Medecine et Maladies Infectieuses - 1983 - 13 - N ° 2bis -- 104 & 110

ACTIVITE IN VITRO DE LA ROSARAMICINE, DE L'ERYTHROMYCINE ET DE LA CLINDAMYCINE

SUR DES BACTERIES AEROBIES ET ANAEROBIES*

par N. DESPLACES**, A. BOUVET** , L. BERARD** , J.F. A C A R * * et J.W. K I S L A K * * *

RESUME La rosaramic ine est plus act ive que I ' ~ r y t h r o m y c i n e sur les gonocoques, les pasteurel les, les co l ibac i l les et la p l u p a r t des haemoph i lus . El le est aussi act ive que la c l i ndamyc ine sur Bacteroides fragHis, C/ostridfum perfringens, Flavo- bacterium meningosepticum, et que I ' ~ r y t h r o m y c i n e sur les s t rep tocoques des groupes A et D.

Les t ro is an t i b io t i ques sont inact i fs sur Acinetobacter, Salmonella, Proteus mirabilis, et sur les souches de Staphylococcus aureus dites ((r~sistantes cons- t i tut ives)) ~ I ' ~ r y t h romyc ine .

C o n t r a i r e m e n t ~ I ' ~ r y t h r o m y c i n e qui i r ldu i t ta r~sistance & la fo is ~ I '~ry t h r o m y c i n e et ~ la rosaramic ine, celle-ci n ' i n d u i t pas de r~sistance aux macro- l ides chez Staphylococcus aureus.

Mots-clef : Rosaramic ine - E r y t h r o m y c i n e - C l i ndamyc ine - Concen t ra t i on m in ima inhL bi t r ice.

La rosaramicine est un nouvel antibiotique de la famille des macrolides, produit par une levure, Micromonospora rosaria. Nous avons 6tudi~ in vi- tro la concentration minima inhibitrice (CMI)de la rosaramicine sur 357 souches bact6riennes ; la rosa- ramicine est active sur ta plupart des cocci a6robies et ana~robies et sur certains bacilles gram n6gatif a~robies et ana~robies. Nous avons compar6 la CMI de la rosaramicine & celles de 1'6rythromycine et de la clindamycine.

* Requ le 16.3.1981. Acceptation d~finitive le 13.4.1982.

* * Laboratoire de Microbiologie M~dicale - H6pital Saint Joseph - 7, rue Pierre Larousse - 75674 Paris Cedex 14,

* * * Infectious Disease Section - Saint Vincent's Hospital - 153 w. 11the Street - New-York - N .Y. 10011.

104

MATERIEL ET METHODES

LES SOUCHES BACTERIENNES

357 bact~ries r6cemment isol~es de produits pathologiques d'origine humaine dans les Services de Bact~riologie de I'H~)pital Saint-Joseph de Paris et du Saint-Vincent Hospital de New-York ont ser- vi ~ cette 6tude.

101 ent~robact~ries, 46 bact~ries gram negatif non fermentaires, 50 Haemophilus influenzae, et para-influenzae, 1 Eikenella corrodens, 3 Pasteurel- la multocida, 6 Carnpylobacter, 1 Vibrion des eaux, 5 Aeromonas hydrophilia, 10 Neisseria gonorrh~ae, 10 Bact#rofdes fragilis, 10 Clostridium perfringens,

15 Streptococcus pyogens, 15 Streptococcus aga- lactiae, 15 Streptocoques du groupe D (S. faecalis, S. faecium et S. durans), 15 Streptococcus pneu- moniae, 5 Corynebacterium dont 1 C. diphteriae, et 30 Staphylococcus aureus. L'antibiogramme standard nous a permis de distinguer parmi les S. aureus 10 souches sensibles ~ t'~rythromycine, 10 souches ((r~sistantes constitutives)) ~ I '~rythromy- cine, la spiramycine, la lincomycine et la clindamy- cine, 10 souches ((r~sistantes inductibles)) ~ I'~ry- thromycine, en presence de spiramycine, tincomy- cine, clindamycine.

