ACADEMIE DE PARIS Année 2016 MEMOIRE d’Anesthésie …
26
[desarmi.org/]. Document sous License Crea6ve Commons (byncsa). 1 ACADEMIE DE PARIS Année 2016 MEMOIRE pour l’obtention du DES d’Anesthésie-Réanimation Coordonnateur : Monsieur le Professeur Benoit Plaud par Paul Jaubert Présenté et soutenu le 13/09/16 Valeur pronostique du test au synacthène chez des patients en état de choc septique ou non après chirurgie cardio thoracique Travail effectué sous la direction du Professeur Stéphan
Transcript of ACADEMIE DE PARIS Année 2016 MEMOIRE d’Anesthésie …
[desarmi.org/]. D
ocum
ent sou
s Licen
se Crea6
ve Com
mon
s (by-‐nc-‐sa).
1
ACADEMIE DE PARIS
Année 2016
MEMOIRE
pour l’obtention du DES
d’Anesthésie-Réanimation
Coordonnateur : Monsieur le Professeur Benoit Plaud
par
Paul Jaubert
Présenté et soutenu le 13/09/16
Valeur pronostique du test au synacthène chez des patients en état de choc
septique ou non après chirurgie cardio thoracique
Travail effectué sous la direction du Professeur Stéphan
[desarmi.org/]. D
ocum
ent sou
s Licen
se Crea6
ve Com
mon
s (by-‐nc-‐sa).
2
TABLE DES MATIERES
LISTE DES ABREVIATIONS ................................................................................... 3
RESUME ...................................................................................................................... 4
INTRODUCTION ....................................................................................................... 5
1) Physiologie du cortisol ..................................................................................... 5
a. Métabolisme du cortisol .................................................................................. 5
b. Régulation de l’axe hypothalamo-hypophysaire ............................................ 5
c. Principaux effets physiologiques des glucocorticoïdes ................................... 7
2) L’insuffisance corticotrope dans le choc septique ......................................... 8
3) L’insuffisance corticotrope en post-opératoire de chirurgie cardio-
thoracique ................................................................................................................. 9
4) Objectifs de l’étude ........................................................................................ 10
Materiel et méthodes ................................................................................................. 11
1) Type d’étude ................................................................................................... 11
2) Comité d’éthique ............................................................................................ 11
3) Population ....................................................................................................... 11
4) Recueil standardisé des données ................................................................... 11
5) Critère de jugement principal ....................................................................... 12
6) Analyse statistique ......................................................................................... 12
Résultats ..................................................................................................................... 13
1) Population étudiée .......................................................................................... 13
Discussion ................................................................................................................... 16
Bibliographie .............................................................................................................. 21
[desarmi.org/]. D
ocum
ent sou
s Licen
se Crea6
ve Com
mon
s (by-‐nc-‐sa).
3
LISTE DES ABREVIATIONS
Abrévation Définition
ACTH Adréno-corticotropic hormone
AD Adrénaline
CRH Corticotropin releasing hormone
CIRCI Critical illness related corticosteroid insufficiency
IL Interleukine
NAD Noradrénaline
Plaq Plaquettes
TNF Tumor necrosis factor
ROC Receiver operating characteristic
VIP Peptide intestinal vasoactive
NO Monoxyde d’azote
HTA Hypertension artérielle
CEC Circulation extracoporelle
SIRS Syndrome de réponse inflammatoire systémique
SOFA Sepsis-related organ failure assessement
CRP C-Reactive protein
IMC Indice de masse coporelle
IGS2 Index gravity score
VM Ventilation mécanique
P/F PaO2/FiO2
[desarmi.org/]. D
ocum
ent sou
s Licen
se Crea6
ve Com
mon
s (by-‐nc-‐sa).
4
RESUME Introduction: Une insuffisance corticotrope peut survenir chez certains patients en
état de choc septique, mais des états de choc non septique pourraient également être
impliqués. L'exploration de l'axe corticotrope par un test au synacthène (250mg)
permet de définir des groupes de patients au pronostic différent. Le but de ce travail
est de définir des groupes de patients en état de choc septique ou non après chirurgie
cardio thoracique en fonction de leur réponse au test au synacthène et d'étudier leur
devenir en termes de mortalité et d'évolution des indices de gravité.
Matériel et Méthodes: De janvier 2010 à aout 2012, nous avons inclus de façon
rétrospective tous les patients chez qui un test au synacthène avait été réalisé. La
valeur du cortisol de base (basal cort) et la valeur la plus haute après 30 et 60 min
(delta cort) a été colligée. Le devenir de ces patients en termes de mortalité,
d'évolution du score de défaillance SOFA, des plaquettes et de la C-reactive protéine
(CRP) a été noté avant (J0) et après 5 j de traitement substitutif (J5). La construction
de courbe ROC a permis d'établir les valeurs seuil de cortisol avant et après test au
synacthène.
Résultats: 94 patients ont été inclus: 70 patients en état de choc septique et 24 en état
de choc non septique. La valeur du cortisol de base a été établie à 900 nmol/L et une
augmentation de plus de 315 nmol/L définissait une réponse adéquate au test. 3
Groupes ont été définis: Groupe 1 (n=31): basal cort < 900 nmol/L + delta cort > 315
nmol/L; Groupe 2 (n=36): basal cort < 900 nmol/L + delta cort ≤ 315 nmol/L ou basal
cort > 900 nmol/L + delta cort > 315 nmol/L; Groupe 3 (n=27): basal cort > 900
nmol/L + delta cort ≤ 315 nmol/L. L'origine septique ou non était également répartie
dans les 3 Grs et n'avait pas d'impact sur les résultats.. La mortalité était
significativement moins élevée dans le Gr1 (32%) par rapport au Groupe 2 (55%) ou
au Groupe 3 (67%) (p=0,03)
Discussion: Les patients en état de choc non septique peuvent également présenter
une réponse altérée au test au synacthène. La valeur du cortisol de base couplée à la
réponse au test au synacthène permet de définir 3 Groupes de patients qui sont
différents quant à leur évolution sous hormonothérapie substitutive sans influence du
caractère septique ou non. Le Groupe 3 (basal cort > 900 nmol/L + delta cort ≤ 315
nmol/L) a le pronostic le moins bon.
