de plus de 75 ans, l’utilisation du vardénafil en association avec l’itraconazole est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Aucune interaction entre l’itraconazole et la zidovudine (AZT) ou la fluvastatine n’a été observée.

Aucun effet inducteur de l’itraconazole sur le métabolisme de l’éthynilestradiol et de la norethistérone n’a été observé.

Effet sur la liaison aux protéines plasmatiques

In vitro, les études n’ont pas montré d’interaction sur la liaison aux protéines plasmatiques entre l’itraconazole et les substances comme l’imipramine, le propranolol, le diazépam, la cimétidine, l’indométacine, le tolbutamide et la sulfaméthazine.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

L’itraconazole ne doit pas être pris pendant la grossesse sauf en cas de menace vitale et de nécessité absolue, lorsque le bénéfice escompté pour la mère l’emporte sur l’atteinte potentielle du fœtus (voir rubrique 4.3).

Les données issues des études animales sur l’itraconazole ont mis en évidence une reprotoxicité (voir rubrique 5.3).

Les informations concernant la prise d’itraconazole pendant la grossesse sont limitées. Des cas d’anomalies congénitales ont été rapportés dans la période post-marketing. Ces cas incluaient des malformations du squelette, du tractus uro-génital, des malformations cardiovasculaires et ophtalmologiques, ainsi que des anomalies chromosomiques et des malformations multiples. Un lien de cause à effet avec la prise d’itraconazole n’a pas pu être établi.

Les données épidémiologiques sur l’exposition à l’itraconazole durant le premier trimestre de grossesse – essentiellement chez les patientes recevant un traitement à court terme pour une candidose vulvo-vaginale – n’ont pas fait apparaître un risque accru de malformations par rapport aux patientes témoins exposées à aucun tératogène connu.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer traitées par l’itraconazole en gélules doivent prendre des mesures contraceptives. Une contraception efficace doit être prolongée jusqu’à la menstruation suivant la fin du traitement par itraconazole.

Allaitement

L’itraconazole passe en très petites quantités dans le lait maternel. Les bénéfices escomptés du traitement par l’itraconazole en gélules doivent donc être considérés et comparés au risque potentiel de l’allaitement. En cas de doute, la patiente ne doit pas allaiter.

Fertilité

Les études précliniques n’ont pas démontré d’incidence sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’a été réalisée.

Lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, des effets tels que vertiges, troubles de la vue ou perte de l’ouie (voir rubrique 4.8) peuvent parfois survenir, qui doivent être pris en compte.

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4.8. Effets indésirables Les effets indésirables listés ci-dessous ont été observés lors des études cliniques réalisées avec les gélules d’itraconazole et/ou sont issus des notifications spontanées rapportées durant la période de post-marketing de l’itraconazole toute formulation confondue.

Lors d’essais cliniques rassemblant 2104 patients traités par l’itraconazole pour des dermatomycoses ou des onychomycoses, les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été des effets gastrointestinaux, dermatologiques et hépatiques.

Les effets indésirables sont classés selon les classes de systèmes d’organe. Au sein de chaque classe, les effets sont présentés selon l’incidence en utilisant la convention suivante : Très fréquent (≥1/10) ; Fréquent (≥1/100 à <1/10) ; Peu fréquent (≥1/1 000 à ≤1/100) ; Rare (≥1/10 000 to ≤1/1 000) ; Très rare (< 1/10 000) ; Inconnu (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Classe de Système d’organe

Fréquent

≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent

≥ 1/1000 à < 1/100

Rare

≥ 1/10 000 à <1/1000

Inconnu

(la fréquence ne peut être estimée à partir des données post-

marketing disponibles)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Leucopénie Neutropénie, thrombopénie

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité* Réaction anaphylactique,

réaction anaphylactoïde,

œdème angioneurotique,

maladie sérique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypokaliémie,

hypertriglycéridémie

Affections du système nerveux

Céphalées,

Vertiges,

Paresthésies

Hypoesthésie Neuropathie périphérique*

Affections oculaires Troubles de la vision

Vision trouble et diplopie

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Acouphènes Perte transitoire ou permanente de l’audition*

Affections cardiaques

Insuffisance cardiaque congestive*

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Œdème pulmonaire

Affections gastro-intestinales

Douleurs abdominales,

nausées

Vomissements,

diarrhée,

constipation,

dyspepsie,

dysgueusie,

Pancréatite

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Classe de Système d’organe

Fréquent

≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent

≥ 1/1000 à < 1/100

Rare

≥ 1/10 000 à <1/1000

Inconnu

(la fréquence ne peut être estimée à partir des données post-

marketing disponibles)

flatulences

Affections hépatobiliaires

Hyper-bilirubinémie,

Augmentation de l’alanine aminotransférase,

Augmentation de l’aspartate aminotransférase

Élévation des enzymes hépatiques

Insuffisance hépatique aiguë*,

hépatite, hépatotoxicité*

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Éruption cutanée Urticaire, alopécie,