C.M.I. ET MODIFICATION DE pH

Les CMI de 131 bact~ries ont ~t~ d~termin~es simultan~ment & pH 7 et ~ pH 8, sur milieu de Mueller Hinton Agar, additionn~ de 5% de sang de cheval pour les pneumocoques, streptocoques et moraxelles. L'alcalinisation des g61oses a ~t~ obte- nue par adjonction de tampon phosphate.

L E S A N T I B I O T I Q U E S

Trois antibiotiques ont ~t~ test~s :

L E S C.M.I.

La concentration minima inhibitrice de cha- que antibiotique a ~t~ d6termin6e en milieu Muel- ler Hinton Agar ~ pH 7,2 pour 226 souches. Le mi- lieu a ~t~ enrichi avec 5% de sang de cheval pour les souches exigeantes : streptocoques, pneumocoques, pasteurelles, moraxelles, bact~roi~les et CI. perfrin- gens, avec 5% d'extrait de Fild~s (Bacto Fild6s en- richissement DIFCO) pour les h~mophiles : les N. gonorrhoae ont ~t~ ensemenc6es sur g~lose choco- lat contenant 1% de Polyvitex (supplement vitami- nique pour g~lose chocolat I.P.P. BD M~rieux, Mar- cy I'Etoile France).

L'exp~rimentation est contr61~e ~ chaque essai et sur chaque boFte par une souche de r6f~- rence de CMI connue (E. coil 25922 et S. aureus 25923).

La plupart des souches ont ~t6 test~es apr~s une culture en bouillon nutr i t i f de 18 heures 37°C. Les pneumocoques ont ~t~ test~s en phase de croissance exponentielle apr~s 4 heures de cul- ture sur milieu diphasique, bouillon tamponn~ et g~los~ au sang. Pour N. gonorrheae I ' inoculum est une suspension en eau physiologique d'une culture de 48 heures sur g61ose chocolat contenant du Po- lyvitex. Chaque suspension bact~rienne a ~t~ ajus- t~e de mani~re ~ obtenir un inoculum de 105 100 bact~ries par ml. Les diff6rentes souches ont ~t~ inocul6es sur les g~losesen boFtes de P~tri par un applicateur de Steers. La lecture des CMI a 6t~ faite apr~s 18 heures d'incubation ~ 37°C pour la plupart des bact6ries et 48 heures pour N. gonor- rheae.

La CMI est d6finie comme ~tant la plus petite Concentration d'antibiot ique inhibant toute culture visible. La CMI moyenne est consid~r~e comme le pic de distribution.

- Rosaramycine (Schering), - Erythromycine (Roussel), - Clindamycine (Chlorydrate de clindamycine,

Upjohn).

Chaque produit a ~t6 dissout dans 95% d'6tha- nol puis dilu6 en eau distill~e sterile. Des solutions concentr~es (5120 mcg/ml) ont ~t~ conserv6es - 20°C. Le jour de I'utilisation elles ont ~t~ d~con- gel~es, dilutes en eau distill6e sterile et incorpor6es

la g~lose Muelter Hinton de mani6re ~ obtenir des concentrations finales de 0,03 mcg/ml & 128 mcg/ ml.

