8 Annexe M Protocole CIMA-Q complet...2018/03/08 · 5.1.4 Bloc Clinique (Année 2.0) 17 5.1.5 Bloc...

Cadre de gestion de la Banque du CIMA-Q, Version 3, Octobre 2016 Tous droits réservés – © CIMA-Q, 2016

ANNEXE M

Du Cadre de gestion de la Banque de participants, de données et d’échantillons biologiques du Consortium pour l’identification précoce de la maladie d’Alzheimer – Québec

PROTOCOLE CIMA-Q

Co-Directrices : Sylvie Belleville, Ph. D. Andréa LeBlanc, Ph. D.

Co-Directeur : Simon Duchesne, Ing., Ph. D.

Révisé le 19 septembre 201

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ABRÉVIATIONS

Ab : Bêta-Amyloide ADN : Acide Désoxyribonucléique ALP : Phosphatase Alcaline ApoE : Apolipoprotein E ARN : Acide Ribonucléique AST : Alanine Transaminase AVD : Activités de la vie domestique BDNF : Brain-Derived Neurotrophic Factor bFGF : Basic Fibroblast Growth Factor BORB : Birmingham Object Recognition Battery BUN : Taux d'azote uréique du sang (BUN) CC : Coordonatrice Clinique CCI : Cognitive Change Index CDR : Clinical Dementia Rating CERAD : Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease CHUQ : Centre Hospitalier Universitaire de Québec CIMA-Q : Consortium pour l’Identification précoce de la Maladie d’Alzheimer - Québec CPT: Cell preparation tube CRIUGM : Centre de Recherche de l’Institut Universitaire de Gériatrie de Montréal CRP : C-Reactive Protein CS : Cognitivement Sain DSM-IV : Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, version IV DTA : Démence de Type Alzheimer EDTA : Acide Éthylène Diamine Tétraacétique élcv: Étude longitudinale canadienne sur le vieillissement FAQ : Functional Assessment Questionnaire FDG : Fluorodéoxyglucose FRQS :Fonds de Recherche en Santé - Québec GAI : Inventaire d’anxiété gériatrique GDS-30 : Échelle de la dépression gériatrique FLT : Fms-like tyrosine kinase IA : Inventaire d’Apathie IATA : Association Internationale du Transport Aérien ICAM : InterCellular Adhesion Molecule IFN : Interféron IL : Interleukine INR : International Normalized Ratio IP : Interferon gamma-induced Protein IR : Infirmière de Recherche IRM : Imagerie par Résonance Magnétique IRSC : Instituts de Recherche en Santé du Canada ISI : Insomnia Severity Index IUGM : Institut universitaire de gériatrie de Montréal IUGS : Institut universtaire de gériatrie de Sherbrooke IUSMQ : Institut Universtaire en Santé Mentale de Québec JGH : Jewish General Hospital LCR : Liquide céphalorachidien LDI: Lady Davis Institute MA: Maladie d’Alzheimer MCI-AD: Mild cognitive impairment –Alzheimer disease MCP: Monocyte Chemoattractant Protein MDC: Macrophage-Derived Chemokine MIP: Macrophage Inflammatory protein ML: Millilitre MNA® SF: Mini Nutritional Assessment Shortform MoCA : Montreal Cognitive Assessment

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MSSS : Ministère de la Santé et des Services Sociaux mSv : Millisievert NIA-AA : National Institute of Aging – Alzheimer’s Association NPI-Q : Neuropsychiatric Inventory OACI : Organisation de l’Aviation Civile Internationale PL : Ponction Lombaire PHQ-9: Patient Health Questionnaire PLGF: Placenta Growth Factor PSQI : Pittsburgh Sleep Quality Index PST: Plasma separation tube QAM: Questionnaire auto-évaluation de la mémoire RAVLT: Rey Auditory Verbal Learning Task RCF: Relative centrifugal Force SAA: Serum Amyloid A SST: Serum separator tube TARC: Thymus and Activation-Regulated Chemokine TCL : Trouble Cognitif Léger TCLp : Trouble Cognitif Léger précoce TCLt : Trouble Cognitif Léger tardif TEP : Tomographie par Émission de Positons Tie : Tyrosine kinase with Immunoglobulin and EGF homology domains T-MMSE : Telephone Mini-Mental State Examination TNF : Tumor Necrosis Factor TSC : Troubles Subjectifs de la Cognition TSH : Thyroid-Stimulating Hormone VCAM : Vascular Cell Adhesion Protein VEGF : Vascular Epidermal Growth Factor VLS-ALQ : Victoria Longitudinal Study- Activity Lifestyle Questionnaire WAIS-III : Wechsler Adult Intelligence Scale-III (Third Edition) WMS-III: Wechsler Memory Scale-III (Third Edition)

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TABLE DES MATIÈRES

1 INTRODUCTION 7

2 OBJECTIFS DE L’ETUDE ET CRITERES D’EVALUATION 7

2.1 Objectifs de l’étude 7

3 PLAN DE RECHERCHE 8

3.1 Plan de l’étude 8

3.2 Population visée 9

3.3 Grandeur de l’échantillonnage 9 3.3.1 Participants âgés de 65 ans et plus 9 3.3.2 Participants âgés de 20 à 40 ans. 9

3.4 Critères d’inclusion du groupe COGNITIVEMENT SAIN (CS) OU NORMAUX ÂGÉS 9

3.5 Critères d’inclusion du groupe TROUBLES SUBJECTIFS DE LA COGNITION (TSC) 10

3.6 Critères d’inclusion du groupe TROUBLE COGNITIF LÉGER PRÉCOCE (TCLp) 10

3.7 Critères d’inclusion du groupe TROUBLE COGNITION LÉGER TARDIF (TCLt) 10

3.8 Critères d’inclusion des patients DTA (Démence Type Alzheimer) légère 11

3.9 Critères d’inclusion pour tous les groupes de participants âgés 11

3.10 Critères d’exclusion pour tous les groupes de participants âgés 11

3.11 Critères d’exclusion pour INTERVENTION PLUS SPÉCIFIQUE 12 3.11.1 Pour l’Imagerie par résonance magnétique (IRM) : 12 3.11.2 Ponction lombaire : 12 3.11.3 TEP : 12

3.12 Critères d’inclusion/exclusion des participants jeunes 12

3.13 Retrait de participants 13

3.14 Remplacement de participants retirés 13

4 PROCEDURES DE L’ETUDE 14

4.1 Procédures de pré-dépistage 14 4.1.1 Participants de l’étude NuAge 14 4.1.2 Participants des cliniques de la mémoire 14 4.1.3 Participants en provenance de la communauté (recrutés par annonce) 14

4.2 Diagramme 15

5 VISITES 16

5.1 Blocs 16 5.1.1 Bloc Consentement 16

5

5.1.2 Bloc Clinique (Année 0)-Obligatoire 16 5.1.3 Bloc Clinique (Année 1.0) 17 5.1.4 Bloc Clinique (Année 2.0) 17 5.1.5 Bloc Neuropsychologie (Année 0) –Obligatoire 18 5.1.6 Bloc Neuropsychologie (Année 2.0) 18 5.1.7 Bloc Prise de sang – Obligatoire 19 5.1.8 Bloc Neuroimagerie-IRM – facultatif 19 5.1.9 Bloc Neuroimagerie-TEP – Facultatif 20 5.1.10 Bloc Ponction Lombaire – Facultatif 20