prurit

Nécrolyse épidermique toxique,

Syndrome de Stevens-Johnson,

érythème multiforme,

dermatite exfoliative,

vascularite leucocytoclasique,

photosensibilisation

Affections musculosquelettiques et systémiques

Myalgie,

arthralgie

Affections du rein et des voies urinaires

Pollakiurie Incontinence urinaire

Affections des organes de reproduction et du sein

Troubles menstruels

Dysfonction érectile

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Œdème Pyrexie

* voir Rubrique 4.4*

4.9. Surdosage Aucune donnée n’existe à ce jour sur un surdosage.

En cas de surdosage, des mesures de soutien doivent être mises en place. Un lavage gastrique peut être pratiqué dans les premières heures suivant l’intoxication. Si la situation est jugée appropriée, du charbon activé peut être administré.

L’itraconazole n’est pas éliminé par hémodialyse.

Aucun antidote n’est connu.

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5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Antimycosique à usage systémique, du groupe des triazolés.

Code ATC : J02AC02

Mécanisme d’action

L’itraconazole inhibe la 14a-déméthylase fungique, ce qui entraîne une déplétion en ergostérol et l’interruption de la synthèse de la membrane par le champignon.

Relation PK/PD

La relation PK/PD pour l’itraconazole et pour les triazolés en général n’est pas bien connue et est compliquée du fait de la compréhension limitée de la pharmacocinétique des antifongiques.

Mécanisme(s) de résistance

La résistance des champignons aux azolés semble se développer lentement et résulte souvent de plusieurs mutations génétiques. Les mécanismes qui ont été décrits sont les suivants :

• Surexpression de ERG11, le gène codant la 14-alpha-déméthylase (l’enzyme cible), • Mutations ponctuelles du gène ERG11, entraînant une réduction de l’affinité de la 14-alpha-déméthylase

pour l’itraconazole, • Surexpression des transporteurs de médicaments, provoquant un efflux accru de l’itraconazole hors de la

cellule fongique (c'est-à-dire que l’itraconazole est éliminé de sa cible), • Résistance croisée. Une résistance croisée entre les membres de la classe des azolés a été observée avec

des espèces de Candida, bien que la résistance à un membre de la classe n’implique pas nécessairement une résistance aux autres azolés.

Concentrations critiques

Les concentrations critiques pour l’itraconazole n’ont pas encore été établis pour les champignons avec les méthodes EUCAST.

Selon les méthodes CLSI, les concentrations critiques pour l’itraconazole n’ont été établis que pour les espèces de Candida dans le cas de mycoses superficielles. Les concentrations critiques selon les normes CLSI sont : sensibles ≤ 0,125 mg/l et résistants ≥1 mg/l.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

La sensibilité in vitro des champignons à l’itraconazole dépend de la taille de l’inoculum, de la température d’incubation, de la phase de croissance des champignons, ainsi que du milieu de culture utilisé. Pour ces raisons, la concentration minimale inhibitrice d’itraconazole peut largement varier. La sensibilité indiquée dans le tableau ci-dessous est basée sur la CMI90 < 1 mg/l. Il n’existe pas de corrélation entre la sensibilité in vitro et l’efficacité clinique.

Espèces généralement sensibles

Aspergillus spp.2

Blastomyces dermatitidis1

Candida albicans

Candida parapsilosis

Cladosporium spp.

Coccidioides immitis1

Cryptococcus neoformans

Epidermophyton floccosum

Fonsecaea spp. 1

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Geotrichum spp.

Histoplasma spp.

Malassezia (ou Pityrosporum) spp.

Microsporum spp.

Paracoccidioides brasiliensis1 Penicillium marneffei1

Pseudallescheria boydii

Sporothrix schenckii

Trichophyton spp.

Trichosporon spp.

Espèces pour lesquelles une résistance acquise peut être un problème

Candida glabrata3

Candida krusei

Candida tropicalis3

Espèces à résistance inhérente

Absidia spp.

Fusarium spp.

Mucor spp.

Rhizomucor spp.

Rhizopus spp.

Scedosporium proliferans

Scopulariopsis spp. 1) Ces organismes peuvent se trouver chez des patients qui reviennent d’un voyage hors d’Europe. 2) Des souches d’Aspergillus fumigatus résistantes à l’itraconazole ont été rapportées. 3) Sensibilité naturelle intermédiaire.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Caractéristiques pharmacocinétiques générales