[desarmi.org/]. D
ocum
ent sou
s Licen
se Crea6
ve Com
mon
s (by-‐nc-‐sa).
5
INTRODUCTION
L’opothérapie par cortisol est historiquement bien établie dans le traitement de
nombreuses affections. Depuis la découverte de ses fonctions physiologiques dans les
années 1930, celui-ci est notamment utilisé dans le traitement de maladies
inflammatoires et infectieuses, mais son utilisation reste très controversée dans les
états de chocs notamment septiques.
1) Physiologie du cortisol
a. Métabolisme du cortisol
Le cortisol est le principal glucocorticoïde, hormone stéroïde synthétisée à partir du
cholestérol par une enzyme du cytochrome P450. Il est sécrété par la glande surrénale,
plus précisément par la zona fasciculata, zone la plus profonde de la cortico-surrénale.
Il circule dans le plasma soit sous forme libre active (5-10% du cortisol total), soit
sous forme inactive, lié de façon reversible principalement à deux protéines de liaison
qui sont la cortisol binding protein (CBG) et l’albumine (1). Dans le nucleus il joue le
rôle de facteur de transcription, il interagit avec plusieurs sites ADN spécifiques,
localisés dans la région promotrice de gènes cibles, activant la transcription de
plusieurs gènes. Le cortisol est métabolisé par le foie et par le rein (2).
b. Régulation de l’axe hypothalamo-hypophysaire
La synthèse et la sécrétion du cortisol est principalement stimulée par l’adréno-
corticotropic hormone (ACTH), produite par l’hypophyse antérieure (Fig. 1) (3). La
sécrétion d’ACTH est elle-même régulée par plusieurs facteurs, notamment la
corticotropin-releasing hormone (CRH), sécrétée par l’hypothalamus et libérée dans
l’axe hypothalamo-hypophysaire.. La sécrétion d’ACTH est également stimulée par
les catécholamines, l’angiotensine II, la sérotonine et le peptide intestinal vasoactif
(VIP). Certaines cytokines inflammatoires stimulent la sécrétion d’ACTH telles que
l’interleukine (IL)1, IL2, IL6, le tumor necrosis factor (TNF). D’autres cytokines
[desarmi.org/]. D
ocum
ent sou
s Licen
se Crea6
ve Com
mon
s (by-‐nc-‐sa).
6
inhibentla sécrétion d’ACTH comme le transforming growth factor. Les cytokines
inflammatoires (IL1, IL2, IL6, TNF ) influencent la production de CRH.
Il existe un rétrocontrôle négatif des glucocorticoïdes sur l’axe corticotrope: ils
inhibent la production d’ACTH et de CRH. La sécrétion des hormones de l’axe
corticotrope est pulsatile au cours du cycle circadien avec un maximum le matin entre
6 h et 8 h puis une décroissance rapide jusqu’à midi et plus lente jusqu’à minuit (4) .
[desarmi.org/]. D
ocum
ent sou
s Licen
se Crea6
ve Com
mon
s (by-‐nc-‐sa).
7
c. Principaux effets physiologiques des glucocorticoïdes
Effets immunologiques et anti-inflammatoires
Bien que très étudiés, les effets immunodulateurs et anti-inflammatoires du cortisol
sont encore mal élucidés (5) . Le cortisol agit sur quasiment toutes les cellules de
l’immunité (polynucléaires neutrophiles, lymphocytes, monocytes, macrophages,
éosinophiles, basophiles) en influant sur d’importantes fonctions cellulaires telles que
la migration et le chimiotactisme, l’apoptose, la phagocytose, le métabolisme anti-
oxydatif, l’adhérence, la communication (production de cytokines). Il favorise la
migration des lymphocytes de la circulation vers les organes lymphoïdes et inhibe la
migration des neutrophiles et des macrophages vers les sites inflammatoires, ce qui a
pour conséquence une diminution de l’inflammation locale. Au niveau cellulaire, le
cortisol module la réponse inflammatoire. Les glucocorticoïdes freinent la synthèse ou
l’action de la plupart des cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-2, IL- 3, IL-6, IFN- ,
TNF- ). En même temps, les glucocorticoïdes stimulent la production de multiples
facteurs anti-inflammatoires comme l’agoniste du récepteur à l’IL1, le récepteur
soluble TNF, IL-10 et le transforming growth factor. Cet effet anti-inflammatoire est
complété par l’inhibition de la production de cyclooxygenase et de la forme induite de
la NO synthase, qui sont des enzymes clefs de l’inflammation. Il a été démontré que
le cortisol a une action sur près de 2000 gènes impliqués dans la réponse immunitaire
(6)!
Effets cardiovasculaires
Le cortisol joue un rôle fondamental dans l’homéostasie cardiovasculaire par action
sur le rein et l’endothélium vasculaire (7). Il participe au maintien du tonus vasculaire,
de la perméabilité vasculaire et de la distribution de l’eau totale dans le compartiment
vasculaire. Ses mécanismes d’action sur le système cardiovasculaire sont actuellement
mal compris, mais semblent indépendants des effets minéralo-corticoïdes et du
système sympathique (8,9). Dans le muscle lisse, le cortisol augmente la sensibilité
aux agents vasoconstricteurs, comme les catécholamines et l’angiotensine II,
notamment en augmentant la transcription et l’expression des récepteurs à ces
[desarmi.org/]. D
ocum
ent sou
s Licen
se Crea6
ve Com
mon
s (by-‐nc-‐sa).