5.2 Déroulement de l’étude 21 5.2.1 Visite 1 (Année 0) –Dépistage 21 5.2.2 Visite 2 (Année 0) 21 5.2.3 Le Bloc Neuroimagerie-IRM (Année 0) 21 5.2.4 Le Bloc Neuroimagerie –TEP (Année 0) 21 5.2.5 Le Bloc Ponction lombaire (Année 0) 21

5.3 Période de suivi et visites de suivi 21 5.3.1 Année 1.0 (mois 12) 21 5.3.2 Année 2.0 (mois 24) 22 5.3.3 Suivi à long terme. 22

5.4 Table du nombre de visites 22

5.5 Calendrier des visites 23

6 METHODES D’EVALUATION 24

6.1 Évaluations globales, cognitives, comportementales et fonctionnelles 24 6.1.1 Échantillons sanguins pour analyses cliniques 24 6.1.2 Signes vitaux et mesures physiques 24 6.1.3 Médicaments 24 6.1.4 Anamnèse médical 24 6.1.5 Examens physiques et neurologiques 24 6.1.6 Échelles d’évaluations 24

6.1.6.1 Évaluations cliniques 24 6.1.6.2 Évaluations neuropsychologiques : 26 6.1.6.3 Procédure de validation 27

6.1.7 Collecte de sang 27

6.2 Collecte de liquide céphalo-rachidien par ponction lombaire 28

6.3 Neuroimagerie 28 6.3.1 IRM : Six centres participeront à l’acquisition des données IRM : 28 6.3.2 TEP : Quatre centres participeront à l’acquisition des données TEP : 28 6.3.3 Collecte post-mortem de cerveaux et mise en banque 28

6.3.3.1 Don de cerveau 28 6.3.3.2 Évaluation neuropathologique 28

7 GESTION DES ECHANTILLONS 30

7.1 Préparation des échantillons 30 7.1.1 Échantillons cliniques 30 7.1.2 Échantillons pour la recherche fondamentale 30

7.1.2.1 Préparation des échantillons de sang 30 7.1.2.2 Préparation des échantillons de LCR 30 7.1.2.3 Cerveaux 30

7.2 Entreposage d’échantillons 31 7.2.1 Échantillons cliniques 31 7.2.2 Échantillons pour recherche fondamentale 31

7.2.2.1 Entreposage des échantillons de sang et de LCR 31 7.2.2.2 Cerveaux 31

7.3 Transport d’échantillons 32 7.3.1 Échantillons cliniques 32 7.3.2 Échantillons de sang ou de LCR pour recherche fondamentale 32 7.3.3 Cerveaux 32

6

7.4 Analyse d’échantillons 32 7.4.1 Échantillons cliniques 32 7.4.2 Analyses d’échantillons pour la recherche fondamentale : Sang et Liquide céphalo-rachidien 32 7.4.3 Cerveaux 33

7.5 Distribution d’échantillons 33 7.5.1 Échantillons cliniques 33 7.5.2 Échantillons de sang, de liquide céphalo-rachidien et cerveaux pour recherche fondamentale 33

8 RAPPORTS SUR LES EVENEMENTS INDESIRABLES SUITE A UNE INTERVENTION 34

8.1 Définition d’un évènement indésirable 34

8.2 Suivi d’un évènement indésirable 34

8.3 Rapport d’un évènement indésirable sérieux 34

9 ETHIQUE 35

9.1 Participants humains, considérations éthiques et règlementaires 35

9.2 Consentement éclairé pour participation à l’étude 35 9.2.1 Consentement éclairé pour les biomarqueurs, matériaux génétiques, cellules souches et les données de neuroimagerie 35 9.2.2 Consentement pour don de cerveau au décès 35

9.3 Procédures pour maintenir la confidentialité des participants 36

9.4 Entreposage d’informations générales, du matériel biologique, génétiques, des biomarqueurs, et de la neuroimagerie 36 9.4.1 Échantillons cliniques et échantillons pour fin de recherche fondamentale 36 9.4.2 Cerveaux 36

9.5 RISQUES POTENTIELS 37 9.5.1 Prise de sang 37 9.5.2 Ponction lombaire 37 9.5.3 Neuroimagerie 37

9.5.3.1 IRM : 37 9.5.3.2 TEP : 37

9.6 DÉCOUVERTES FORTUITES 37

10 REFERENCES 38

7

1 INTRODUCTION Les personnes âgées de plus de 65 ans comptent actuellement pour environ 16% de la population québécoise; elles sont maintenant plus nombreuses que les individus de moins de 15 ans. Cette transformation spectaculaire du paysage démographique est un défi exigeant et requiert que d'importants efforts de recherche y soient consacrés afin de réduire l'impact considérable que les maladies liées à l'âge ont sur l'autonomie et la qualité de vie de ce segment important de la population. La maladie d'Alzheimer (MA) est une condition qui doit être priorisée. En effet, en plus d'être dévastatrice et incurable, elle est aussi la maladie neurologique la plus répandue chez les personnes âgées. La MA et les maladies apparentées touchent 10% des individus après l'âge de 65 ans et cette proportion grimpe à 35% après 85 ans. Des efforts concertés sont nécessaires pour réduire le fardeau psychologique, social et économique que la maladie impose sur les patients, leurs familles et sur la société dans son ensemble. Deux des principaux défis du projet sont (1) de développer de nouvelles méthodes permettant un diagnostic plus précoce, la MA étant présentement diagnostiquée au stade de la démence, lorsque les symptômes ont déjà un impact considérable sur la qualité de vie et l'autonomie, le cerveau ayant subi de graves dommages, et (2) à acquérir une meilleure compréhension de l'étiologie de la MA dans le but de développer des traitements plus efficaces. 2 OBJECTIFS DE L’ÉTUDE ET CRITÈRES D’ÉVALUATION

2.1 Objectifs de l’étude

Les objectifs spécifiques sont: (1) identifier des tests cognitifs sensibles et spécifiques pour diagnostiquer précocement la MA au stades prodromique (TCL) et préclinique (TSC); (2) développer de nouveaux marqueurs de neuro-imagerie; (3) identifier de nouveaux marqueurs biologiques et génétiques; (4) développer une «boîte à outils» efficace combinant les données cognitives, la neuro-imagerie et des biomarqueurs; (5) identifier les mécanismes moléculaires précoces qui participent au développement vers les stades TCL, TSC, et DTA; (6) identifier les modes de vie qui prédisposent à la maladie et les facteurs de prévention; et (7) mettre en œuvre des processus cliniques structurés pour le diagnostic et instaurer des procédures d'analyse de biomarqueurs dans les cliniques de mémoire. Dans la section suivante, nous présentons nos stratégies empiriques et scientifiques pour répondre à ces objectifs.

8

3 PLAN DE RECHERCHE

3.1 Plan de l’étude

9

3.2 Population visée

Le but est de recruter des participants qui seront représentatifs des différents stades de la maladie d’Alzheimer (pré-symptomatique et symptomatique) et de la situation clinique (comorbidité, etc.). De plus, nous recruterons des participants aînés cognitivement sains et des participants jeunes en bonne santé pour disposer de valeurs de comparaison (mesures cognitives et biologiques ciblées). Les participants seront recrutés parmi trois sources: (1) la cohorte NuAge, (2) les cliniques de la mémoire participantes et (3) la communauté/collectivité (annonces et banque de participants des sites participants).

