Dr Yann BögliService d’AnesthésiologieCHUV – Lausanne

Anesthésie Pédiatrique et Anesthésie Pédiatrique et NeurotoxicitéNeurotoxicité……

QuQu’’en penser en 2016 ?en penser en 2016 ?–– Revue de la littérature Revue de la littérature ––

Anesthésie Pédiatrique et Anesthésie Pédiatrique et NeurotoxicitéNeurotoxicité……

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« L’anesthésie tout au long de la vie »4ème symposium du GIAL

24 septembre 2016

L’anesthésie: une intervention sûre

Depuis 150 ans de pratique : le cerveau revientdans le même état qu’avant l’anesthésie…

Depuis de récentes années :

Mais…

Effets neurotoxiques des anesthésiques ? Déficits cognitifs durables ?

publié  le  09/0

6/2015  

• Rats de 7 j de vie• Exposition 6 heures• Anesthésie combinée :

(Midazolam+ Isoflurane+ N2O)

• Apoptose: neuro-dégénérescence

• Déficits cognitifs: déficit progressif dela reconnaissance spatiale(4 sem à 4,5 mois après l’anesthésie)

“[…]Future  inves+ga+ons  into  these  problems  are  needed  todelineate  the  mechanisms  associated  with  the

neurodegenera2ve  changes  observed  in  rats  and  determine  ifperinatal  exposure  to  anesthe+c  drugs  truly  leads  to

neurobehavioral  abnormali+es  in  humans.[…]”

Toxicité des Anesthésiques : Facteurs influents

Trois facteurs principaux affectent la toxicité des anesthésiques :

•Moment d’exposition

•Fréquence et durée d’exposition

•Effet dose-dépendance

Toxicité des Anesthésiques : Facteurs influentsMoment d’exposition :

Neurones :Spécialement vulnérable durant “brain growth spurt”Varie en fonction des espèces :

Rats : 7ème et 10ème jours postnatalSinges Rhésus : 5ème et 16ème jours postnatalHumain : dernier trimestre jusqu’à 3 ans…

Chez les singes Rhésus :Kétamine pendant 24h :

apoptose chez le fœtus Idem à 5 jours de vie A 35 jours de vie : pas d’apoptose

Fréquence et durée d’exposition :

L’apoptose augmente en fonction de la durée d’expositionou de la répétition de l’exposition.

simple dose de Kétamine chez les rats de 7j : pasd’apoptose administration répétée ou durant plus de 6h :augmentation de l’apoptose

1h d’isoflurane : pas de toxicité 2h : augmentation de l’apoptose

Kétamine durant 3h chez le singe : pas d’apoptose Après 5, 9 et 24h : apoptose significative

Toxicité des Anesthésiques : Facteurs influents

Dose-dépendance :

L’augmentation de la dose d’anesthésique :

Augmente le nombre de neurones apoptotiques

Augmente le degré de déficience développementale

Réduction du degré de différentiation cellulaire et de lasynaptogenèse

Toxicité des Anesthésiques : Facteurs influents

Neuro-dégénérescence due aux anesthésiques Mécanismes possibles :

Apoptose :- Sévo- Propofol- Kétamine

- …

Influence sur la Differentiation neuronale, laSynaptogenèse et la Formation de Réseau

Activation des dérivés réactifs de l’oxygène* : (DRO)

Neuro-inflammation induite par les anesthésiques

Apoptose

Neuro-dégénérescence due aux anesthésiques Mécanismes possibles :

Comment peut-on faire le lien :

Etudes animales v/s notre pratique ?

Etudes animales :

Tous les agents anesthésiques

Apoptose Changement dans la morphologie dendritiques

«Fenêtre» de sensibilité

Peut être atténuées par certains agents:

Lithium, Xénon, Dexmetedomidine, Anti-inflammatoires, Environnement …

Des études animales à la pratique clinique…

Zones d'incertitude dans le parallèle à l’humains :

La période exacte de vulnérabilité La dose exigée pour causer les lésions

La relevance des résultats observés

Le rôle des anesthésie parmi d’autres facteurs

Des études animales à la pratique clinique…

Zones d'incertitude dans le parallèle à l’humains :

Spécialement vulnérable durant “brain growth spurt”Varie en fonction des espèces :

Rats : 7ème et 10ème jours postnatalHumain : dernier trimestre jusqu’à 3 ans…

Ex : Isoflurane durant 30 min !Rat  :  30  min  =  0,5hMaturaBon  :  env  240h  ExposiBon  =  0,2%  de  la  croissance

 Homme  :  MaturaBon  =  3ans  =  env  26’280  h0,2%  de  la  croissance  =  52  h  d’exposiBon  =  2  jours…

*

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§

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Des études animales à la pratique clinique…

Écarter totalement les découvertes de laboratoire n'est pas pluslogique que de les accepter aveuglément

Changements observés dans les travaux de laboratoire sont réels

Peu d’arguments pour penser que l’être humain est épargné !?