8
hormones (10). Les effets du cortisol sur l’oxyde nitrique sont complexes ; il
augmente la synthèse de la forme endothéliale de la NO synthase, maintenant ainsi la
perfusion tissulaire (11). Les effets des glucocorticoïdes sur le tonus vasomoteur sont
probablement précoces (dans les minutes) et de mécanisme non génomique.
2) L’insuffisance corticotrope dans le choc septique
La réponse normale au stress (tous types de maladie aiguë) comporte une
augmentation de la cortisolémie visant à maintenir l’homéostasie (3,12). Les
mécanismes participant à cette hypercortisolémie sont :
• l’augmentation de la synthèse du cortisol ;
• l’augmentation de la conversion de la cortisone en cortisol ;
• la diminution de la clairance du cortisol ;
• l’augmentation du cortisol libre.
En cas de stress, la production de cortisol n’est plus que partiellement dépendante de
la production de CRH et d’ACTH, les cytokines pro-inflammatoires et le système
nerveux sympathique deviennent des modulateurs importants de l’axe corticotrope
(12). La synthèse de cortisol devient continue et non plus pulsatile, avec perte du
rythme circadien. De plus, la capacité de rétrocontrôle négatif du cortisol sur les
hormones hypothalamo-hypophysaires diminue (13). Il est également probable qu’en
cas de réduction du flux sanguin hépatique et rénal, la clairance du cortisol par le foie
et par le rein soit altérée (2).
L’insuffisance corticostéroïde a probablement un effet délétère, déterminant dans la
progression du sepsis vers le choc septique et le décès (14,15)
Le diagnostic de certitude de l’insuffisance surrénale au cours du sepsis est difficile.
Les signes cliniques (fièvre, nausées, vomissements, douleurs abdominales, troubles
de la conscience, hypotension) et biologiques (hypoglycémie, hyponatrémie,
hyperéosinophilie) de l’insuffisance surrénale sont non spécifiques chez le patient de
réanimation (16). Les dosages hormonaux statiques ne permettent pas de confirmer le
diagnostic à l’exception des rares cas où la cortisolémie est inférieure à 3 g/dL.
[desarmi.org/]. D
ocum
ent sou
s Licen
se Crea6
ve Com
mon
s (by-‐nc-‐sa).
9
Rappelons que la cortisolémie totale ne reflète pas toujours le cortisol libre
(notamment en cas d’hypoalbuminémie et lors du sepsis sévère)(17) et qu’un taux
élevé de cortisol au cours du sepsis peut être la conséquence d’un défaut d’élimination
ou d’une résistance périphérique et non pas le signe d’une bonne fonction surrénale
(2). Il est donc admis qu’un test dynamique est nécessaire pour évaluer la fonction
surrénale (16). Le diagnostic de l’insuffisance surrénale repose classiquement sur le
test au synacthène (d’autres tests dynamiques sont possibles mais peu appropriés à
l’usage en réanimation). On mesure le cortisol à T0 puis après injection de 250 𝜇g
d’ACTH de synthèse à T30 et T60. le cortisol entre le pic de cortisol et la valeur non
stimulée reflète la capacité du système endocrinien à répondre à un stress soutenu.
Dans le choc septique, une élévation inférieure à 9 𝜇g/dL (250 nmol/L) suggère une
insuffisance surrénale (16).
Par ailleurs le terme de d’insuffisance surrénalienne absolue ou relative doit être
abandonnée chez les patients de reanimation au profit de “critical illness related
corticosteroid insufficiency “ (CIRCI). Celui-ci définit une inadéquation de l’acitivité
cellulaire des corticostéroïdes au vu de l’état de gravité du patient. Il s’agit d’un
processus dynamique pouvant évoluer au cours de l’hospitalisation avec un caractère
potentiellement réversible. (16)
3) L’insuffisance corticotrope en post-opératoire de chirurgie cardio-thoracique
Après une chirurgie cardiaque et thoracique les patients peuvent developer un
syndrome de reaction inflammatoire et systémique (SIRS). Ce phénomène est
d’autant plus frequent lorsque le chirurgien a recourt à une circulation extra-
coprorelle et il augmente la morbidité peri-opératoire et pourrait augmenter le taux de
mortalité. Le SIRS est considéré comme étant le résultat d’une réaction
immunologique complexe (18), secondaire à un déséquilibre entre les mécanismes pro
et anti-inflammatoires(19) dont les mécanismes physiopathogéniques sont similaires
à ceux du choc septiques. L’incidence des complications allant de la perfusion
prolongée de catécholamines au syndrome de défaillance multiviscéral est très élevée
dans cette population (20). Plusieurs strategies ont été suggérées pour contrebalancer
la reaction inflammatoire de l’organisme (21) et dernièrement les corticoïdes ont
montré une diminution du SIRS avec un benefice clinique (22–24) même si ces
données restent controversées (25).
[desarmi.org/]. D
ocum
ent sou
s Licen
se Crea6
ve Com
mon
s (by-‐nc-‐sa).
10
Par ailleurs les patients de chirurgie cardiaque et thoracique présentent
majoritairement des états hémodynamiques instables avec un risque majeur de
colapsus cardio-vasculaire à l’induction. Dans ce contexte, l’utilisation d’agents
anesthésiques avec un retentissement hémodynamique limité est recommandée.