3.3 Grandeur de l’échantillonnage

3.3.1 Participants âgés de 65 ans et plus

Dans cette étude, approximativement 350 participants âgés (65 ans et plus) seront recrutés pour avoir approximativement les proportions suivantes :

• 50 participants classifiés comme étant CS (Cognitivement Sains) • 150 participants classifiés comme étant TSC (Troubles Subjectifs de la Cognition) • 100 participants classifiés comme étant TCL (Troubles Cognitifs Légers), précoces ou tardifs • 50 participants classifiés comme étant DTA (Démence Type Alzheimer) légère

Afin d'obtenir 350 participants admissibles à l’étude, nous prévoyons devoir faire le dépistage d’approximativement 650 participants potentiels. Tous les participants (350) seront évalués par des tests de neuropsychologie. Des échantillons sanguins seront prélevés auprès de ces 350 participants. Une évaluation clinique de base (questionnaire clinique, examen neurologique et physique, bilan sanguin) sera réalisée sur tous les participants de l’étude. Des examens par IRM seront réalisés auprès d’environ 150 participants, selon la distribution suivante : approximativement 25 CS, 75 TSC, 25 TCL, 25 DTA-léger. Du liquide céphalorachidien (LCR) sera prélevé auprès d’environ 80 participants (approximativement 20 par groupe) pour des analyses de biomarqueurs connus, comme Aβ1-42, Tau et phospho-Tau ou des biomarqueurs futurs associés au vieillissement. La TEP par glucose marqué sera réalisée auprès environ 35 participants avec les proportions approximatives suivantes : 20 TSC, 12 TCL et 3 DTA-légers. Finalement, pour ceux qui auront consenti, leur cerveau sera prélevé à leur décès et acheminé à la banque de cerveaux, selon les procédures et les règles constituant la Banque de cerveaux.

3.3.2 Participants âgés de 20 à 40 ans.

En plus des 350 ainés de 65 ans et plus, 20 jeunes participants (20-40 ans) seront recrutés et serviront de contrôle pour l’analyse des biomarqueurs. Ces participants jeunes répondront à un questionnaire simple afin d’établir leur admissibilité et subiront une ponction lombaire pour la collecte de liquide-céphalo rachidien (10 à 15 ml). Ces jeunes participants témoins sont nécessaires afin de comparer les composantes du LCR des personnes âgées avec celles des jeunes participants.

3.4 Critères d’inclusion du groupe COGNITIVEMENT SAIN (CS) OU NORMAUX ÂGÉS

1. Répondre (a) ou (b) à cette question(1) Pensez-vous que votre mémoire est de moins en moins bonne?

a. Non b. Oui, mais ça ne me préoccupe pas c. Oui et ça me préoccupe

2. Avoir un score sur le rappel différé d’un paragraphe de l’histoire logique (Wechsler Memory Scale, score maximum

de 25) i. ≥9 pour 16 ans et plus d’éducation ii. ≥5 pour 8-15 ans d’éducation iii. ≥3 pour 0-7 ans d’éducation

3. Avoir un score sur le Montreal Cognitive Assessment (MoCA) de 26 ou plus (≥26/30).

4. Avoir un score CDR (Clinical Dementia Rating) de 0.

10

3.5 Critères d’inclusion du groupe TROUBLES SUBJECTIFS DE LA COGNITION (TSC)

1. Répondre (c) à cette question (1) Pensez-vous que votre mémoire est de moins en moins bonne?



de 25) i. ≥9 pour 16 ans et plus d’éducation ii. ≥5 pour 8-15 ans d’éducation iii. ≥3 pour 0-7 ans d’éducation

3. Avoir un score sur le MoCA de 26 ou plus (≥26/30).

4. Avoir un score CDR (Clinical Dementia Rating) de 0.

3.6 Critères d’inclusion du groupe TROUBLE COGNITIF LÉGER PRÉCOCE (TCLp)

1. Répondre (b) ou (c) à cette question (1) Pensez-vous que votre mémoire est de moins en moins bonne?



de 25) i. 9-11 pour 16 ans et plus d’éducation ii. 5-9 pour 8-15 ans d’éducation iii. 3-6 pour 0-7 ans d’éducation

3. Avoir un score sur le MoCA de 20 à 25 (inclusivement).

4. Avoir un score CDR (Clinical Dementia Rating) de 0.5.

5. Remplir les critères cliniques NIA-AA pour MCI-AD.

3.7 Critères d’inclusion du groupe TROUBLE COGNITION LÉGER TARDIF (TCLt)

1. Répondre (b) ou (c) à cette question(1) Pensez-vous que votre mémoire est de moins en moins bonne?


2. Avoir un score sur le rappel différé d’un paragraphe de l’histoire logique (Wechsler Memory Scale, score maximum de 25)

i. ≤ 8 pour 16 ans et plus d’éducation ii. ≤ 4 pour 8-15 ans d’éducation iii. ≤ 2 pour 0-7 ans d’éducation



5. Remplir les critères cliniques NIA-AA pour MCI-AD.

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3.8 Critères d’inclusion des patients DTA (Démence Type Alzheimer) légère

1. Répondre (b) ou (c) à cette question (1) Pensez-vous que votre mémoire est de moins en moins bonne?



de 25) i. ≤ 8 pour 16 ans et plus d’éducation ii. ≤ 4 pour 8-15 ans d’éducation iii. ≤ 2 pour 0-7 ans d’éducation



5. Remplir les critères cliniques NIA-AA pour Alzheimer probable.

3.9 Critères d’inclusion pour tous les groupes de participants âgés

1. Être âgé(e) de 65 ans et plus 2. Vivre en communauté ou résidence pour personne autonome (ou un milieu de vie équivalent) 3. Avoir un score sur le T-MMSE de 17 ou plus (≥17/26). 4. Comprendre, lire et écrire le français ou l’anglais 5. Posséder une acuité visuelle et auditive suffisante pour passer les tests de neuropsychologie. 6. Pour les participants ayant une démence type Alzheimer (DTA) légère, être accompagné lors des visites cliniques.

Pour les autres participants, avoir un proche pour répondre à des questions (en personne ou par téléphone ou par écrit).

7. Consentir à: répondre à des questionnaires sur son état de santé; passer un examen physique et passer une évaluation neuropsychologique; se soumettre à un prélèvement sanguin.

3.10 Critères d’exclusion pour tous les groupes de participants âgés

1. Prévoir déménager hors du Québec dans les trois prochaines années 2. Avoir un score de 20 ou plus (≥20/27) sur l’échelle PHQ-9. 3. Avoir un score sur le CDR supérieur à 1 (>1).

4. Avoir une maladie ou une atteinte du système nerveux central, incluant:

• Un hématome sous-dural (actif ou passé) • Une hémorragie sous-arachnoïdienne (active ou passée) • Un cancer cérébral primaire ou métastatique • L’épilepsie (active) • Démence autre que celle du type Alzheimer léger ou une autre maladie neurodégénérative

5. Avoir subi une chirurgie intracrânienne. 6. Avoir une dépendance active à l’alcool, drogues ou narcotiques. 7. Avoir une consommation régulière de benzodiazépines supérieure à l’équivalent de 1 mg par jour de lorazepam

pris oralement. 8. Avoir une maladie/condition qui dans l’opinion du spécialiste serait relié au déficit cognitif ou pourrait perturber la

participation du sujet au projet.