R ESU LTATS

Les CMI ~ pH 7,2 de la rosaramicine sur 50 souches d'Haemophi/us influenzae et para-influen- zae, 3 P. multocida et 10 N. gonorrheae sont plus basses que celles de I '~rythromycine (tableau I). Les CMI de la clindamycine test~e sur 34 Haemo- phi/us et 3 Pasteure/la sont nettement plus ~lev~es. Pour la rosaramicine, la plupart des souches d'Hae- mophi/us (37 sur 50) a une CMI de 1 ~ 2 mcg/ml , pour I '~rythromycine 27 souches sur 50 ont une CMI de 4 ~ 8 mcg/ml ; pour la clindamycine 28 souches sur 34 ont une CMI de 16 ~ 32 mcg/ml. Les 3 Pasteurella test6es ont des CMI < 1 mcg/ml pour la rosaramicine et > 2 mcg/ml pour 1'6rythro- mycine. 8 des 10 N. gonorrheae ont des CMI < 0,03 mcg/ml pour la rosaramicine, contre 0,25 mcg/ml pour 1'6rythromycine. L'E. corrodens tes- t~e a une CMI ~ 1 mcg/ml pour la rosaramicine contre 8 pour I'~rythromycine. Sur Campylobac- ter, la rosaramicine a une activit~ identique ~ I'~ry- thromycine (tableau I)~< 1 mcg/ml. L'activit~ de la rosaramicine est superposable & celle de la clinda- mycine et sup~rieure & celle de I '~rythromycine sur les souches test6es de Bact#roi~/es et de Clostri- d/um (tableau I). Les tableaux II et III permettent

105

ana~robies

E S P E C E S A N T I B I , O T I Q U E S

Ery Clin

Pasteuretla Rosa mu/toc~da Ery

N. gonorrhoeae

Campytobacter

34

Rosa 10 Ery t 0

C M I (mcg/ml)

0 ,5 1 2 4 8 16 32

Rosa 5 Ery 5

Rosa 10 10 10

Rosa I 0 Ery IO Clin 10

4 23 14 7 1 2 4 17 10 15 1

2 4 5 23

8

2 1

1 1 1 6 2

2 I 2 1

1 2 3 t 2 1 2

I 2 1 5

1 2 1 2 1 2 1

1 2 3 1

5 2 2 5

3 1

' Rosa : rosaram~cme ~ Ery :e ry th romycme Clin :chndamycme.

T A B L E A U II : CMI comparatives & pH 7,2 sur 40 Streptococcus et 5 Corynebaczerlum.

ESPECES : . . . . . A N T I B I O T I Q U E S N O M B R E D' ISOLATS 0 , 0 3 0,06 0,1

C M I (mcg/mt)

0,2 0,5 1 2 4 8 16 32 64 128

St reptocoques

Groupe A Rosa Ery Clin

10 6 4 10 6 1 3 10 4 6

ROsa G r o u p e B Ery

Clin

i0 10 10

9 9

8 2 1

ROsa Groupe C Er¥

Clin

10 1 0 i 0

3 2 1

S. pneum0niae Rosa Ery Clin

10 10 1 0

6 3 6 3

CorynebacteriUm Rosa Ery C!in

5 5 5

1 1 1 1 1 1 2 2 2 1 2

i i!! iil < 106

TABLEAU I I I : CMI comparatives & pH 7,2 sur 30 souches de Staphylococcus aureus.

ESPECES

C M I (mcg/ml)

ANTIBIOTIQUES NOMBRE D' ISOLATS 0,03 0,06 0,12 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 64 ~128

Staphylococcus aureus

S + (( E r y ~) Rosa 10 1 9 Ery 10 3 Clin 10 1 9

Rosa 10 R + {{Ery Er¥ 10

constitutifs)) Clin 10

10 10 10

Rosa 10 R ({Ery Er r 10

inductibles~ Clin 10 2 8

3 4 3 2 4 4

Ery S+ : sensible ~ I '~rythromycine - Ery R+ : r~sistant ~ I '~rythromycine.

la comparaison des CMI pour les cocci et les bacil- les gram positif : pour la plupart de ces bact~ries, les CMI de la rosaramicine sont 6quivalentes ~ cel- les de 1'6rythromycine. Par contre, il est important de noter que les S. aureus {{r~sistants inductibles)) I '~rythromycine sont sensibles & la rosaramicine avec des CMI ~< 1 mcg/ml et & la clindamycine (CMI< 0,25 rncg/ml).