L’etomidate est l’agent de choix dans ce type d’indication et est utilisé de manière
importante à l’induction pour ces chirurgies. Il est connu depuis de nombreuses
années que celui-ci inhibe de manière réversible la synthèse du cortisol par blocage de
l’enzyme 11-b-hydroxylase (26,27), cela peut-être prolongé pour une durée de plus de
24 heures après un seul bolus (27,28). L’effet délétère de l’etomidate en perfusion
continu a d’abord été identifié chez les patients de traumatologie qui présentaient une
mortalité supérieure sous sédation par etomidate (29,30). Elle est maintenant reconnue
comme une importante cause de réponse inadéquate à la corticotropin (CRH) chez le
patient de réanimation (31,32), venant même à être déconseillé par certaines sociétés
savantes, ou dont l’utilisation doit être accompagnée d’une opothérapie substitutive
(33–36). L’effet déletère d’un seul bolus d’etomidate chez le patient de reanimation
reste très controversé (15,37–40) et la plupart de ces études sont de faibles puissance
avec un effectif réduit.
L’évaluation de l’axe corticotrope par un test au synacthène ainsi que la réponse à
une opothérapie substitutive parait adaptée dans cette population de patients.
4) Objectifs de l’étude
Le but de ce travail est de définir des groupes de patients en état de choc septique ou
non après chirurgie cardio thoracique en fonction de leur réponse au test au
synacthène et d'étudier leur devenir en termes de mortalité et d'évolution des indices
de gravité.
[desarmi.org/]. D
ocum
ent sou
s Licen
se Crea6
ve Com
mon
s (by-‐nc-‐sa).
11
Materiel et méthodes
1) Type d’étude
Il s’agit d’une étude monocentrique, réalisée dans le service de réanimation cardio-
thoracique du Centre Chirurgical de Marie-Lannelongue, situé au Plessis-Robinson,
en France. L’étude est observationnel de type rétrospectif et se base sur des données
collectées lors de l’hospitalisation des patients dans ce service de 19 lits.
2) Comité d’éthique
Le comité d’étude du Centre Chirurgical de Marie-Lannelongue a approuvé cette
étude. Un consentement éclairé des patients n’était pas requis.
3) Population
Notre population est composée de patients en post-opératoire de chirurgie cardio-
thoracique, admis dans le service de réanimation, qui présente un état de choc et chez
qui un test au synacthène avait été réalisé entre janvier 2010 et aout 2012.
4) Recueil standardisé des données
La valeur du cortisol basal à TO et la valeur la plus haute à T30min et T60min ont été
colligées, définissant la réponse au test au synacthène. Tous les patients recevaient
200mg d’hydrocortisone en substitutif et ce pour une durée totale de 5 jours. Les
données démographiques telles que l’âge, le sexe, l’IMC, la durée de ventilation
mécanique et la durée du séjour en réanimation étaient répertoriées, ainsi que le type
de chirurgie. Les principales comorbidités (HTA, coronaropathie, pathologie
pulmonaire chronique, dysfonction cardiaque préopératoire, neuropathie, cancer,
Insuffisance rénale chronique) et les risques d’interaction avec le test au synacthène
(pathologie endocrinienne, maladie inflammatoire chronique, corticothérapie au long
cours) étaient recueillies. Les données pré et peropératoire telles que le score IGS2, la
durée de la CEC, la durée du clampage, l’utilisation d’amines et l’injection
d’étomidate à l’induction étaient notées. Par ailleurs de JO à J5 le score SOFA, les
plaquettes, la CRP, les leucocytes, le lactate, le rapport P/F et la glycémie étaient
[desarmi.org/]. D
ocum
ent sou
s Licen
se Crea6
ve Com
mon
s (by-‐nc-‐sa).
12
colligées. Si le choc était d’origine septique, la porte d’entrée ainsi que le germe
étaient précisés dans le recueil.
5) Critère de jugement principal
Le critère de jugement principal est la mortalité à J28 en fonction de la cortisolémie
basale et la réponse au test au synacthène.
Les critères de jugement secondaires sont l’évolution du taux de plaquettes, de la CRP
ainsi que du score SOFA entre J0 et J5 (après 5 jours de traitement substitutif).
6) Analyse statistique
La construction de courbes ROC (Receiver Operating Characteristic) a permis
d’établir des valeurs seuils de cortisolémie, avant et après test au synacthène, et de
répartir les patients en 3 groupes. Nous avons par la suite réalisé une analyse
univariée des données entre ces différents groupes, en utilisant pour les valeurs
continues une analyse de variance par un test ANOVA suivi d’un test de F de Scheffé.
Pour les variables qualitatives un test du 𝜒2 était réalisé.
La valeur de p < 0,05 était considérée comme étant statistiquement significative.
[desarmi.org/]. D
ocum
ent sou
s Licen
se Crea6
ve Com
mon
s (by-‐nc-‐sa).
13
Résultats
1) Population étudiée
Entre janvier 2010 et aout 2012, 94 patients ont été inclus, 70 patients en état de choc
septique et 24 en état de choc non septique.
Les patients étaient majoritairement en post-opératoire de chirurgie thoracique (60
patients), et de chirurgie cardiaque (28 patients). Quelques patients étaient issus de la
chirurgie vasculaire (6 patients).
Après réalisation de courbes ROC selon la cortisolémie basale, la valeur seuil a été
établie à 900 nmol/L et, une augmentation de plus de 315 nmol/L définissait une
réponse adéquate au test.
Ces analyses ont permis de définir 3 groupes de patients: groupe1 (n=31):
Cortisolémie basale (basal cort) < 900 nmol/L +∆ cort(delta cortisolémie) > 315
nmol/L; groupe 2 (n=36): basal cort < 900 nmol/L + ∆ cort≤ 315 nmol/L ou basal cort
> 900 nmol/L + ∆ cort > 315 nmol/L; groupe 3 (n=27): basal cort > 900 nmol/L +
∆ cort≤ 315 nmol/L.
Les groupes étaient comparables en termes d'âge, de sexe ratio et du score IGS2.