Note : La visite 1 (évaluation clinique) sera planifiée plus de 2 mois après une hospitalisation pour une période plus grande ou égale à 72 heures (≥72 heures) ou plus de 2 mois après avoir subi une anesthésie générale.

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3.11 Critères d’exclusion pour INTERVENTION PLUS SPÉCIFIQUE

3.11.1 Pour l’Imagerie par résonance magnétique (IRM) :

• une grossesse, • un stimulateur cardiaque (ou pacemaker), • un défibrillateur (un appareil pour le rythme du cœur), • une prothèse valvulaire cardiaque (une prothèse au cœur), • un cathéter Swan-Ganz (un tube dans l’artère pulmonaire sur le thorax), • une pompe à insuline ou à chimiothérapie métallique sous la peau, • un neurostimulateur, un clip sur anévrisme cérébral (un clip dans un vaisseau sanguin du cerveau), • une prothèse métallique ou des tiges (suite à une chirurgie), • un cerclage métallique (support de métal sur un os), • un implant cochléaire ou oculaire (un implant dans l’oreille ou dans l’œil), • un implant pénien, • un fragment métallique intraoculaire (un débris métallique dans l’œil), • un timbre sur la peau pour l’administration d’un médicament

D’autres situations pourraient causer la terminaison de l’examen d’IRM : • la présence de piercings, tatouages, maquillage permanent, • des broches dentaires, • claustrophobie aiguë (sensation désagréable dans les espaces clos).

3.11.2 Ponction lombaire :

• Prendre des anticoagulants tels que warfarin ou dabigatran ou héparine. • Être un fumeur • Allergie/hypersensibilité aux anesthésiques locaux.

3.11.3 TEP :

Exclusiondefemmesquinesontpasstérileschirurgicalementou2anspost-ménopauséesouquiallaitent.

3.12 Critères d’inclusion/exclusion des participants jeunes

Inclusion : 1. Homme ou femme âgé de 20 à 40 ans 2. Vivre dans la collectivité 3. Consentir au prélèvement de liquide céphalo-rachidien par ponction lombaire.

Exclusion : 1. Dans les 2 derniers mois, avoir été hospitalisé pour une période plus grande ou égale à 72 heures (≥72 heures) ou

avoir subi une anesthésie générale. 2. Avoir une maladie ou une atteinte, active ou passée, du système nerveux central, incluant:

• Un hématome sous-dural • Une hémorragie sous-arachnoïdienne • Une tumeur ou métastase cérébrale • Une maladie cérébrale infectieuse ou inflammatoire • L’épilepsie • Une maladie neurodégénérative • Démence

3. Avoir des parents ou grands-parents qui sont ou furent atteints de maladies neurodégénératives. 4. Avoir des antécédents de traumatismes crâniens mineurs répétés ou personne jouant des sports de contact (ex.

hockey, football, soccer) où des traumatismes crâniens sont possibles. 5. Avoir subi une chirurgie intracrânienne. 6. Avoir une maladie psychiatrique chronique

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7. Être traité pour une dépression 8. Avoir une maladie/condition nécessitant des médicaments, ou avoir subi ou être présentement traité avec de la

radiothérapie ou chimiothérapie. 9. Avoir une dépendance à l’alcool ou autres drogues dans les 2 dernières années. 10. Avoir une consommation régulière de narcotiques ou de benzodiazépines. 11. Pour une femme, être enceinte.

3.13 Retrait de participants

Pour tout participant qui déciderait de quitter, une visite de terminaison de l’étude pourrait être planifiée si le participant accepte. Le participant sera encouragé à revenir au centre d’évaluation dans la mesure du possible ou un court suivi sera fait par téléphone. S’il n’y aucune objection de la part du participant, quelques questions lui seront posées concernant la raison pour laquelle le participant décide de quitter le projet.

3.14 Remplacement de participants retirés Jusqu’à la visite de suivi de l’année 2.0 (suivi 24 mois), un participant qui quittera l’étude pourrait être remplacé pour maintenir un total de 350 participants dans l’étude à la fin de la première année de suivi.

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4 PROCÉDURES DE L’ÉTUDE

4.1 Procédures de pré-dépistage

Les participants à l’étude proviendront de trois sources potentielles : Participants de l’étude NuAge, participants référés par des cliniques de la mémoire privées ou publiques et participants en provenance de la communauté. Tous les participants qui seront recrutés pour l’étude auront un pré-dépistage téléphonique dans le but de minimiser le nombre de participants qui seront exclus de l’étude lors de la visite de dépistage. Après une brève introduction au projet, les participants seront interrogés sur leur intérêt pour participer au projet et devront répondre à des questions dans le but de déterminer leur éligibilité pour l’étude; les participants seront informés que leurs réponses seront notées. Plusieurs des questions sont liés aux critères d’inclusion/exclusion. Deux questions sur la mémoire seront posées pour aider à la classification des participants dans les groupes: Une sur l’auto-perception de la mémoire (1) et une question sur la perception qu’a l’entourage de la mémoire du participant. Les participants répondront à une version téléphonique du Mini-Mental State Examination (T-MMSE (5)) pour exclure les participants avec des scores sur le T-MMSE inférieur à 17. Cette entrevue téléphonique durera approximativement de 15 à 20 minutes. Si le participant est admissible, des informations contacts seront recueillies et la visite de dépistage (Visite 1) sera planifiée au plus tard 180 jours après l’entrevue téléphonique (voir le déroulement de l’étude). Pour les participants qui désireront de plus amples informations sur les techniques facultatives, une brochure d’information sur la ponction lombaire, les cellules souches, la neuroimagerie et le don d’organe sera disponible.

4.1.1 Participants de l’étude NuAge

Les participants de la cohorte NuAge, comprenant 1212 aînés sans déficience cognitive en 2004-05 seront réévalués afin de déterminer s’ils ont développé une démence depuis leur dernière évaluation (2008-2009). Les participants provenant de l’étude NuAge seront appelés par l’équipe NuAge et le dépistage sera fait par cette équipe (voir diagramme ci-bas, section 4.2). En plus du T-MMSE, ces participants répondront à des questions de mémoire adaptées du TICS. Seuls les participants ayant répondu (b) ou (c) à la question de Jessen et al., 2014 (1) avec un score de 17 ou plus (≥17/26) sur le T-MMSE sont admissibles pour l’étude du CIMA-Q. Ceux qui sont admissibles devront avoir accepté que l’équipe du CIMA-Q les contacte avant que l’équipe CIMA-Q puisse prendre contact avec eux.

4.1.2 Participants des cliniques de la mémoire

Des informations sur l’étude CIMA-Q seront fournies aux cliniques de la mémoire. Avec la permission du participant, les cliniques pourront transmettre leurs coordonnées à un membre de l’équipe du CIMA-Q afin d'être contacté par cette dernière. Alternativement, une brochure avec les numéros de contact de l’équipe du CIMA-Q sera remise aux participants qui auront démontré de l’intérêt pour participer à cette étude. Les participants référés par les cliniques de la mémoire auront le pré-dépistage téléphonique énoncé à la section 4.1.