La pharmacocinétique de l'itraconazole a été étudiée chez des volontaires sains, dans des populations particulières et chez des patients, en administrations uniques ou répétées. De manière générale, l'itraconazole est bien absorbé. Le pic plasmatique est atteint 2 à 5 heures après administration orale. L'itraconazole est fortement métabolisé par le foie en de nombreux métabolites. Le métabolite principal est l’hydroxy-itraconazole, dont les taux plasmatiques sont environ 2 fois plus élevés que ceux de l'itraconazole. La demi-vie d'élimination terminale de l'itraconazole est de 17 heures après administration unique et atteint 34 à 42 heures après des administrations répétées. La pharmacocinétique de l’itraconazole n’est pas linéaire. Par conséquent, une accumulation a lieu dans le plasma après administration multiple. Les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes en 15 jours, avec une Cmax s’élevant à 0,5 µg/ml après la prise orale de 100 mg une fois par jour, à 1,1 µg/ml après la prise orale de 200 mg une fois par jour et à 2,0 µg/ml après la prise orale de 200 mg deux fois par jour. Après la fin du traitement, les concentrations plasmatiques d’itraconazole baissent à un niveau proche de la limite de détection en 7 jours. La clairance de l’itraconazole diminue avec les dosages plus élevés du fait de la saturation de la métabolisation hépatique. L’itraconazole est éliminé sous forme de métabolites inactifs dans l’urine (env. 35 %) et les selles (env. 54 %).

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Absorption

L’itraconazole est résorbé rapidement par l’organisme après la prise orale. La concentration plasmatique maximale de la substance inchangée est atteinte 2 à 5 heures après la prise. La biodisponibilité absolue de l’itraconazole par voie orale est de 55 %. La biodisponibilité orale est maximale lorsque l’itraconazole est pris immédiatement après un repas.

Distribution

L’itraconazole est lié à 99,8 % aux protéines plasmatiques, notamment à l’albumine (99,6% pour le métabolite hydroxylé). L’itraconazole a également une affinité marquée pour les lipides. Seul 0,2% de l’itraconazole est présent dans le plasma sous forme libre. Le volume de distribution apparent de l’itraconazole est élevé > à 700 l, ce qui indique une large pénétration tissulaire : les concentrations identifiées dans les poumons, les reins, le foie, les os, l’estomac, la rate et les muscles étaient deux à trois fois plus élevées que les concentrations plasmatiques correspondantes. Le ratio des concentrations cérébrale / plasmatique était d'environ 1.

Les concentrations d’itraconazole dans la peau sont jusqu’à 4 fois plus élevées que dans le plasma. L’élimination de la peau dépend de la régénération de l’épiderme.

Les concentrations thérapeutiques dans les tissus vaginaux subsistent 3 jours après l’arrêt d’un traitement de 1 jour à raison de 2 prises de 200 mg d’itraconazole dans la journée. Un traitement de 1 jour est donc suffisant.

Métabolisation

L’itraconazole est largement métabolisé dans le foie, produisant de nombreux métabolites. Le métabolite principal est l’hydroxy-itraconazole, qui possède in vitro une activité antifongique comparable à celle de l’itraconazole. Les taux plasmatiques du métabolite hydroxylé sont environ 2 fois plus élevés que ceux de l’itraconazole. Des études in vitro ont montré que le CYP 3A4 est la principale enzyme impliquée dans le métabolisme de l’itraconazole.

Élimination

L’itraconazole est éliminé en une semaine sous forme de métabolites inactifs à raison d’environ 35 % dans l’urine et approximativement 54 % dans les selles. L’excrétion rénale du produit inchangé correspond à moins de 0,03 % de la dose administrée, alors que l’excrétion fécale du produit inchangé varie entre 3 et 18 % de la dose administrée.

La redistribution de l’itraconazole à partir des tissus cornés vers l’organisme est manifestement négligeable ; on peut donc présumer que son élimination hors de ces tissus se fait dans le cadre de la régénération épidermique. Tandis que dans le plasma l’itraconazole devient indétectable dans les 7 jours suivant la fin du traitement, des concentrations thérapeutiques subsistent dans la peau pendant 2 à 4 semaines après l’arrêt d’un traitement de quatre semaines. Dans les ongles, les concentrations d’itraconazole peuvent être identifiées dès la première semaine après le début du traitement. Les concentrations thérapeutiques persistent au moins pendant 6 mois après la fin d'un traitement de 3 mois.

Populations particulières

Insuffisance hépatique :

Une étude pharmacocinétique portant sur l’administration d’une dose unique de 100 mg d’itraconazole (une gélule de 100 mg) a été menée chez 6 volontaires sains et 12 patients atteints de cirrhose. Aucune différence statistiquement significative de l’AUC∞ n’a été observée entre ces deux groupes. Une réduction statistiquement significative de la Cmax moyenne (47 %) et un doublement de la demi-vie d’élimination (37 ± 17 versus 16 ± 5 heures) de l’itraconazole ont été observés chez les patients cirrhotiques par rapport aux sujets sains.

On ne dispose d’aucune donnée chez les patients cirrhotiques lors d’une utilisation à long terme de l’itraconazole (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance rénale :

Les données sur l’utilisation de l’itraconazole par voie orale chez les patients insuffisants rénaux étant limitées, la prudence s’impose donc en cas d’administration de ce médicament chez ces patients.

5.3. Données de sécurité préclinique Les données précliniques sur l’itraconazole n’ont révélé aucune génotoxicité, carcinogénicité primaire ou problèmes de fertilité. À doses élevées, des effets ont été observés sur le cortex surrénal, le foie et le système des phagocytes mononucléés, mais ceux-ci semblent d’une importance limitée au vu de l’utilisation clinique envisagée.