L’IMC était significativement plus élevée dans le groupe 3. L'origine septique ou non
était également répartie dans les 3 groupes et n'avait pas d'impact sur les résultats. Il
n’existait pas de différence en analyse univariée sur le prise d’étomidate. Les groupes
ne présentaient pas de différence par ailleurs sur la durée de ventilation mécanique ni
la durée de séjour en réanimation. Les patients dans le groupe 2 et 3 étaient plus
fréquemment sous adrénaline avant la réalisation du test par rapport au groupe 1, mais
il n’existait pas de différence sur l’utilisation de la noradrénaline (Tableau).
La mortalité était significativement moins élevée dans le groupe 1 (32%) par rapport
au groupe 2 (55%) ou au groupe 3 (67%) (p=0,03) .
Les évolutions du chiffre des plaquettes (figure1) et de la CRP (figure 2) étaient
différents entre le groupe 1 et les groupes 2 et 3; et entre le groupe 3 et les groupes 1
et 2, respectivement (Tableau, Test Anova p=0,009 et p=0,001). Il n’existait pas de
différence sur l’évolution d’autres paramètres biologiques entre JO et J5 comme le
[desarmi.org/]. D
ocum
ent sou
s Licen
se Crea6
ve Com
mon
s (by-‐nc-‐sa).
14
taux de globules blancs (figure3), le rapport P/F (figure 4) le taux de lactate (figure 5)
ou la glycémie (Figure 6). Entre J0 et J5 et en fonction des groupes, l'évolution du
score SOFA était différente entre le groupe 1 et les groupes 2 et 3 (Tableau, Test
Anova p<0,0003)
[desarmi.org/]. D
ocum
ent sou
s Licen
se Crea6
ve Com
mon
s (by-‐nc-‐sa).
15
Groupe 1 (n=31)
Groupe2 (n=36)
Groupe3 (n=27) p - value
Age, années 64.2±13.5 65.1±15.2 66.9±13.4 0.768
IMC, kg/m2 25.1±5.2 24.8±4.6 28.6±7.1 0.031
IGS2 37.1±15.1 43.4±17.4 42.8±16.5 0.282
Score SOFA J0 6.3±2.2 8.4±2.8 9.3±2.0 <0.0003
Score SOFA J5 3.8±3.8 5.7±3.2 7.4±3.6
Sepsis, % 35.5 61.1 44.4 0.103
Durée VM, jours 21.3±21.0 19.0±14.4 21.9±24.1 0.832
Durée CEC, minutes 159.6±91 153.6±69.5 223.5±88.8 0.074
Durée séjour Réa, jours 21.8±19.7 25.1±18.0 23.1±23.9 0.800
Cortisol basal, nmol/L 557.1±123.2 706.3±441.4 1431.6±479.7 <0.001
Delta Cortisol sup, nmol/L 456.1±117.1 196.5±136.3 136.5±64.1 <0.001
Prise Etomidate, % 51.6 61.1 59.2 0.717
NAD Baseline, % 86.6 73.5 66.6 0.201
AD Baseline, % 17.2 43.7 46.1 0.042
Décès Réa, % 32 55 67 0.035
Plaq J0, X 109/L 302±177 213±159 223±171 0.009
Plaq J5, X 109/L 367±152 251±137 185±119
Globules Blancs J0, X 109/L 20.5±8.7 18.4±8.4 20.2±12.6
0.514 Globules Blancs J5, X 109/L 17.5±7.9 18.2±12.7 21.2±11.2
CRP J0, mg/L 201±111 204±90 201±114 0.001
CRP J5, mg/L 98±78 108±58 164±128
Lactates J0, mmol/L 1.5±0.3 1.5±0.8 2.1±1.8 0.085
Lactates J5, mmol/L 1.3±0.4 1.3±0.5 2.0±1.3
P/F J0, mm Hg 164.8±57.8 153.1±60.7 129.6±76.5 0.584
P/F J5, mm Hg 171.4±85.9 181.6±69.8 178.4±81.9
Glycémie J0, mmol/L 7.3±1.8 8.1±2.4 9.2±5.6 0.278
Glycémie J5,mol/L 7.5±1.9 8.2±2.3 7.4±1.6
Tableau : Caractéristiques des patients et évolution des paramètres cliniques et biologiques
[desarmi.org/]. D
ocum
ent sou
s Licen
se Crea6
ve Com
mon
s (by-‐nc-‐sa).
16
160
210
260
310
360
PLAQUETTE BASELINE
PLAQUETTE J1
PLAQUETTE J2
PLAQUETTE J3
PLAQUETTE J4
PLAQUETTE J5
Plaq
uette
s (X
109 /L
)
FIGURE 1: COURBE DES INTERACTIONS POUR PLAQUETTE
Groupe 1
Groupe 2
Groupe 3
100
150
200
250
300
CRP BASELINE
CRP J1 CRP J2 CRP J3 CRP J4 CRP J5
CR
P (m
g/L)
FIGURE 2: COURBE DES INTERACTIONS POUR CRP
Groupe 1
Groupe 2
Groupe 3
15 16 17 18 19 20 21 22
GB BASELINE
GB J1 GB J2 GB J3 GB J4 GB J5
GB
(X 1
09 /L)
FIGURE 3: COURBE DES INTERACTIONS POUR GLOBULES BLANCS
Groupe 1
Groupe 2
Groupe 3
[desarmi.org/]. D
ocum
ent sou
s Licen
se Crea6
ve Com
mon
s (by-‐nc-‐sa).