4.1.3 Participants en provenance de la communauté (recrutés par annonce)

Les participants âgés cognitivement sains et les participants jeunes seront recrutés par le biais de banques de participants potentiels qui sont maintenues par l’Institut universitaire de gériatrie de Montréal (IUGM) et par l’Institut universitaire en santé mentale de Québec (IUSMQ). Ces banques contiennent les noms et les coordonnées de personnes qui ont consenti à participer à des projets qui se déroulent à l’IUGM ou à l’IUSMQ. Les personnes potentiellement éligibles seront contactées par téléphone pour confirmer leur intérêt et vérifier leur éligibilité, comme énoncé ci-haut dans la section 4.1. Une partie des participants avec TSC sera aussi recrutée dans la communauté. Des annonces seront affichées sur différents babillards et dans quelques médias (ex., journaux locaux). Les participants qui manifesteront un intérêt auront un entretien téléphonique avec un membre de l’équipe de recherche pour vérifier leur éligibilité, comme énoncé ci-haut dans la section 4.1.

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4.2 Diagramme

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5 VISITES

5.1 Blocs

Chaque ensemble de tests ou de procédures est regroupé en une unité nommée 'bloc'. Une visite à la clinique peut être composée d’un ou plusieurs blocs, selon la disponibilité des instruments et/ou du personnel requis et/ou des restrictions imposées (par exemple, temps de la journée pour une évaluation).

Les blocs suivant sont prévus :

• Bloc Consentement • Bloc Clinique • Bloc Neuropsychologie • Bloc Prise de sang • Bloc Neuroimagerie-IRM • Bloc Neuroimagerie-TEP • Bloc Ponction Lombaire

5.1.1 Bloc Consentement

L’étude sera expliquée aux participants. Ils seront libres de poser des questions avant la signature du consentement. Les participants auront le choix de consentir ou non à certaines procédures/échantillonnages.

Évaluations/Échantillonnages obligatoires : • Évaluation clinique (Bloc Clinique Année 0, section 5.1.2) • Évaluation Neuropsychologique (Année 0) • Prise de sang pour bilan sanguin; et pour analyses de biomarqueurs présentement connus et de

biomarqueurs identifiés ultérieurement comme étant associés avec le vieillissement et/ou la cognition

Évaluations/Échantillonnages facultatifs : • la ponction lombaire pour le prélèvement de liquide céphalo-rachidien et pour analyses de biomarqueurs

présentement connus et de biomarqueurs identifiés ultérieurement comme étant associés avec le vieillissement et/ou la cognition

• l’imagerie par IRM • l’imagerie par TEP • la création ultérieure de cellules souches à partir d’un échantillon du prélèvement sanguin • le don d’organe.

L’explication de l’étude et la signature du formulaire de consentement peuvent durer jusqu’à une heure, dépendamment du nombre de questions posées par le participant. Les participants seront informés de leur droit de retirer leur consentement en tout temps pendant l’étude et pour toute procédure. Un questionnaire de dépistage pour l’IRM, la TEP et la ponction lombaire sera posé aux participants qui auront consenti à certaines procédures avec le but d’exclure ceux qui ne rencontrent pas les critères d'exclusion pour ces procédures facultatives.

5.1.2 Bloc Clinique (Année 0)-Obligatoire

Le Bloc Clinique durera à peu près 2-3 heures. Ce bloc comprendra les items suivants : Participant âgé de 65 ans et plus • Informations personnelles • Informations socio-démographiques • Mémoire logique de Wechsler (rappel immédiat) • Questionnaire sur la réserve cognitive • Santé et tabagisme • Signes vitaux, mesures physiques • Vitesse de marche

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• Force de préhension • MNA® SF • Allergies • Liste des médicaments actuels • Questions sur les troubles du sommeil • Questionnaire sur les activités de la vie quotidienne et domestique • Mémoire logique de Wechsler (rappel différé) • PHQ-9 • MoCA • Anamnèse médicale • Examen physique • Examen neurologique • Score – Échelle Clinical Dementia Rating (CDR) • Échelle de Hachinski • Diagnostic clinique • Revue des critères d’inclusion/exclusion clinique

Questionnaire à remplir à la maison (retourner à la Visite 2) – Environ 1 hr • Remise des Questionnaires de réserve cognitive (Victoria Longitudinal Study (VLS-ALQ) • Échelle de la dépression gériatrique (GDS-30) • Cognitive Change Index (CCI) • Questionnaire d'auto-évaluation de la mémoire (QAM, version courte) • Inventaire d’anxiété gériatrique (GAI) • Questions sur les troubles du sommeil (Epworth, ISI)

Questionnaire pour le proche :

L’inventaire neuropsychiatrique (NPI-Q), l’inventaire d’apathie (IA) et un questionnaire sur les activités de la vie domestique seront remplis par un proche (ADCS-PI) et non par le participant. Le participant devra consentir à ce qu’un proche réponde à certaines questions à son sujet. Ces questionnaires seront faits au téléphone, en personne (si le proche accompagne le participant) ou par écrit (questionnaire posté au proche). Quelques informations sur le proche seront aussi collectées (âge, sexe, niveau d’éducation, relation avec le participant, etc.). En personne ou au téléphone, ces questionnaires seront remplis par le clinicien selon les réponses du proche (habituellement de 0-30 jours après le bloc Clinique du participant).

5.1.3 Bloc Clinique (Année 1.0)

Pour l’année 1.0, les évaluations seront similaires à celles de l’année 0, mais comportent certaines modifications, telles que l’élimination de questions/questionnaires qui ne sont pas susceptibles d’avoir changé (comme les questionnaires de réserves cognitives ou la date de naissance). Ce suivi peut être fait au téléphone ou en personne. Le Bloc Clinique (Année 1.0) sera organisé comme suit :

Pour le Participant âgé de 65 ans et plus • Informations personnelles - Vérification • Informations socio-démographiques – Changements depuis la dernière évaluation clinique • MNA® SF • Liste des médicaments actuels • Questions sur les troubles du sommeil • Questionnaire sur les activités de la vie quotidienne et domestique • PHQ-9 • Anamnèse médicale – Changements depuis la dernière évaluation clinique

5.1.4 Bloc Clinique (Année 2.0)

Pour l’année 2.0, les évaluations seront similaires à celles de l’année 0, mais comportent certaines modifications, telles que l’élimination de questions/questionnaires qui ne sont pas susceptibles d’avoir changé (comme les questionnaires de réserves cognitives ou la date de naissance) et l’ajout du Stroop-D-KEFS qui est réalisé dans le bloc Neuropsychologie à l’Année 0. Le Bloc Clinique (Année 2.0) sera organisé comme suit :

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Pour le Participant âgé de 65 ans et plus • Informations personnelles - Vérification • Informations socio-démographiques – Changements depuis la dernière évaluation clinique • Mémoire logique de Wechsler (rappel immédiat) • Stroop-D-KEFS • Santé et tabagisme • Signes vitaux, mesures physiques • Vitesse de marche • Force de préhension • MNA® SF • Allergies • Liste des médicaments actuels • Questions sur les troubles du sommeil • Questionnaire sur les activités de la vie quotidienne et domestique • Mémoire logique de Wechsler (rappel différé) • PHQ-9 • MoCA • Anamnèse médicale – Changements depuis la dernière évaluation clinique • Examen physique • Examen neurologique • Score – Échelle Clinical Dementia Rating (CDR) • Échelle de Hachinski • Diagnostic clinique

Pour le proche : • Relation avec le proche • Questionnaire sur les activités de la vie quotidienne (ADCS-PI) • Inventaire neuropsychiatrique (NPI-Q) • Inventaire d’apathie