CIS : 6 233 478 6 M000/1000/003 12

Chez le rat et la souris, l’itraconazole à doses élevées a provoqué une augmentation dose-dépendante de la toxicité maternelle, de l’embryotoxicité et de la tératogénicité. Chez le jeune chien, après une administration prolongée d’itraconazole, une diminution de la minéralisation des os sur l’ensemble du squelette a été observée, et chez le rat, une diminution de l’activité de la plaque osseuse, un amincissement de la zone compacte des os longs, ainsi qu’une fragilité osseuse accrue ont été observés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients Hypromellose, macrogol, saccharose, amidon de maïs.

Coiffe de la gélule : Gélatine, érythrosine (E 127)

Corps de la gélule : Gélatine, carmin indigo (E 132), dioxyde de titane (E 171)

6.2. Incompatibilités Sans objet.

6.3. Durée de conservation 3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d’origine, à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur Plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium) ou (PCV/PVDC/Aluminium).

Boîtes de 4, 6, 8, 14, 15, 18, 20, 28, 30, 60, 84, 90 ou 100 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation Tout produit inutilisé doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE PREMIER RESEARCH GMBH BIRKENWEG 14 64295 DARMSTADT ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE • 418 838-3 ou 34009 418 838 3 5 : 4 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). • 418 840-8 ou 34009 418 840 8 5 : 6 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). • 418 841-4 ou 34009 418 841 4 6 : 8 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). • 418 842-0 ou 34009 418 842 0 7 : 14 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). • 418 843-7 ou 34009 418 843 7 5 : 15 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). • 418 844-3 ou 34009 418 844 3 6 : 18 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). • 418 846-6 ou 34009 418 846 6 5 : 20 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). • 418 847-2 ou 34009 418 847 2 6 : 28 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). • 418 848-9 ou 34009 418 848 9 4 : 30 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). • 418 849-5 ou 34009 418 849 5 5 : 60 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). • 418 850-3 ou 34009 418 850 3 7 : 84 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). • 418 852-6 ou 34009 418 852 6 6 : 90 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). • 418 853-2 ou 34009 418 853 2 7 : 100 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

CIS : 6 233 478 6 M000/1000/003 13

• 418 854-9 ou 34009 418 854 9 5 : 4 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/OPA/Aluminium). • 418 855-5 ou 34009 418 855 5 6 : 6 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/OPA/Aluminium). • 418 856-1 ou 34009 418 856 1 7 : 8 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/OPA/Aluminium). • 418 857-8 ou 34009 418 857 8 5 : 14 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/OPA/Aluminium). • 418 858-4 ou 34009 418 858 4 6 : 15 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/OPA/Aluminium). • 418 859-0 ou 34009 418 859 0 7 : 18 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/OPA/Aluminium). • 418 861-5 ou 34009 418 861 5 7 : 20 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/OPA/Aluminium). • 418 862-1 ou 34009 418 862 1 8 : 28 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/OPA/Aluminium). • 418 864-4 ou 34009 418 864 4 7 : 30 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/OPA/Aluminium). • 418 866-7 ou 34009 418 866 7 6 : 60 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/OPA/Aluminium). • 418 869-6 ou 34009 418 869 6 6 : 84 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/OPA/Aluminium). • 418 870-4 ou 34009 418 870 4 8 : 90 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/OPA/Aluminium). • 418 871-0 ou 34009 418 871 0 9 : 100 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/OPA/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION [à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE [à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle.

CIS : 6 233 478 6 M000/1000/003 15

ANNEXE IIIA

ETIQUETAGE

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

NATURE/TYPE Emballage extérieur ou Conditionnement primaire Emballage extérieur (Etui carton)

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ITRACONAZOLE PREMIER RESEARCH 100 mg, gélule

Itraconazole

2. COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES

1 gélule contient 100 mg d’itraconazole.

3. LISTE DES EXCIPIENTS Contient du saccharose. Voir la notice pour plus d’information.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Gélule.

Boîte de 4, 6, 8, 14, 15, 18, 20, 28, 30, 60, 84, 90 ou 100 gélules.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE Sans objet.

8. DATE DE PEREMPTION

EXP {MM/AAAA}

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l'emballage extérieur do’rigine, à l'abri de la lumière.

CIS : 6 233 478 6 M000/1000/003 16

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU

Sans objet.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Titulaire

PREMIER RESEARCH GMBH BIRKENWEG 14 64295 DARMSTADT ALLEMAGNE

Exploitant

PREMIER RESEARCH GMBH BIRKENWEG 14 64295 DARMSTADT ALLEMAGNE

Fabricant

Sans objet

12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Médicament autorisé N° :

13. NUMERO DE LOT

Lot {numéro}

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle.

15. INDICATIONS D’UTILISATION

Sans objet.

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Conformément à la règlementation en vigueur.

PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR OU, EN L’ABSENCE D’EMBALLAGE EXTERIEUR, SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

Le pictogramme doit être conforme à l'arrêté du 8 août 2008 pris pour l'application de l'article R.5121-139 du code de la santé publique et relatif à l'apposition d'un pictogramme sur le conditionnement extérieur de certains médicaments et produits.

CIS : 6 233 478 6 M000/1000/003 17

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES

NATURE/TYPE Plaquettes / Films Plaquette thermoformée

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ITRACONAZOLE PREMIER RESEARCH 100 mg, gélule

Itraconazole

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Titulaire

PREMIER RESEARCH GMBH

Exploitant

Sans objet.

3. DATE DE PEREMPTION EXP {MM/AAAA}

4. NUMERO DE LOT

Lot {numéro}

5. AUTRES Sans objet.

CIS : 6 233 478 6 M000/1000/003 18

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES

NATURE/TYPE Petits conditionnements primaires

Sans objet.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Sans objet

2. MODE D’ADMINISTRATION

Sans objet.

3. DATE DE PEREMPTION

Sans objet.

4. NUMERO DE LOT

Sans objet.

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE

Sans objet.

6. AUTRES Sans objet.

CIS : 6 233 478 6 M000/1000/003 19

ANNEXE IIIB

NOTICE : INFORMATION DE L’UTILISATEUR Dénomination du médicament

ITRACONAZOLE PREMIER RESEARCH 100 mg, gélule

Itraconazole

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament. • Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire. • Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre médecin ou

à votre pharmacien. • Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre, même en cas

de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif. • Si l’un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans

cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice : 1. Qu'est-ce que ITRACONAZOLE PREMIER RESEARCH 100 mg, gélule et dans quels cas est-il utilisé ? 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ITRACONAZOLE PREMIER RESEARCH 100 mg,

gélule ? 3. Comment prendre ITRACONAZOLE PREMIER RESEARCH 100 mg, gélule ? 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver ITRACONAZOLE PREMIER RESEARCH 100 mg, gélule ? 6. Informations supplémentaires.

1. QU’EST-CE QUE ITRACONAZOLE PREMIER RESEARCH 100 mg, gélule ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

L’itraconazole appartient à une famille de médicaments appelés antifongiques.

Indications thérapeutiques

L’itraconazole est utilisé dans les cas suivants :

• Infections superficielles dues à des champignons (mycoses), lorsque le traitement externe est inefficace ou inapproprié. Il s’agit de mycoses : o de la peau, o Pityriasis versicolor. Il s’agit d’une mycose de la peau qui se caractérise par l’apparition de plaques

squameuses au grattage. Les parties de la peau affectées sont plus pâles ou plus foncées que la peau normale.

• Infections fongiques des muqueuses et/ou des organes intérieurs provoquées par certains types de champignons.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ITRACONAZOLE PREMIER RESEARCH 100 mg, gélule ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Si votre médecin vous a informé(e) que vous présentiez une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ITRACONAZOLE PREMIER RESEARCH 100 mg, gélule.

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Contre-indications

N’utilisez jamais ITRACONAZOLE PREMIER RESEARCH 100 mg, gélule :

• Si vous êtes hypersensible (allergique) à l’itraconazole ou à l’un des ingrédients du médicament. • Si vous prenez l’un des médicaments suivants :

o médicaments qui sont dégradés par l’enzyme cytochrome P450 3A4 et susceptibles de modifier le rythme cardiaque, tels que : astémizole, mizolastine, terfénadine, médicaments contre les allergies, bépridil, un médicament contre le rétrécissement des vaisseaux du cœur, quinidine, dofétilide, médicaments contre les troubles du rythme cardiaque, cisapride, un médicament pour l’estomac et les intestins, lévacétylméthadole ou lévaméthadyl, utilisé pour le traitement des addictions aux opiacés, pimozide et sertindole, utilisés dans le traitement de la schizophrénie,

o certains médicaments réduisant le cholestérol, comme l’atorvastatine, la lovastatine et la simvastatine, o triazolam, un médicament contre les troubles du sommeil, o midazolam par voie orale, sédatif administré avant les examens ou les opérations en unités de soins

intensifs, o dihydroergotamine, utilisée en cas d’hypotension et pour certains maux de tête, o ergométrine ou ergonovine, méthylergométrine ou méthylergonovine, des médicaments utilisés pour

résorber une hémorragie après un accouchement, o ergotamine et élétriptan, médicaments contre la migraine, o nisoldipine, un médicament contre l’hypertension et le rétrécissement des vaisseaux du cœur, o vardénafil chez les hommes âgés de plus de 75 ans.