17
120
140
160
180
200
P/F BASELINE P/F J1 P/F J2 P/F J3 P/F J4 P/F J5
P/F
(mm
Hg)
FIGURE 4: COURBE DES INTERCATIONS POUR P/F
Groupe 1
Groupe 2
Groupe 3
1 1,2 1,4 1,6 1,8
2 2,2 2,4
LACTATES BASELINE
LACTATES J1
LACTATES J2
LACTATES J3
LACTATES J4
LACTATES J5
Lact
ates
(mm
ol/L
)
FIGURE 5: COURBE DES INTERACTIONS POUR LACTATES
Groupe 1
Groupe 2
Groupe 3
7
7,5
8
8,5
9
9,5
GLYCÉMIE BASELINE
GLYCÉMIE J1 GLYCÉMIE J2 GLYCÉMIE J3 GLYCÉMIE J4 GLYCÉMIE J5 Gly
cém
ie (m
mol
/L)
FIGURE 6: COURBE DES INTERACTIONS POUR GLYCEMIE
Groupe 1
Groupe 2
Groupe 3
[desarmi.org/]. D
ocum
ent sou
s Licen
se Crea6
ve Com
mon
s (by-‐nc-‐sa).
18
Discussion
Notre étude est une des seules à s’intéresser au pronostique de l’insuffisance surrénale
relative dans les états de choc septique et non septique. Elle permet de définir
plusieurs sous-groupes de patients en fonction de leur réponse au test au synacthène
avec des pronostiques différents.
Dans notre étude, la médiane des cortisolémies de base est élevée (557 nmol/L dans le
groupe 1, 706 nmol/L dans le groupe 2 et 1431 nmol/L dans le groupe 3). Ces valeurs
sont beaucoup plus hautes que les valeurs physiologiques habituelles variant de
manière nycthémérale entre 139 nmol/L et 416 nmol/L (2). Elles témoignent d’une
réaction normale au stress de l’axe corticotrope (41) et recoupent les données de la
littérature (42,43). La cortisolémie basale était par ailleurs corrélée au score SOFA à
l’admission en réanimation. Cette hypercortisolémie peut également refléter une
résistance périphérique tissulaire au cortisol décrite dans les chocs septiques, mais
aussi une diminution de sa clairance hépatique et rénale (44).
Le groupe 3 qui présentait le pronostique le plus sombre présentait un cortisol basal
élevé (Cortisolémie moyenne = 1431 nmol/L).
Il existe dans la littérature de multiples valeurs seuils essayant de définir un rapport
entre cortisolémies basales et mortalité(45). Notre étude conduit à plusieurs
constatations. La cortisolémie à t0 est une valeur discriminative sur l’analyse des
courbes ROC pour l’étude de la mortalité même si celle-ci présente une sensibilité et
une spécificité médiocre. Le seuil de 940 nmol/l proposé par Annane se vérifie dans
notre étude, avec une mortalité accrue lorsque les cortisolémies de base dépassent ce
seuil (46). Cette donnée constitue un facteur de mortalité en analyse univariée.
Néanmoins la cortisolémie de base reflète probablement plus la gravité du sepsis et
par ce biais possède un impact sur la mortalité, qu’elle ne constitue un facteur de
mortalité par elle-même. Cette constatation avait été déjà évoquée par De Jong en
2007 (31). Notre étude confirme donc le seuil proposé par Annane en 2000.
La spécificité de notre étude est que la population étudiée est une population de
patient différente avec des états de choc septiques et non septique en post-opératoire.
[desarmi.org/]. D
ocum
ent sou
s Licen
se Crea6
ve Com
mon
s (by-‐nc-‐sa).
19
La similitude des résultats tend vers un même mécanisme physiopathogénique
expliquant cet état d’insuffisance corticotrope relative post-opératoire. Les études
physiologiques en post-opératoire de chirurgie cardiaque (avec circulation
extracorporelle) trouvaient déjà des mécanismes de réaction immune et de vasoplégie
périphérique mimant les états de choc septique (19).
Il existe une relation entre la cortisolémie basale et le pourcentage de réponse au test
au synacthène, avec dans les différents groupes une réponse d’autant moins grande
que la cortisolémie basale est importante. Cela peut être expliqué par l’importante
stimulation surrénalienne au cours du choc avec des valeurs de cortisolémie de base
très élevées, et peut-être une moindre capacité à répondre au synacthène.
Nous avons par ailleurs, colligé la prise d’etomidate dans notre étude, qui est un
facteur fréquemment décrit d’insuffisance surrénalienne (40). Il n’existait pas de
différence d’utilisation d’étomidate entre les différents groupes. Celui-ci était utilisé à
l’induction de la chirurgie, or le délai entre la survenue du choc et la chirurgie
survenait dans la majorité des cas plusieurs jours après la chirurgie. Cette donnée
présente une grande importance car il a été rapporté que l’action d’un seul bolus
pouvait avoir une action sur la fonction surrénalienne allant jusqu’à 72h après
l’injection (40). La plupart des états de chocs survenant dans un délai supérieur à cette
période rendant l’action de l’etomidate probablement mineure sur la fonction
surrénalienne.
Les dernières recommandations sur la non indication à la réalisation du test au
synacthène en cas de choc septique avant opothérapie substitutive (47), implique que
ces résultats ne peuvent actuellement avoir de répercussion sur la pratique clinique.
Néanmoins il s’agit dans cette étude aussi de patients en état de choc non septique,
l’intérêt du test au synacthène dans cette population reste à évaluer. Par ailleurs son
utilisation permet une meilleure compréhension physiologique du CIRCI au cours des
états de choc. Celui-ci garde alors encore un intérêt important même si sa place reste à
redéfinir.
[desarmi.org/]. D
ocum
ent sou
s Licen
se Crea6
ve Com
mon
s (by-‐nc-‐sa).
20
Conclusion Les patients en état de choc, peuvent présenter une réponse altérée au test au
synacthène sans qu’il y ait une influence du caractère septique. La valeur du cortisol
basal couplée au test au synacthène ont permis de définir 3 groupes de patients au
pronostique différent. Les patients présentant la cortisolémie basale la plus élevée
associée au delta de cortisolémie le plus bas avaient le pronostique le moins bon.