42 souches d'ent6robact6ries et 15 bacilles gram n6gatif non fermentaires ont des CMI ~ pH 7,2 ~lev~es (tableau IV). Cependant les CMI de la rosa- ramicine sont plus basses que celles de I'~rythro- mycine pour 20 souches d'E. coil et 20 souches de P. mirabilis. Elles sont sup6rieures a 16 mcg/mi pour 2 Salmonella test6es. (S. typhi et S. typhimu- rium), 10 F. meningosepticum et 5 Acinetobacter.

TABLEAU IV : CMI comparatives ~ pH 7,2 sur 40 ent~robact~ries et 15 bact~ries Gram n~gatif non fermentaires.

C M I (mcg/ml) ESPECES ANTIBIOTIQUES NOMBRE

D' ISOLATS 1 2 4 8 16 32 64 ~128

Flavobacterium Rosa 10 9 1 M~ningosepticum Ery 10 1 9

Clin 10 3 7

Acinetobacter Rosa 5 1 4 Ery 5 5 Clin 5 5

E. coil Rosa 20 6 13 1 Ery 20 1 8 11

Proteus mirabilis Rosa 20 5 15 Ery 20 20

107

La comparaison des CMI ~ pH 7 et ~ pH 8 sur 8 esp~ces d'ent~robact~ries (59 souches) et 10 sou- ches de S. a u r e u s est rapport~e dans le tableau V. Les CMI de la rosaramicine sont plus basses ~ pH 8 qu'~ pH 7. Quelque soit le pH, la CMI moyenne de la rosaramicine est plus basse que celle de 1'6rythro- mycine et de la clindamycine. Les CMI de 7 es-

p~ces de bact~ries gram n~gatif non fermentaires (28 souches) sont plus basses & pH 8 pour les trois antibiotiques (tableau V l ) . II faut noter que les variations de pH ne modifient pas I'activit~ de ces antibiotiques sur les streptocoques des groupes A, B, D et sur les staphylocoques DNAse n6gatif test~s.

TABLEAU V : CMI moyenne & pH 7 et pH 8 sur 59 souches d'ent~robact~ries et sur 10 souches de Staphylococcus aureus.

ESPECES N O M B R E

D'ISOLATS

C M I moyenne en mcg/ml

ROSARAMICINE ERYTHROMYCINE CLINDAMYCINE PH7 PH8 PH7 PH8 PH7 PH8

E. coil 10 6.25 0.78 50 3.12 100 ~ I00

P. mirabilis 10 50 12.5 ~ 100 100 ~ 100 ~ 100

P. morganii 6 50 12.5 ~ 100 > 100 25 25

P. vulgaris 3 25 6.25 100 50 ~ 100 1 O0

E. cloacae 10 12.5 3.12 ~> 100 25 ~ 100 ~ 100

E, agglomerans 3 6.25 3.12 50 25 ~ 100 ~> 100

K. pneumoniae 10 12.5 3.12 100 12.5 ~> 100 ~ 100

Serratia 7 12.5 3.12 100 25 ~> 100 > 100

S. aureus 10 0,3 ~ 0,09 0,78 0,09 0,9 ~ 0,09

T A B L E A U V l : CMI moyenne & pH 7 et pH 8 de bacilles Gram n~gatif non fermentaires.