Des études animales à la pratique clinique…

Qu’en est-il des évidences cliniques :

Evidences Cliniques : étude retrospective

Étude de cohorte rétrospective

5357 enfants ; 593 opérés < 4 ans

Comparaison :sans anesthesie (n = 4,764),

une seule exposition (n = 449)

Pas de risque de trouble de l’apprentissage si une seule AG

Cependant : deux anesthésies (n = 100) ou plus (n = 44)étaient associées avec un risque augmenté significatif

Evidences Cliniques : étude rétrospective

Étude de cohorte :383 enfants : cure de HI avant 3 ansContrôles : 5050 enfants

Après correction pour âge, sexe etles complications liées aux conditionsde naissance comme le poids…

Probabilité 2x plus importante d’être atteint d’un trouble dudéveloppement ou du comportement

Données extraites du Young Netherland Twin Register1143 paires de jumeaux monozygotesLa plupart : les deux exposés ou les deux non-exposés71 paires discordantes

Tests standardisés nationaux n'était pas différente à 12 ans :Performance académique similaire

Questionnaire (prof/élèves) :Incidence de problèmes cognitifs similaire

Evidences Cliniques : étude retrospective

Cohorte nationale des adolescents entre 1986 et 1990Réparation de hernies inguinales à l'âge de 1 années ou

moins. N = 2’689Comparée avec un échantillon aléatoire de 14’575 contrôles

correspondant à l'âge

Même score d’accomplissement universitaire

Corrigée pour facteurs confondants comme le genre, le poidsde naissance, l'âge parental et le type d’éducation

Evidences Cliniques : étude rétrospective

Risque quasi 2 x plus élevé de Trouble d’Hyperactivité et Déficitd'Attention (ADHD) à l'âge de 19 ansSi exposé à 2 anesthésies ou plus avant l'âge 2 ans

Pas de corrélation avec une exposition unique

Limitation : Large pannel de chirurgie : DDT à la chir cardiaque….

Evidences Cliniques : étude rétrospective

Données obtenues à l'origine pour examiner les effets de l'expositionpérinatale aux ultrasons :

:1’781 enfants exposé à une anesthésie avant l’âge de 3 ans206 : exposition unique52 : expositions multiples1523 : pas d’exposition

Augmentation des risques de troubles du langageAugmentation du risque de trouble du raisonnement abstraitTests comportementaux et moteurs n‘ont pas montré dedifférence

Evidences Cliniques : étude rétrospective

Evidences Cliniques : Revues de la littérature

Evidences Cliniques : Revues de la littérature

Nombreuses études épidémiologiques rétrospectives :contradictoires ! Interprétation prudente

N'ont pas jusqu'ici pu corroborer les données animales…

Difficulté de différentier les effets de l’exposition auxanesthésiques et ceux dus aux facteurs confondants

Une anesthésie « unique » semble être sûr ; Expositionsanesthésiques et chirurgicales multiples sont différentes ?

Nécessite plusieurs études cliniques prospectives…- GAS Study Genenral Anesthesia and Spinal

- PANDA Study Pediatric Anesthesia and NeuroDevelopmental

Assessment

- MASK Study Mayo Anesthesia Safety in Kids

Evidences Cliniques : last but not least…

Étude prospective multi-sites ; simple aveugle ; randomisée Enfants : âge gestationnel > 26s 60s ; suivi de 532 enfants Cure de hernies inguinales 2 groups : anesthésie générale (n = 294) v/s spinale (n=238) Outcome primaire :

développement neurocomportemental pré-scolaire

Résultats à l’âge de 2 ans : Pas de différence significative Résultats à l’âge de 5 ans : attendus en 2018

Evidences Cliniques : last but not least…

Étude multicentriques Etude comparative entre enfants de même fratrie Âge : évaluation entre 8 et 15 ans (n=105 pairs) Cure d’hernie inguinale jusqu’à 36 mois ; AG Effets à long-terme de l’anesthésie sur la fonction cognitive

Résultats : QI identique entre les différentes paires différence moy. de 0.2 points (-2.6 ; 2.9) différence cliniquement non significative

Les parents sont au courant !!

Aucune preuve scientifique n'est disponible pour soutenir unchangement de pratique de l'anesthésie pédiatrique

- Pas toujours possible de reporter une chirurgie ou un test diagnostic

- Pas éthique de se passer d’anesthésie qu’en elle est nécessaire ;encore faut t’il définir le nécessaire !

- Appel à la prudence pas à l’abstinence (balance risque/bénéfice)

Nouvelles organisations :“Strategies Mitigating Anesthesia-Related neuroToxicity in Tots”

“EUROpean Safe Tots Anaesthesia Research”Web site: http://www.smarttots.org ; https://www.esahq.org/research/research-groups/eurostar

Conclusion :

Web site: http://www.smarttots.org

Questions qui resteront en suspend :

- La fonction cérébrale très complexe. Ne peut pas être entièrementmesurée avec un test cognitif seul.

- Le Sévoflurane seul ! D'autres médicaments produisent-ils des résultatssemblables ?

- Les effets changent-ils quand les médicaments sont combinés ?

- Neurotoxicité augmente avec l'exposition de longue durée ou lorsd’expositions multiples. Est-ce vrai pour des enfants ?

- Le développement cérébral se déroule durant toute l'enfance.Quels sont les effets de l'exposition aux anesthésiques dans

des mois ou années ultérieurs ?

Dr Yann BögliService d’AnesthésiologieCHUV – Lausanne

« L’anesthésie tout au long de la vie »4ème symposium du GIAL

24 septembre 2016

“…for there isnothing either goodor bad, but thinkingmakes it so.”

“…for there isnothing either goodor bad, but thinkingmakes it so.” “…il n’y a de bien et

de mal que selonl’opinion qu’on a. ”

“…il n’y a de bien etde mal que selonl’opinion qu’on a. ”W. Shakespeare ; Hamlet : acte 2, scène 2 ; 1601.