ACCIDENT VASCULAIRE ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL :CEREBRAL :

QUELLE PLACE POUR LA QUELLE PLACE POUR LA FIBRINOLYSE ?FIBRINOLYSE ?

Magali Bisbal

DESC Réanimation Médicale

Clermont Ferrand juin 2008

AVC - pathologieAVC - pathologie

• Fréquente120 000 à 150 000 AVC par an en france

• Grave25% décès dans les jours ou semaines suivants50% handicapés25% sans séquelles50% dépression dans l’année25% de démence dans les 5 ans

• Complexe: hémorragie, infarctus artériel et veineux

• Urgente

80 % AVC ischémique

5 % des patients candidats à la fibrinolyse

À Marseille: 104 patients en 2007

Ischémie cérébrale : phénomène dynamiqueIschémie cérébrale : phénomène dynamique

InfarctusInfarctus: ischémie irréversible, nécrose

PénombrePénombre: ischémie réversible, tissu à risque de nécrose

OligémieOligémie: tissu à risque si hypotension, hyperglycémie, hyperthermie…

30% des IC s’aggravent au cours des 3 premières heures

La tomodensitométrie ne permet pas une La tomodensitométrie ne permet pas une cartographie de la pénombrecartographie de la pénombre

IRM: « Mismatch » DWI/PWIIRM: « Mismatch » DWI/PWI

PerfusionPerfusionDiffusionDiffusion

Infarctus cérébral = une course contre la montreInfarctus cérébral = une course contre la montre« TIME IS BRAIN »« TIME IS BRAIN »

Jeffrey L et al. Stroke 2006;37

• Perte neuronale lors d’un AVC ischémique supratentoriel

Rationnel de l’ActilyseRationnel de l’Actilyse®®

• Système fibrinolytique physiologique

• Actilyse® (Alteplase):Molécule recombinante synthétisée par génie génétique identique à l’activateur du plasminogène (rt-PA)

• 3 études testant la Streptokinase: arrêt prématuré devant une surmortalité précoce

Plasminogène Plasmine

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Fibrine Fibrinogène

t-PAt-PA

Fibrinolyse intraveineuse: Fibrinolyse intraveineuse: étude NINDSétude NINDS

• Etude randomisée en double aveugle contre placebo• 17324 patients screenés, 624 inclus ( 3,6%)• Critères d’inclusion: clinique + TDM

– Délai d’administration < 3h• Traitement

– Rt-PA 0,9mg/kg IV bolus 10% puis perfusion de 60min (maximum 90mg)

– Pas d’antiagrégant ou anticoagulant pendant 24h• Etude en 2 parties

– Part.1: diminution du NIHSS ≥4 points ou régression complète à H24

– Part.2: déficit minime ou absent à 3 mois

NINDS. NEJM 1995;333:1581

Echelles d’évaluation neurologiqueEchelles d’évaluation neurologique

• Indice de BARTHELactivités de le vie quotidienneIndépendance complète= 100

• Echelle de RANKIN modifiée 0 : asymptomatique1 : symptômes minimes2 : handicap mineur, patient autonome3 : handicap modéré, pas d’autonomie totale4 : handicap modérément sévère 5 : handicap sévère, aide permanente

• Glasgow outcome scaleBonne récupération (1) à Décès (5)

• NIHSS ( National Institute of Health Stoke Scale)

NIHSS:

Score en 42 points

Cotation du déficit neurologique

11 items

NINDS: évolution à 3 moisNINDS: évolution à 3 mois

% de patients

p=0,033 p=0,026 p=0,019 NS

1721

38

26

39

50

20

31

Bénefice absolu 12% # pour 100 patients traités : 12 handicaps évités (1/8)

NINDS. NEJM 1995;333:1581

NINDS: mortalité et hémorragieNINDS: mortalité et hémorragie

Rt-PA témoin

Hémorragie IC symptomatique H36

6,4% 0,6%

Mortalité J30 12,9% 15,8%

Mortalité J90 17,4% 20,8%

NINDS. NEJM 1995;333:1581

P<0,001

Contre-indications de la thrombolyse Contre-indications de la thrombolyse intraveineuse (1)intraveineuse (1)

• Actilyse. Agence européenne pour l’évaluation du médicament: février 2007

• American Heart Association/ American Stroke Association: Guidelines 2005

• Canadian Stroke Consortium: Guidelines 1998

Adams H et al. Stroke 2005;36:916

Norris JW et al. Can J Neurol Sci 1998;25:257

Contre-indications de la thrombolyse (2)Contre-indications de la thrombolyse (2)

• Interrogatoire du patient ou de l’entourageInterrogatoire du patient ou de l’entourage

– AVC ou trauma crânien ou IDM < 3 mois – Antécédent d’hémorragie intracrânienne– Ponction récente d’un vaisseau non compressible < 7j– Anticoagulation orale en cours ou INR >1,7– Héparine dans les 48h et allongement du TCA– Chirurgie majeure récente (< 3mois ou < 14j)– Crise d’épilepsie au début de l’AIC– Hémorragie récente sévère < 21j– Néoplasie,malformation artérioveineuse,anévrysme intracrâniens– Recommandations européennes: MCE traumatique<10,

pancréatite aigue, hépatopathie sévère

• Examen clinique, biologique, radiologiqueExamen clinique, biologique, radiologique

– AVC hémorragique– Age < 18 ans ou > 80 ans– Début des symptômes > 3h

– Déficit neurologique mineur ou en régression– Déficit neurologique sévère NIHSS > 25– PAS > 185 ou PAD > 110mmHg– Signes étendus d’ischémie précoce au TDM (> 1/3 ACM)– Plaquettes < 100 000/mm³– Glycémie < 2,7 mmol/l ou > 22 mmol/l– Syndrome méningé

Contre-indications de la thrombolyse (3)Contre-indications de la thrombolyse (3)

Peut on allonger le délai d’administration ?Peut on allonger le délai d’administration ?