ESPECES N O M B R E D'ISOLATS

C M I moyenne en mcg/ml

R O S A R A M I C I N E E R Y T H R O M Y C I N E C L I N D A M Y C I N E PH7 PH8 PH7 PH8 PH7 PH8

Ps. aeruginosa 5 25 12.5 ~ 100 100 ~> 100 ~ 100

Ps. cepacia 2 3.12 0.78 100 25 100 100

Ps. maltophilia 4 12.5 6.25 ~ 100 100 100 100

Alcaligens faecalis 3 50 12.6 ~ 100 100 ~ 100 ~ 100

FI. meningosepticum 4 1.56 0.39 25 6.25 0.39 ~> 0.09

Acinetobacter sp. 5 0.78 0.39 3.12 1.56 12.5 12.5

Acinetobacter calcoaceticus 5 12.5 3.12 25 12.5 ~ 100 ~ 100

108

D I S C U S S I O N

Les r~sultats bact~riologiques de cette exp6- rimentation confirment I'activit6 de la rosaramicine sur des germes pathog~nes ~ pH 7 et ~ pH 8. La ro- saramicine a une activit~ sup6rieure & I'~rythromy- cine sur toutes les souches de N, gonorrhceae tes- t~es. Cette activit~ a 6t6 retrouv6e sur des souches productrices de # lactamase (2, 3, 4, 8). De plus l'activit6 de la rosaramicine a ~t~ prouv6e sur Chla- rnyd ia (10) (CMI = 0,01 mcg/ml) et sur Mycoplas- ma pneumon iae et M. homin i s (CMI < 0,08 mcg/ ml) (2). On peut donc envisager son utilisation dans le traitement des ur~thrites gonococciques et non gonococciques. Sur toutes les ent~robact~ries et les bact6ries gram n6gatif non fermentaires, la rosaramicine a des CMI plus basses ~ pH 8 qu'& pH 7 ; ces CMI sont compatibles avec les concentra- tions que I'on peut obtenir dans I'urine et le paren-

chyme prostatique torsque celui-ci est infect~ (pH alcalin). L'atteinte prostatique serait donc uneindi- cation choisie de cet antibiotique. De plus la rosa- ramicine est in vitro plus active sur les souches d 'Haernoph i lus (CMI entre 1 et 2 mcg/ml) que 1'6ry- thromycine. II est & noter 6galement une activit6 satisfaisante sur Carnp~flobacter responsables fre- quents de diarrh6es aigu~s. L'activit~ de la rosara- micine sur les ana~robies est identique & celle de la clindamycine (6, 7, 8, 9).

La rosaramicine par une activit~ accrue sur les bacilles gram n@atif, une bonne potentialisation en pH alcalin, peut sans doute cliniquement agir sur des infections ne r6pondant pas habituellement aux macrolides.

Remerc iements • Scher ing Corpora t ion , Blo- o m f i e l d - New- York.

SUMMARY Rosaramicin is more effective than erythromycin on Neisseria gonorrhceae, Pasteurella, Escherichia coil and Haemophilus. I t has the same activity that clindamycin on Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens, Flavobacterium meningosepticum and that erythromycin on Streptococci group A and D. The three antibiotics are ineffective on Acinetobacter, Salmonella, Proteus mira- bills and on so called erythromycin ((constitutive resistant~ Staphylococcus aureus. Rosaramicin does not induce macrolide resistance on S. aureus in con- trast with erythromycin which induces both resistance against erythromycin an d rosaramicin.

K e y - w o r d s : Rosaramicin - E r y t h r o m y c i n - C l indamyc in - M i n i m u m inh ib i t o r y concentra- t ion.

2.

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RCLRCInOmYCInE (aclarubicine)

PORmE PHRRmRCEUTIOUE : Preparat ion injectable.

PRESEnTRTIOn ET COl'nPO$1TIOn : Botte de 1 f lacon-ampoule dose & 20 mg d'aclarubici- ne (D.CJ.) sous forme de chlorhydrate + 1 ampoule de 5 ml de solute isotonique de chlorure de sodium.

SORT DU mEDICRmEnT : L'aclarubicine disparatt rap idement du sang circulant pour se distr ibuer dans les tissus. Pour certains au- teurs, la courbe d'61imination plasmat ique de racla- rubicine est biphasique, avec une demi-vie initiale de 30 minutes et une demi-v ie d'~l iminat ion de 120 mi- nutes. L'aclarubicine subit une t ransformat ion qui 'entra ine la format ion de m~tabol i tes actifs (M1 et N1) et inac- tifs. Les metabol i tes actifs se retrouvent dans la plu- part des tissus mais pr inc ipalement dans le sang, les poumons, la rate, le tissu lymphat ique. L'aclarubicine et ses mCtabol i tes sont excr~t6s dans les urines et surtout par la bile et la voie intestinale.