5.1.5 Bloc Neuropsychologie (Année 0) –Obligatoire

Ce bloc sera d’une durée approximative de 2 heures et comprendra les évaluations suivantes: • Tâche de fluence catégorielle (animaux) • Stroop-D-KEFS(4) • Test de mémoire épisodique de liste de mots (Rey Auditory Verbal Learning Task (RAVLT; (6)) • Test de l’enveloppe (mémoire prospective) • Trail making test A et B • Test de décision d’objet de la Birmingham Object Recognition Battery (BORB) • Tâche de perception visuelle (orientation de lignes de la BORB) • Questions sur les habitudes de sommeil • Test de mémoire épisodique associative (test des paires de “Prénom-Visage”) • Hayling informatisé • Tests de substitution de symboles et d'apprentissage incident (code ou digit symbol test) de la WAIS-III • Test de dénomination de Boston • Indiçage de la batterie Mémoria (mémoire épisodique) • Test d’alpha-span (version courte) • Test de vocabulaire de la WAIS-III • Inventaire d’apathie (version participant)

5.1.6 Bloc Neuropsychologie (Année 2.0)

Le Bloc Neuropsychologie (Année 2.0) sera identique à celui de l'année 0, excepté que le test du stroop D-KEFS sera administré lors du Bloc clinique (Année 2.0) et que le test du Vocabulaire ne sera pas répété puisqu'il s'agit d'une mesure de réserve cognitive.

• Tâche de fluence catégorielle (animaux) • Test de mémoire épisodique de liste de mots (Rey Auditory Verbal Learning Task (RAVLT; (6))

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• Test de l’enveloppe (mémoire prospective) • Trail making test A et B • Test de décision d’objet de la Birmingham Object Recognition Battery (BORB) • Tâche de perception visuelle (orientation de lignes de la BORB) • Questions sur les habitudes de sommeil • Test de mémoire épisodique associative (test des paires de “Prénom-Visage”) • Hayling informatisé • Tests de substitution de symboles et d'apprentissage incident (code ou digit symbol test) de la WAIS-III • Test de dénomination de Boston • Indiçage de la batterie Mémoria (mémoire épisodique) • Test d’alpha-span (version courte) • Inventaire d’apathie (version participant)

5.1.7 Bloc Prise de sang – Obligatoire

Le but de ce bloc est de prélever un échantillon sanguin pour l'évaluation de paramètres cliniques (participants à jeun) et pour analyses à partir de différentes composantes du sang, dont le sérum, le plasma, cellules rouges du sang, ARN et ADN extraient des cellules du sang qui serviront à la recherche fondamentale. Il est à noter que ces échantillons seront conservés dans la Biobanque du CIMA-Q (voir section 7.2.2.1) pour analyses ultérieures. Le consentement à une prise de sang aux fins mentionnées ci-haut constitue un minimum pour être inclus dans l’étude. Les participants pourront consentir ou non à l’utilisation du sang pour la production éventuelle de cellules souches immortalisées. Le consentement à l’utilisation du sang à des fins de production de cellules souches immortalisés n’est donc pas essentiel pour qu’un participant soit inclus dans l’étude. Étant donné que la prise de sang doit se faire à jeun, ce bloc sera inévitablement planifié en matinée.

5.1.8 Bloc Neuroimagerie-IRM – facultatif

Le Bloc Neuroimagerie-IRM s’applique aux participants ayant consenti à participer à un IRM et qui répondent à tous les critères spécifiques reliés à cette procédure. L’IRM durera environ 65 minutes (protocole d’imagerie d’une durée pouvant varier de 35 à 70 minutes); la visite entière, avec le temps d’explication de l’IRM, durera environ entre 90 et 120 min. Aucune substance ne sera injectée ou autrement administrée. La session IRM comportera des séquences anatomiques et fonctionnelles pendant lesquelles le participant sera allongé dans l’appareil et n’aura pas de tâche à réaliser. Une séquence d’activation pendant la réalisation d’une tâche de mémoire est également prévue. Cette séquence durera environ 15 minutes et est prévue à la toute fin de la séance de neuroimagerie. On présentera des images d’objets connus placés dans l’un ou l’autre des quatre positions (haut-bas-droite-gauche) d’un écran partitionné en quatre et on demandera au participant de mémoriser les images et leur position. 78 images seront présentées à un rythme d’une image par 3 secondes et avec un intervalle inter-stimulus variant entre 2 et 8 sec. Des non-objets seront intercalés pour servir de condition contrôle. La mesure du rappel des images sera fait en dehors du scan. Une fois l’examen terminé le participant sera amené dans un bureau tranquille. Toutes les images présentées dans le scanner ainsi que 39 nouvelles images seront montrées sur un écran d'ordinateur, dans un ordre aléatoire. On demandera au participant d'identifier toutes les images qui lui déjà ont été présentées lors de la tâche de mémoire et d’indiquer pour chacune quelle était sa position sur l’écran. Il y a six sites d’IRM validés pour le CIMA-Q au Québec. Voir le tableau ci-dessous pour les sites d’IRM CIMA-Q disponibles. Table Plateformes d’IRM avec protocole validé pour CIMA-Q

# Name Local PI Scanner Location

1 MNI S. Baillet Siemens 3T Montreal (McGill)

2 UNF J. Doyon Siemens 3T Montreal (U. de Montréal)

3 CINQ S. Duchesne Philips 3T Québec (U. Laval)

4 Douglas M. Rajah Siemens 3T Montreal (McGill)

5 CHUM A. Leblond Philips 3T Montreal (U. de Montreal)

6 CRC LeBel M. Lepage 3T (Uns.) Sherbrooke (U. de Sherbrooke)

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5.1.9 Bloc Neuroimagerie-TEP – Facultatif

Le Bloc Neuroimagerie-TEP s’adresse aux participants ayant consenti à la TEP et qui répondent à tous les critères spécifiques à cette technique. La visite durera approximativement 90 minutes. La visite consiste à passer une tomographie par émission de positons (TEP) avec un traceur de fluorodéoxyglucose (FDG). Le participant sera à jeun pour une période de 4 heures avant la visite sauf pour l’ingestion de quantités limitées d’eau. Le participant pourra prendre sa médication habituelle. Le participant recevra une dose standard de fluorodéoxyglucose (entre 185 et 370 MBq) par voie intraveineuse et sera placé dans un environnement calme pour une période de 30 minutes. Le participant sera alors conduit à la salle d’examen et placé sur le lit de la caméra. Une acquisition en mode 3D durant 20 minutes sera initiée. Ensuite, une étude de transmission d’une durée maximale de 5 minutes suivra. Le participant pourra ensuite quitter, et on lui conseillera de boire le plus possible et d’uriner souvent pendant une période d’environ 12 heures.