[desarmi.org/]. D
ocum
ent sou
s Licen
se Crea6
ve Com
mon
s (by-‐nc-‐sa).
21
Bibliographie
1. Daughaday WH. Binding of corticosteroids by plasma proteins. I. Dialysis
equilibrium and renal clearance studies. J Clin Invest. déc 1956;35(12):1428‑33.
2. Melby JC, Spink WW. Comparative studies on adrenal cortical function and
cortisol metabolism in healthy adults and in patients with shock due to infection. J
Clin Invest. déc 1958;37(12):1791‑8.
3. Chrousos GP. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immune-mediated
inflammation. N Engl J Med. 18 mai 1995;332(20):1351‑62.
4. Cope CL, Black E. The production rate of cortisol in man. Br Med J. 3 mai
1958;1(5078):1020‑4.
5. Stahn C, Löwenberg M, Hommes DW, Buttgereit F. Molecular mechanisms of
glucocorticoid action and selective glucocorticoid receptor agonists. Mol Cell
Endocrinol. 15 sept 2007;275(1-2):71‑8.
6. Ehrchen J, Steinmüller L, Barczyk K, Tenbrock K, Nacken W, Eisenacher M, et
al. Glucocorticoids induce differentiation of a specifically activated, anti-
inflammatory subtype of human monocytes. Blood. 1 févr 2007;109(3):1265‑74.
7. Annane D, Bellissant E. Impact des corticoïdes sur la réponse vasomotrice aux
catécholamines dans le choc septique. Httpswww-Em--Prem-Comfrodonuniv-
Paris5frdatarevues16240693v0011i0202002177 [Internet]. [cité 27 juill 2016];
Disponible sur: https://www-em--premium-com.frodon.univ-
paris5.fr/article/15826/resultatrecherche/1
8. Bhagat K, Collier J, Vallance P. Local venous responses to endotoxin in humans.
Circulation. 1 août 1996;94(3):490‑7.
[desarmi.org/]. D
ocum
ent sou
s Licen
se Crea6
ve Com
mon
s (by-‐nc-‐sa).
22
9. Bellissant E, Annane D. Effect of hydrocortisone on phenylephrine--mean arterial
pressure dose-response relationship in septic shock. Clin Pharmacol Ther. sept
2000;68(3):293‑303.
10. Sakaue M, Hoffman BB. Glucocorticoids induce transcription and expression of
the alpha 1B adrenergic receptor gene in DTT1 MF-2 smooth muscle cells. J Clin
Invest. août 1991;88(2):385‑9.
11. Hafezi-Moghadam A, Simoncini T, Yang Z, Limbourg FP, Plumier J-C,
Rebsamen MC, et al. Acute cardiovascular protective effects of corticosteroids are
mediated by non-transcriptional activation of endothelial nitric oxide synthase.
Nat Med. mai 2002;8(5):473‑9.
12. Cooper MS, Stewart PM. Corticosteroid insufficiency in acutely ill patients. N
Engl J Med. 20 févr 2003;348(8):727‑34.
13. Cooper MS, Bujalska I, Rabbitt E, Walker EA, Bland R, Sheppard MC, et al.
Modulation of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase isozymes by
proinflammatory cytokines in osteoblasts: an autocrine switch from
glucocorticoid inactivation to activation. J Bone Miner Res Off J Am Soc Bone
Miner Res. juin 2001;16(6):1037‑44.
14. Rothwell PM, Udwadia ZF, Lawler PG. Cortisol response to corticotropin and
survival in septic shock. Lancet Lond Engl. 9 mars 1991;337(8741):582‑3.
15. Lipiner-Friedman D, Sprung CL, Laterre PF, Weiss Y, Goodman SV, Vogeser M,
et al. Adrenal function in sepsis: the retrospective Corticus cohort study. Crit Care
Med. avr 2007;35(4):1012‑8.
16. Marik PE, Pastores SM, Annane D, Meduri GU, Sprung CL, Arlt W, et al.
Recommendations for the diagnosis and management of corticosteroid
insufficiency in critically ill adult patients: consensus statements from an
international task force by the American College of Critical Care Medicine. Crit
Care Med. juin 2008;36(6):1937‑49.
17. Hamrahian AH, Oseni TS, Arafah BM. Measurements of serum free cortisol in
critically ill patients. N Engl J Med. 15 avr 2004;350(16):1629‑38.
[desarmi.org/]. D
ocum
ent sou
s Licen
se Crea6
ve Com
mon
s (by-‐nc-‐sa).
23
18. Johnson MR. Low systemic vascular resistance after cardiopulmonary bypass: are
we any closer to understanding the enigma? Crit Care Med. juin
1999;27(6):1048‑50.
19. Kristof AS, Magder S. Low systemic vascular resistance state in patients
undergoing cardiopulmonary bypass. Crit Care Med. juin 1999;27(6):1121‑7.
20. Qing M, Vazquez-Jimenez JF, Klosterhalfen B, Sigler M, Schumacher K,
Duchateau J, et al. Influence of temperature during cardiopulmonary bypass on
leukocyte activation, cytokine balance, and post-operative organ damage. Shock
Augusta Ga. mai 2001;15(5):372‑7.
21. Gott JP, Cooper WA, Schmidt FE, Brown WM, Wright CE, Merlino JD, et al.
Modifying risk for extracorporeal circulation: trial of four antiinflammatory
strategies. Ann Thorac Surg. sept 1998;66(3):747‑53; discussion 753‑4.
22. Kawamura T, Inada K, Nara N, Wakusawa R, Endo S. Influence of
methylprednisolone on cytokine balance during cardiac surgery. Crit Care Med.
mars 1999;27(3):545‑8.