PROPRII~Ti~$ : L'aclarubicine est un ant ib iot ique cytostat ique de la famil le des anthracycl ines, obtenu a partir dtune sou- che de St reptomyces galilaeus. Comme les autres anthracycl ines, I 'aclarubicine semble agir en venant s' intercaler entre les deux chaines de la double helice d'ADN, entratnant ainsi une inhibit ion de la synthese des acides nucl~iques. Cette inhibit ion est plus mar- quee pour I'ARN que pour I'ADN. Par ailleurs, I 'activite cy to tox ique de I 'aclarubicine s'exerce a la phase de transit ion G1 -Set ~ la fin de la phase S-d¢but de la phase G2 du cycle cellulaire.

InDICRTIOn$ : Hemopath ies malignes : - formes leucemiques aiguiJs • leuc~mies lymphol'des aigu6s • leucemies myeld(des aigu~s • acutisat ion des leuc~mies my~lo'(des chroniques • lymphosarcomes b, 6volut ion leucemique. - lymphosarcomes, en part icul ier lymphosarcomes non hodgkiniens.

OSTRTIOUES BELLOn

LABORATOIRE ROGER BELLOrl ~2-~ 159.AVENUE DU ROULE-g9(2OO NEUILLV-SUR-gEIr~

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ROGER BELLOn CONTREIINDICRTIOn$ : Comme pour tous les cytostat iques rAclacinomyci-

t . v. , ' ne es contre-mi:hquee chez la femme encemte.

Elle est egalement contre- indiquee chez les pat ients pr6sentant des ant(~c~dents cardiaques importants.

mODE D'EnlPLOI ET PO$OLOGIE: L'Aclacinomycine doit ~tre administr~e en perfusion veineuse, dan8 la tubulure de ia perfusion pour ~viter tou te extravasat ion. La posologie est de 15 & 20 mg/m2/ jour, jusqu'a une dose tota le de 300 a 600 mg/m2 selon [es cas, la tole- range, et les r6suitats obtenus. Les cures peuvent ~tre administr~es de facon cont inue ou cycl ique- ment, par p(~riodes de 5 & tO jours interrompues par une p~r iode de m~me Iongueur.

Co£1t du t ra i tement journatier : 247,20 F & 370,80 F

EPPET$ InDE$1RRBLE$ : Comme pour la piupart des cytostat iques, la toxic i te de I 'aclarubicine se manifeste essent ie l lement au ni- veau de la moel le osseuse et du tractus digestif (vo- missements, diarrh6e). Quelques modif ications, toujours r~versibles, de I 'e lect rocard iogramme peuvent apparaftre : la toXici- t~ card iaque de I 'aclarubicine semble plus faible que celle des autres anthracyclines. Quelques cas de toxic i te cu taneo-muqueuse ont et6 signales. L 'appari t ion d 'a lopecie est faible ou nulle. Une survei l lance cardiaque et h6mato log ique stricte doit permet t re de contr61er ef f icacement d '6ventuel- les manifestat ions toxiques.

PRECRUTIOn;$ D'EmPLOI : L'Aclacinomycine doit ~tre conservee & la tempera- ture de + 4 °C et & rabri de la lumiere. Dans ces condi- t ions, la dur6e de conservat ion de I 'Aclacinomycine & I '~tat sec est de 2 ans. La solut ion d 'Aclanomycine a un pH compris entre 4,5 et 6,5. Conservee a I'abri de la lumiere et & basse tempera- ture (+ 4 °C), la solut ion est stable 24 H.

Commercia l isee en 1982 A.M.M. 325144.1 Prix publ ic : F 247,20 + 0,45 S.H.P. Col lect iv i tes - S.S. 100 %

Tableau A