Les participants seront informés des procédures à suivre en cas de réaction(s)/évènements indésirable(s); qui seront inclus dans leur copie du formulaire de consentement, avec tous les détails de la procédure TEP. En cas de réaction(s)/évènements indésirable(s) suite à cette intervention, il sera conseillé aux participants de se rendre à l’urgence la plus proche avec ces informations pour le personnel médical. Le participant ou un membre de son entourage devra aviser l’équipe du CIMA-Q de cet évènement dans un délai de 24 heures, pour qu’un rapport sur les effets indésirables soit déposé aux autorités concernées. Table Plateformes TEP avec protocole validé pour CIMA-Q

# Name Local PI Scanner Location

1 MNI J.P. Soucy Siemens HRRT Montreal (McGill)

2 CRC LeBel N. Paquet Philips Gemini Sherbrooke (U.de Sherbrooke)

3 CHUQ J.M. Villemaire Siemens Biograph Québec (U. Laval)

4 CHUM A. Leblond Philips Gemini Montreal (U. de Montreal)

5.1.10 Bloc Ponction Lombaire – Facultatif

La pertinence de l’utilisation des biomarqueurs du LCR est bien validée en recherche, surtout en ce qui a trait à la maladie d’Alzheimer (51,57). En fait, il existe présentement trois biomarqueurs validés dans le liquide céphalorachidien (LCR) qui suggèrent fortement la présence de la maladie. Ceux-ci sont la protéine Tau totale, la protéine-Tau phosphorylée (p-Tau) (59) et le peptide β amyloïde (58). Il est connu que les taux de protéine Tau totale et de protéine Tau hyperphosphorylée sont élevés dans le LCR de personnes DTA et MCI qui vont convertir en DTA. Le taux de peptide β amyloïde est abaissé dans le LCR de personnes DTA et MCI qui vont convertir en DTA. La combinaison de plusieurs marqueurs, en particulier le ratio p-Tau/aβ1-42, a une sensibilité et une spécificité supérieures à 85 % pour discriminer le participant souffrant de la maladie d'Alzheimer du participant normal, de la maladie de Parkinson, des troubles cognitifs reliés à l'alcool et du déclin cognitif dans le cadre de pathologies psychiatriques. Un des objectifs du projet CIMA-Q est d’identifier des marqueurs dans le LCR qui sont prédicteurs de la maladie bien avant que celle-ci se manifeste, c’est-à-dire qui se retrouvent dans le LCR des personnes à risque de développer la maladie dans le futur. Donc ces nouveaux biomarqueurs devront avoir une valeur prédictive encore plus grande pour le dépistage de la maladie à des stages précoces. A cette fin, les échantillons de LCR seront conservés dans une biobanque et ceux-ci seront analysés par des chercheurs qui auront soumis un projet au comité «User access» et qui aura revu et approuvé la validité de l’hypothèse de recherche. La ponction lombaire est une technique médicale invasive mais qui permet d’obtenir le LCR, qui est le seul biospecimen du corps humain qui peut fournir des renseignements à titre de biomarqueurs dans le corps humain. Le LCR est absolument nécessaire dans cette étude autant chez les personnes âgées que chez les jeunes. Chez les jeunes la présence ou l’absence des biomarqueurs dans le LCR permet d’évaluer la spécificité des nouveaux biomarqueurs identifiés.

Le Bloc Ponction Lombaire s’adresse aux participants ayant consenti à cette procédure et qui répondent aux critères spécifiques pour cette intervention. La collecte du liquide céphalorachidien (LCR) se fera selon les

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procédures médicales standards par un spécialiste. Un volume allant de dix (10) à quinze (15) ml de liquide céphalorachidien sera prélevé par ponction lombaire sous anesthésie locale par un neurologue à l’aide d’une aiguille fine insérée entre deux vertèbres lombaires. Le participant demeurera sous observation (par un membre de l’équipe médicale CIMA-Q) pendant une heure suivant la procédure. La collecte du LCR devrait avoir lieu préférablement l’après-midi, pour minimiser les variations causées par le cycle circadien. Ce bloc durera au plus 90 minutes, incluant la période d’observation suivant la ponction.

Les participants seront informés des procédures à suivre en cas de réaction(s)/événements indésirable(s); qui seront inclus dans leur copie du formulaire de consentement, avec tous les détails de la procédure de ponction lombaire. En cas de réaction(s)/événements indésirable(s) suite à cette intervention, les participants seront conseillé de se rendre à l’urgence la plus proche avec ces informations pour le personnel médical. Le participant ou un membre de son entourage devra aviser l’équipe CIMA-Q de cet évènement dans un délai de 24 heures, pour qu’un rapport sur les effets indésirables soit déposé aux autorités concernées.

5.2 Déroulement de l’étude

5.2.1 Visite 1 (Année 0) –Dépistage

La visite 1 aura lieu au plus tard 180 jours après l’appel téléphonique de dépistage. Le but de la visite de dépistage est de déterminer l’admissibilité des participants pour l’étude (critères d’inclusion/exclusion) et d’obtenir des paramètres de base pour pouvoir évaluer les changements dans ces valeurs aux évaluations subséquentes. Cette visite est typiquement composée du Bloc Consentement suivi du Bloc Clinique. À cette visite, aucune donnée ne sera recueillie avant que le participant ne signe le consentement. La Visite 1 sera d’une durée approximative de 3 à 4 heures.

5.2.2 Visite 2 (Année 0)

Le but de la deuxième visite est de faire l’évaluation neuropsychologique et de prélever un échantillon sanguin. Cette visite débute par le Bloc Prise de Sang, suivi d’un petit déjeuner et du Bloc Neuropsychologie. Cette visite devra avoir lieu au plus tard 30 jours après la visite de dépistage. Puisque les participants doivent être à jeun pour la prise de sang, cette visite sera planifiée en matinée et sera d’une durée d’environ 2-3 heures.

5.2.3 Le Bloc Neuroimagerie-IRM (Année 0)

Ce bloc n’aura pas lieu plus de 90 jours après la Visite 1 (visite de dépistage). Ce bloc peut être planifié le jour de la Visite 1 (Année 0) ou de la Visite 2 (Année 0) ou le même jour que le Bloc Neuroimagerie-TEP- selon les disponibilités des instruments et/ou du personnel requis. Ce bloc durera typiquement entre 90 et 120 minutes.

5.2.4 Le Bloc Neuroimagerie –TEP (Année 0)

Ce bloc ne sera pas planifié plus de 90 jours après la Visite 1 (visite de dépistage). Ce bloc peut être planifié le jour de la Visite 1 ou de la Visite 2, ou le même jour que le Bloc Neuroimagerie-IRM et/ou le Bloc Ponction Lombaire, selon les disponibilités des instruments et/ou du personnel requis. Ce bloc durera approximativement 90 minutes.

5.2.5 Le Bloc Ponction lombaire (Année 0)

Ce bloc ne sera pas planifié plus de 90 jours après la Visite 1 (visite de dépistage). Ce Bloc doit être planifié après le Bloc Neuroimagerie – IRM. Ce bloc durera en moyenne 90 minutes (avec le temps d’observation après la technique).

5.3 Période de suivi et visites de suivi

5.3.1 Année 1.0 (mois 12)

Un suivi clinique de tous les participants des groupes CS, TSC et TCL (et possiblement DTA) sera fait de 365-547 jours après la Visite 1. Cette visite sera composée du Bloc Clinique (Année 1.0); la visite peut être faite en personne ou au téléphone.

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5.3.2 Année 2.0 (mois 24)

Un suivi clinique et neuropsychologique de tous les participants des groupes CS, TSC et TCL (et possiblement DTA) sera fait de 730-912 jours après la Visite 1. Ces deux visites seront composées du Bloc Clinique (Année 2.0) et du Bloc Neuropsychologie (Année 2.0) et pourraient aussi inclure un Bloc Prise de Sang (à jeun) et un déjeuner.