• En cas de signes de dysfonctionnement cardiaque ou d’insuffisance cardiaque préalable, sauf pour le traitement de mycoses potentiellement mortelles ou très graves.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec ITRACONAZOLE PREMIER RESEARCH 100 mg, gélule :

Prévenez toujours votre médecin si vous êtes concerné par l’une des situations suivantes :

• Prise d'autres médicaments voir aussi la rubrique « Prise d’autres médicaments ». • Problèmes cardiaques, ou antécédents de problèmes cardiaques dans le passé. En cas de souffle court, de

prise de poids inattendue, de gonflement des jambes ou de l’abdomen, de fatigue inhabituelle, ou d’incapacité à rester endormi, prévenez immédiatement votre médecin.

• Baisse de l’acidité de l’estomac. • Chez les patients ayant un taux de suc gastrique insuffisant, chez certains patients atteints du SIDA ou en

cas d’utilisation de médicaments visant à réduire la production d’acide gastrique, il est recommandé de prendre l’itraconazole avec une boisson au cola. Les médicaments qui neutralisent l’acide gastrique, tels que l’hydroxyde d’aluminium, doivent être pris au plus tôt deux heures après la prise d’itraconazole.

• Élévation des enzymes hépatiques ou maladie du foie existante Le traitement ne peut être démarré que si le bénéfice attendu est supérieur au risque d’atteinte du foie. Dans ces cas, votre médecin surveillera vos enzymes hépatiques et ajustera la posologie si nécessaire.

• Altération de la fonction rénale Votre médecin ajustera la posologie si nécessaire.

• Suppression du système immunitaire, par exemple en cas de réduction du nombre de globules blancs, de SIDA, ou après une greffe d’organe.

• Patients atteints du SIDA traités pour des infections fongiques internes et menacés de rechute. Le médecin traitant vérifiera si un traitement en continu est nécessaire.

• Réactions allergiques antérieures aux médicaments pour le traitement des infections fongiques. Les médicaments dont les principes actifs se terminent en « azole » sont les principaux concernés.

• Enfants et sujets âgés : Il n’y a pas de données suffisantes pour recommander l’utilisation de l’itraconazole chez l’enfant et le sujet âgé, sauf si les bénéfices potentiels dépassent les risques.

• Les femmes en âge de devenir enceinte doivent utiliser une contraception lorsqu’elles sont traitées avec l’itraconazole (voir la rubrique « Grossesse et allaitement »).

L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares).

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Interactions avec d'autres médicaments

Prise d'autres médicaments

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

• Médicaments listés ci-dessus à la rubrique « N’utilisez jamais ITRACONAZOLE PREMIER RESEARCH 100 mg, gélule ».

L’utilisation concomitante de ces médicaments avec l’itraconazole est contre-indiquée.

• L’utilisation concomitante de l’itraconazole n’est pas recommandée en cas de prise de : o rifampicine, rifabutine, des médicaments contre la tuberculose et la lèpre, o phénytoïne, un médicament contre les crises d’épilepsie et les états douloureux d’origine nerveuse, o carbamazépine, phénobarbital, des médicaments contre les crises d’épilepsie et certaines douleurs, o isoniazide, un médicament contre la tuberculose et la lèpre, o les médicaments contenant du millepertuis, utilisés dans les dépressions légères à modérées, o vardénafil, un médicament pour le traitement des troubles de l’érection (voir la rubrique « N’utilisez

jamais ITRACONAZOLE PREMIER RESEARCH 100 mg, gélule »). • Certains médicaments peuvent augmenter la concentration en itraconazole dans l’organisme :

o clarithromycine, érythromycine, des antibiotiques, o indinavir, ritonavir, médicaments contre le VIH.

• Médicaments destinés à diminuer ou neutraliser l’acide gastrique. Voir aussi la rubrique « Faites attention avec ITRACONAZOLE PREMIER RESEARCH 100 mg, gélule ».

Les concentrations sanguines, effets et effets secondaires doivent faire l’objet d’une surveillance en cas d’association avec les médicaments listés ci-dessous. Si nécessaire, le médecin réduira leur posologie en cas d’utilisation en association avec l’itraconazole.

• Médicaments inhibant la coagulation du sang, comme la phenprocoumone ou la warfarine, • Indinavir, ritonavir, saquinavir et médicaments similaires contre le VIH, • Busulfan, docétaxel, trimétrexate et les vinca-alcaloïdes, médicaments contre le cancer, • Vérapimil, nifédipine, et les médicaments similaires contre l’hypertension, • Ciclosporine, rapamycine (connue également sous le nom de sirolimus), tacrolimus, qui sont des

médicaments servant à supprimer les défenses immunitaires et pour éviter le rejet d’organes transplantés, • Atorvastatine et les médicaments du même type visant à faire baisser le cholestérol, • Certaines cortisones, telles que la budésonide, la dexaméthasone, la fluticasone et la méthylprednisolone,

utilisées contre diverses inflammations, • Alfentanil, un anti-douleur utilisé durant l’anesthésie, • Alprazolam, un médicament utilisé contre les états d’agitation ou d’anxiété, • Brotizolam, un médicament utilisé contre les troubles du sommeil caractérisés par des difficultés à s’endormir