  Année Dose n Délai

ECASS I Hacke JAMA 1995 1,1mg/kg 620 6h

ECASS II HackeLancet

1998 0,9mg/kg 800 6h

ATLANTIS Clark JAMA 1999 0,9mg/kg 547 3 - 5h

ECASS III -- --   - 3 - 4h30

IST 3 -- --  -  6h

• Etudes multicentriques randomisées vs placebo

Peut on allonger le délai d’administration ?Peut on allonger le délai d’administration ?

• Méta-analyse 6 études: 2775 patients en intention de traiter• Bonne récupération neurologique à 3 mois (Rankin 0-1,Barthel 95-

100,NIHSS 0-1)

The ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA Study Group. Lancet 2004;363:768

OR ajusté à : âge, NIHSS, PAD,glycémie, ATCD d’HTA

Plus la fibrinolyse est précoce plus le bénéfice est important

Méta-analyse: le risque hémorragiqueMéta-analyse: le risque hémorragique

1,1%1,1% 5,9%5,9% P<0,001P<0,001

The ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA Study Group. Lancet 2004;363:768

Thrombolyse intra-artérielle: PROACT IIThrombolyse intra-artérielle: PROACT II Pro-urokinase dans occlusion ACMPro-urokinase dans occlusion ACM

• Etude randomisée multicentrique controlée

• Traitement effectué dans les 6h– 12323 patients screenés

– 474 (4%) artériographiés

– 180 (1,5%) randomisés

Pro-urokinase 9 mg IA + héparine n=121

Vs Héparine (2000ui puis 500ui/h) n= 59

• Critère de jugement principal:

score Rankin ≤ 2 à 90 jours

Furlan A et al. JAMA 1999;282:2003

PROACT II: résultatsPROACT II: résultats

0

10

20

30

40

50

60

70IA Pro-UK

contrôle

Furlan A et al. JAMA 1999;282:2003

mRS≤2 à J90

Recanalisatio

n

(2h)Hémorra

gie

symptomatiq

ue

(24h)Morta

lité J90

% de patients

2518

2

25

10

66

27

40

NSp<0,001p=.06

p=.04

Efficacité et tolérance de la Efficacité et tolérance de la thrombolyse intra-thrombolyse intra-

artérielle ?artérielle ?

• 27 études différentes….

…...Manque d’étude randomisée thrombolyse IA vs IV

Lisboa et al. Stoke 2002:33;2866

ProblématiqueProblématique de la thrombolyse intra-artérielle de la thrombolyse intra-artérielle

• La pro-urokinase n’est plus fabriquée• Quel produit? Quelle dose? Quel protocole?• Connaissance du risque hémorragique intra-cérébral ?• Combinaison IV / IA: pas de bénéfice prouvé• À Marseille: 10 thombolyse IA / 220 thrombolyse

Entente Radiologue / Neurologue

EFFET CENTRE

Stroke 2003:34;e109

Les nouvelles stratégiesLes nouvelles stratégies

• Sélection de nouveaux candidats par l’IRM

• Ultrasonographie par doppler transcrânien couplé a la fibrinolyse

Sélection des patients basée sur la Sélection des patients basée sur la

pénombre ischémique: rôle de l’IRMpénombre ischémique: rôle de l’IRM

Mismatch PWI/DWI = fenêtre thérapeutique

Sélection des patients sur critères IRMSélection des patients sur critères IRM

• 174 patients dont 66 rt-PA entre 3 et 6h• Comparaison au pool de patients NINDS+ECASS+ATLANTS

Thomalla et al. Stroke 2006:37;852

Évolution favorable à 3 mois mortalité

Ultrasons par doppler transcrânien:Ultrasons par doppler transcrânien:potentialisation de l’activité fibrinolytiquepotentialisation de l’activité fibrinolytique

• Étude randomisée contrôlée de phase 2

• US (2MHz) par DTC pdt 2h +rt-PA (n=63) vs rt-PA seul (n=63) • Recanalisation ACM au cours des 2 premières heures

Alexandrov NEJM 2004:351;2170

Pas de différence en terme de :

- Handicap

- Mortalité

-Hémorragie intra-cérébrale

Recanalisation de l’ACM à 2h

Thrombolyse des AVC ischémiquesConclusion

• Prise en charge en unité neuro-vasculaire

• Intra-veineuse jusqu’à 3h suivant le début des symptômes

• > 3h : sélection des patients sur l’IRM diffusion / perfusion

• Intra-artérielle : étude nécessaire

• Effet bénéfique des ultrasons

• Concertation radiologue / Neurologue

Les textes pour la thrombolyseLes textes pour la thrombolyse

• AMM conditionnelle Actilyse pour l’infarctus cérébral – 2003– Par un médecin spécialiste en neurologie– Par des médecins formés et expérimentés en neurologie

• ANAES – HAS– Le traitement doit être administré uniquement par des médecins

formés et expérimentés en neurologie– Il est recommandé de ne pas utiliser le rt-PA en dehors des

structures spécialisées dans la prise en charge des AVC

• Circulaire ministérielle - mars 2007– Les UNV sont composées d’une USI et de lits dédiés AVC– Permanence médicale 24/24– Accès à l’expertise neurologique 24/24 (garde ou astreinte)