23. Tassani P, Richter JA, Barankay A, Braun SL, Haehnel C, Spaeth P, et al. Does
high-dose methylprednisolone in aprotinin-treated patients attenuate the systemic
inflammatory response during coronary artery bypass grafting procedures? J
Cardiothorac Vasc Anesth. avr 1999;13(2):165‑72.
24. Kilger E, Weis F, Briegel J, Frey L, Goetz AE, Reuter D, et al. Stress doses of
hydrocortisone reduce severe systemic inflammatory response syndrome and
improve early outcome in a risk group of patients after cardiac surgery. Crit Care
Med. avr 2003;31(4):1068‑74.
25. Chaney MA. Corticosteroids and cardiopulmonary bypass : a review of clinical
investigations. Chest. mars 2002;121(3):921‑31.
26. Duthie DJ, Fraser R, Nimmo WS. Effect of induction of anaesthesia with
etomidate on corticosteroid synthesis in man. Br J Anaesth. févr
1985;57(2):156‑9.
[desarmi.org/]. D
ocum
ent sou
s Licen
se Crea6
ve Com
mon
s (by-‐nc-‐sa).
24
27. Wagner RL, White PF, Kan PB, Rosenthal MH, Feldman D. Inhibition of adrenal
steroidogenesis by the anesthetic etomidate. N Engl J Med. 31 mai
1984;310(22):1415‑21.
28. Absalom A, Pledger D, Kong A. Adrenocortical function in critically ill patients
24 h after a single dose of etomidate. Anaesthesia. sept 1999;54(9):861‑7.
29. Watt I, Ledingham IM. Mortality amongst multiple trauma patients admitted to an
intensive therapy unit. Anaesthesia. oct 1984;39(10):973‑81.
30. Ledingham IM, Watt I. Influence of sedation on mortality in critically ill multiple
trauma patients. Lancet Lond Engl. 4 juin 1983;1(8336):1270.
31. de Jong MFC, Beishuizen A, Spijkstra J-J, Groeneveld ABJ. Relative adrenal
insufficiency as a predictor of disease severity, mortality, and beneficial effects of
corticosteroid treatment in septic shock. Crit Care Med. août
2007;35(8):1896‑903.
32. Annane D. ICU physicians should abandon the use of etomidate! Intensive Care
Med. mars 2005;31(3):325‑6.
33. Jackson WL. Should we use etomidate as an induction agent for endotracheal
intubation in patients with septic shock?: a critical appraisal. Chest. mars
2005;127(3):1031‑8.
34. Morel J, Venet C, Donati Y, Charier D, Liotier J, Frere-Meunier D, et al. Adrenal
axis function does not appear to be associated with hemodynamic improvement in
septic shock patients systematically receiving glucocorticoid therapy. Intensive
Care Med. août 2006;32(8):1184‑90.
35. Kamp R, Kress JP. Etomidate, sepsis, and adrenal function: not as bad as we
thought? Crit Care Lond Engl. 2007;11(3):145.
36. Jones D, Hayes M, Webb S, French C, Bellomo R. Relative adrenal insufficiency
in etomidate-naïve patients with septic shock. Anaesth Intensive Care. oct
2006;34(5):599‑605.
[desarmi.org/]. D
ocum
ent sou
s Licen
se Crea6
ve Com
mon
s (by-‐nc-‐sa).
25
37. Mohammad Z, Afessa B, Finkielman JD. The incidence of relative adrenal
insufficiency in patients with septic shock after the administration of etomidate.
Crit Care Lond Engl. 2006;10(4):R105.
38. Riché FC, Boutron CM, Valleur P, Berton C, Laisné M-J, Launay J-M, et al.
Adrenal response in patients with septic shock of abdominal origin: relationship
to survival. Intensive Care Med. oct 2007;33(10):1761‑6.
39. Ray DC, McKeown DW. Effect of induction agent on vasopressor and steroid
use, and outcome in patients with septic shock. Crit Care Lond Engl.
2007;11(3):R56.
40. Cuthbertson BH, Sprung CL, Annane D, Chevret S, Garfield M, Goodman S, et
al. The effects of etomidate on adrenal responsiveness and mortality in patients
with septic shock. Intensive Care Med. nov 2009;35(11):1868‑76.
41. Van den Berghe G. Neuroendocrine pathobiology of chronic critical illness. Crit
Care Clin. juill 2002;18(3):509‑28.
42. Chernow B, Alexander HR, Smallridge RC, Thompson WR, Cook D, Beardsley
D, et al. Hormonal responses to graded surgical stress. Arch Intern Med. juill
1987;147(7):1273‑8.
43. Goodman S, Sprung CL, Ziegler D, Weiss YG. Cortisol changes among patients
with septic shock and the relationship to ICU and hospital stay. Intensive Care
Med. oct 2005;31(10):1362‑9.
44. Venkataraman S, Munoz R, Candido C, Witchel SF. The hypothalamic-pituitary-
adrenal axis in critical illness. Rev Endocr Metab Disord. déc 2007;8(4):365‑73.
45. Arafah BM. Hypothalamic pituitary adrenal function during critical illness:
limitations of current assessment methods. J Clin Endocrinol Metab. oct
2006;91(10):3725‑45.
46. Annane D, Sébille V, Troché G, Raphaël JC, Gajdos P, Bellissant E. A 3-level
prognostic classification in septic shock based on cortisol levels and cortisol
response to corticotropin. JAMA. 23 févr 2000;283(8):1038‑45.
[desarmi.org/]. D
ocum
ent sou
s Licen
se Crea6
ve Com
mon
s (by-‐nc-‐sa).
26
47. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, Annane D, Gerlach H, Opal SM, et al.
Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe
sepsis and septic shock, 2012. Intensive Care Med. févr 2013;39(2):165‑228.