ou un réveil trop tôt, • Buspirone, un médicament utilisé contre les états d’agitation ou d’anxiété, • Carbamazépine, un médicament contre les crises d’épilepsie et certaines douleurs, • Cilostazole, un médicament contre le rétrécissement ou l’occlusion des artères des jambes ou des bras, • Digoxine, un médicament contre l’insuffisance cardiaque, • Disopyramide, un médicament contre les troubles du rythme cardiaque, • Ebastine, un médicament contre les allergies et les démangeaisons, • Élétriptan, un médicament contre la migraine, • Fentanyl, un antidouleur puissant, • Halofantrine, un médicament contre le paludisme, • Midazolam, en injection intraveineuse, sédatif administré avant les examens ou les opérations, • Réboxétine, un médicament contre la dépression, • Répaglinide, un médicament utilisé contre le diabète, • Rifabutine, un médicament contre la tuberculose et la lèpre.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

CIS : 6 233 478 6 M000/1000/003 22

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

L’itraconazole ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, excepté pour les traitements de maintien des fonctions vitales dans le cas d’infections fongiques internes, si le bénéfice escompté l’emporte sur les risques.

L’expérience concernant l’utilisation durant la grossesse est limitée ; des cas de malformations sont connus. Les traitements de court terme (pour les mycoses de l’appareil génital féminin) durant les trois premiers mois de grossesse n’ont pas montré une augmentation du risque de malformations.

Pour les femmes susceptibles de devenir enceintes : Utiliser une contraception pendant la prise du médicament, et jusqu’aux règles qui suivent la fin du traitement.

Prévenez votre médecin immédiatement si vous tombez enceinte pendant la prise de ce médicament.

Itraconazole ne peut être pris durant l’allaitement qu’après autorisation du médecin. Seules de très petites quantités d’itraconazole passent dans le lait maternel.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Lors de la prise d’itraconazole, vous pouvez ressentir des vertiges ou avoir des troubles de la vision et des pertes de l’audition. Ne conduisez pas et n’utilisez pas de machines si cela vous arrive.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants d’ITRACONAZOLE PREMIER RESEARCH 100 mg, gélule

Ce médicament contient du saccharose (un sucre).

3. COMMENT PRENDRE ITRACONAZOLE PREMIER RESEARCH 100 mg, gélule ?

Instructions pour un bon usage

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie

Sauf prescription contraire du médecin, la posologie habituelle et la durée du traitement sont pour les :

Infections fongiques (mycoses) superficielles :

• de la peau 1 gélule une fois par jour pendant 2 semaines.

• de la paume et de la plante des pieds 1 gélule une fois par jour pendant 4 semaines.

• Pityriasis versicolor 2 gélules une fois par jour pendant 7 jours.

Le médecin peut doubler la dose en cas de suppression des défenses immunitaires, comme par exemple en cas de réduction du nombre de globules blancs, de SIDA ou après des transplantations d’organes.

L’itraconazole reste dans la peau beaucoup plus longtemps que dans le sang. La guérison optimale des infections fongiques cutanées est donc atteinte 2 à 4 semaines après la fin du traitement.

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Infections fongiques des muqueuses et/ou des organes internes provoquées par :

• Aspergillus 2 gélules une fois par jour pendant 2 à 5 mois.

Si les champignons se sont répandus dans les tissus adjacents ou l’ensemble du corps, 2 gélules deux fois par jour.

• Candida 1 à 2 gélules une fois par jour pendant 3 semaines et jusqu’à 7 mois.

Si les champignons se sont répandus dans les tissus adjacents ou l’ensemble du corps, 2 gélules deux fois par jour.

• Histoplasma 2 gélules une à deux fois par jour pendant 8 mois.

Mode d’administration

Prendre les gélules sans les croquer, avec un verre d’eau, immédiatement après un repas, et si possible, toujours à la même heure de la journée.

Si la posologie est deux fois par jour, prendre les gélules matin et soir.

Si vous avez l’impression que l’effet d’ITRACONAZOLE PREMIER RESEARCH 100 mg, gélule est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de ITRACONAZOLE PREMIER RESEARCH 100 mg, gélule que vous n’auriez dû :

Dans ce cas, consultez votre médecin immédiatement.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre ITRACONAZOLE PREMIER RESEARCH 100 mg, gélule :

Prenez la dose oubliée dès que vous vous en souvenez, sauf s’il est presque l’heure de la prochaine prise. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre ITRACONAZOLE PREMIER RESEARCH 100 mg, gélule :

N’arrêtez le traitement et ne modifiez la posologie qu’après accord explicite de votre médecin. Sinon, la réussite du traitement risque d’être compromise.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ITRACONAZOLE PREMIER RESEARCH 100 mg, gélule est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n’y soit pas sujet.

Vous devez arrêter de prendre ITRACONAZOLE PREMIER RESEARCH 100 mg, gélule et prévenir immédiatement votre médecin si vous remarquez ou suspectez l’un des éléments suivants. Il se peut que vous ayez besoin d’un traitement médical en urgence. La fréquence de ces effets secondaires n’est pas connue à ce jour.

• réactions allergiques sévères, avec des signes tels que : o difficultés soudaines pour respirer, parler et avaler, o gonflement des lèvres, de la langue, du visage et du cou, o vertiges extrêmes ou évanouissement.

• éruption cutanée sévère ou accompagnée de démangeaisons, pouvant présenter des cloques, un décollement de la peau et des douleurs au niveau des yeux, de la bouche ou des organes génitaux (nécrolyse épidermique toxique potentiellement mortelle, syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme, dermatite exfoliative, vascularite leucocytoclasique).

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• atteinte du foie, avec des signes éventuels tels que : o perte d’appétit, o nausées, vomissements, o fatigue inhabituelle, o douleurs abdominales, o coloration en jaune de la peau ou du blanc des yeux (jaunisse), o urine inhabituellement foncée, selles claires, ou o perte des cheveux.

Des cas d’atteinte sévère du foie ont été rapportés, y compris quelques cas fatals d’insuffisance hépatique aiguë et d’inflammation du foie (hépatite).

• insuffisance cardiaque, avec des signes tels que : o souffle court, o prise de poids inattendue, o gonflement des jambes ou de l’abdomen, o sensation de fatigue inhabituelle, o réveil le souffle court pendant la nuit.

• troubles nerveux, appelés neuropathie périphérique, qui se manifestent par une sensation d’engourdissement, sensation de toucher ouaté, ou picotements dans les bras et les jambes.

D’autres effets secondaires peuvent se produire avec les fréquences indiquées ci-dessous :

Fréquent, survient chez 1 à 10 patients sur 100

• douleurs abdominales, • nausées, • éruption cutanée.

Peu fréquent, survient chez 1 à 10 patients sur 1 000

• réactions allergiques de sévérité variable, • maux de tête, • vertiges, • sensation d’engourdissement (paresthésies), • vomissements, • diarrhée, • constipation, • indigestion, • flatulences, • modification du goût, • élévation des enzymes hépatiques, • urticaire, • perte des cheveux, • démangeaison, • troubles des règles menstruelles, • gonflements liés à une accumulation de liquide sous la peau (œdème).

Rare, survient chez 1 à 10 patients sur 10 000

• réduction du nombre de globules blancs, ce qui peut augmenter le risque d’infections, • sensation ouatée sur la peau (hypoesthésie), • troubles de la vue, • bruits dans les oreilles (acouphènes), • inflammation du pancréas, • augmentation des résultats des tests de la fonction hépatique, • besoin d’uriner plus souvent, • fièvre.

Fréquence inconnue, sur la base des données disponibles

• réduction du nombre de plaquettes et de certains globules blancs, ce qui peut accroître le risque de saignements, de bleus ou d’infections (thrombopénie, neutropénie),

• maladie sérique ; il s’agit d’une réaction d’hypersensibilité de l’organisme à des substances étrangères, • augmentation du taux de triglycérides (lipides) dans le sang, • baisse du taux de potassium dans le sang, • vision trouble ou double,

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• perte de l’audition (peut être irréversible), • accumulation de liquide dans les poumons (œdème pulmonaire), • sensibilité excessive à la lumière, • douleurs articulaires ou musculaires, • incontinence urinaire, • troubles de l’érection chez l’homme.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER ITRACONAZOLE PREMIER RESEARCH 100 mg, gélule ? Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser ITRACONAZOLE PREMIER RESEARCH 100 mg, gélule après la date de péremption mentionnée sur la boîte après EXP. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

A conserver dans son étui en carton à l’abri de la lumière.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu’il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l’environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient ITRACONAZOLE PREMIER RESEARCH 100 mg, gélule ?

La substance active est : L‘itraconazole.

1 gélule contient 100 mg d’itraconazole.

Les autres composants sont :

Hypromellose, macrogol, saccharose, amidon de maïs.

Coiffe de la gélule : Gélatine, érythrosine (E 127)

Corps de la gélule : Gélatine, carmin indigo (E 132), dioxyde de titane (E 171).

Forme pharmaceutique et contenu

Qu’est ce que ITRACONAZOLE PREMIER RESEARCH 100 mg, gélule et contenu de l’emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de gélule de taille 0, contenant des granules blanc ou blanchâtre. La tête des gélules est bleu opaque, le corps des gélules est rose transparent.

Les gélules sont conditionnées en plaquettes thermoformées puis dans une boîte en carton.

Boîtes de 4, 6, 8, 14, 15, 18, 20, 28, 30, 60, 84, 90 ou 100 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

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Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

PREMIER RESEARCH GMBH BIRKENWEG 14 64295 DARMSTADT ALLEMAGNE

Exploitant

PREMIER RESEARCH GMBH BIRKENWEG 14 64295 DARMSTADT ALLEMAGNE

Fabricant

SALUTAS PHARMA GMBH OTTO-VON-GUERICKE-ALLEE 1 39179 BARLEBEN ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

Conformément à la règlementation en vigueur.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Afssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet

Autres

Sans objet