5.3.3 Suivi à long terme.

Selon les sources de financement possibles, l’étude pourra se prolonger.

5.4 Table du nombre de visites

Groupe du participant

# de participants

Données collectées

# de visite, Année

0

1.0

(12 mois)

2.0

(24mois)

Min

Max

Agés CS

25 Cliniques, Test sanguin/Test Neuropsy/biomarqueurs

2 2 1 2

5 Cliniques, Test sanguin/Test Neuropsy/ biomarqueurs, IRM

2 3 1 2

20 Cliniques, Test sanguin/Test Neuropsy/biomarqueurs, IRM, LCR (PL)

2 4 1 2

Agés TSC

75 Cliniques, Test sanguin/ Test Neuropsy/biomarqueurs

2 2 1 2

55 Cliniques, Test sanguin/Test Neuropsy/biomarqueurs, IRM

2 3 1 2

20 Cliniques, Test sanguin/Test Neuropsy/biomarqueurs, IRM, TEP et LCR (PL)

2 5 1 2

Agés TCL


2 2 1 2


2 3 1 2

8

Cliniques, Test sanguin/Test Neuropsy/biomarqueurs, IRM, LCR (PL)

2 4 1 2

12 Cliniques, Test sanguin/Test Neuropsy/biomarqueurs, IRM, LCR (PL), TEP

2 5 1 2

Agés DTA légère


2 2 0 ou 1 0 ou 1


2 3 0 ou 1 0 ou 1

17 Cliniques, Test sanguin/Test Neuropsy/biomarqueurs, IRM, LCR (PL)

2 4 0 ou 1 0 ou 1

3 Cliniques,Test sanguin/Test Neuropsy/biomarqueurs, IRM, LCR (PL), TEP

2 5 0 ou 1 0 ou 1

Jeunes 20 LCR (PL)

1 0

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5.5 Calendrier des visites

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6 MÉTHODES D’ÉVALUATION

6.1 Évaluations globales, cognitives, comportementales et fonctionnelles

6.1.1 Échantillons sanguins pour analyses cliniques

Tous les participants devront être à jeun pour le prélèvement sanguin (au moins 8h), prévu le matin de la visite 2. Les analyses suivantes seront réalisées sur les échantillons prélevés:

• Formule Sanguine Complète • International Normalized Ratio (INR) • TSH • Sodium, potassium, calcium • Glycémie « à jeun » + hémoglobine glyquée • Taux d'azote uréique du sang (BUN), Créatinine • Vitamine B12, Folate • Phosphatase alcaline (ALP), Aspartate-transaminase (AST ou SGOT), Alanine transaminase (ALT ou SGPT) • Protéine C-réactive • Bilan lipidique

6.1.2 Signes vitaux et mesures physiques

La tension artérielle et le pouls seront mesurés au repos (5min) en position assise ou couchée. Le changement orthostatique sera aussi mesuré une minute et trois minutes après le passage de la position assise ou couchée à la position debout. Le poids, taille, le tour de taille et du cou seront mesurés. La force de préhension et la vitesse de marche seront aussi déterminées.

6.1.3 Médicaments

Une liste complète des médicaments/produits utilisés (sous ordonnances ou non) sera compilée en (1) obtenant la liste des médicaments prescrits par le biais de la pharmacie (avec le consentement du participant), (2) par l’inventaire des contenants de produits utilisés par le participant et (3) en entrevue avec le participant.

6.1.4 Anamnèse médical

Les antécédents médicaux, chirurgicaux, psychiatriques et familiaux de certaines conditions seront recueillis. L’historique familial de la démence dans la famille biologique sera aussi déterminé. Les habitudes de consommation d’alcool et autres drogues seront évaluées avec le but d’exclure les participants avec problèmes de toxicomanie. L’historique et l’évolution des symptômes de la plainte cognitive seront documentés pour tous les participants sauf le groupe CS.

6.1.5 Examens physiques et neurologiques

L’examen physique incluant l’examen neurologique sera fait par un médecin.

6.1.6 Échelles d’évaluations

6.1.6.1 Évaluations cliniques

Le questionnaire de base comprend des questions sur plusieurs thèmes : socio-démographie, la nutrition (7-10), le sommeil (11-16), le fonctionnement dans les activités de la vie quotidienne et domestique(17-19), la mémoire(2, 20), la dépression(22), l’apathie(23), les fonctions cognitives (20), la réserve cognitive (3, 24), un indice de fragilité (25), l’inventaire neuropsychiatrique (26), la démence (CDR, (27, 28)) et l’ischémie(29). PARAGRAPHE DU TEST DE LA MÉMOIRE LOGIQUE DU WECHSLER MEMORY SCALE-III (RAPPEL IMMÉDIAT ET DIFFÉRÉ)(2) : Ce test évalue la mémoire des participants. Une courte histoire est lue au participant qui doit ensuite redire l’histoire tout de suite après l’avoir entendue (rappel immédiat) en commençant par le début avec le plus de détails possible en utilisant les mêmes mots. Trente à quarante minutes plus tard, le participant doit redire l’histoire en commençant par le début avec le plus de détails possible en utilisant les mêmes mots (rappel différé). Un score est calculé pour le rappel immédiat et

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différé, et le pourcentage de rétention (le rappel différé/rappel immédiat X 100%). Le rappel immédiat et différé du participant sera enregistré sur bande audio pour permettre la vérification des réponses et assurer que toutes les informations fournies ont été notées. De plus, ces enregistrements, avec le consentement du participant, pourraient être utilisés à des fins ultérieures, telles que fins d'étude, d'enseignement, de recherche ou lors de conférences scientifiques. Les enregistrements seront identifiés par le code du participant; le nom du participant ne sera jamais associé à un enregistrement. LE TEST D’INTERFÉRENCE MOT_COULEUR DE STROOP (D-KFES(4)): Ce test évalue la capacité d’inhibition et d’interférence des participants. Il est composé de 4 parties : dénomination de couleur, lecture de mots, inhibition et inhibition/alternance. Différents feuillets de stimuli sont présentés au participant et celui-ci devra selon la règle, dire la couleur de l’encre dans laquelle sont imprimés des carrés de couleur, lire des mots imprimés en noir, dire la couleur dans laquelle son imprimés des mots (qui sont des noms de couleur) ou alterner entre ces 2 dernières conditions dans un temps maximum compris entre 90 ou 180 secondes selon les conditions. Le temps total mis pour compléter chaque partie (si inférieur au temps maximum imparti), le nombre d’items complétés et le nombre d’erreurs commises seront enregistrés. LA RÉSERVE COGNITIVE DE BARTRÈS-FAS (3) : Ce questionnaire examine plusieurs thèmes/facteurs qui sont associés à la réserve cognitive : la scolarité, le langage, le métier, la lecture, l’apprentissage d’un instrument de musique, les loisirs, les activités physiques, et la vie sociale. NUTRITION (7-10) : Le Mini Nutritional Assessment (MNA®) est utilisé pour dépister les problèmes de nutrition. Le score global sur ce test (maximum de 14 points) indique une malnutrition avérée (score de 0-7 points), un risque de malnutrition (8-11 points) ou un état nutritionel normal (12-14 points). INDICE DE FRAGILITÉ DE FRIED (25): Cet indice regroupe plusieurs facteurs tel que la perte de poids non-intentionnelle (10 lbs ou plus dans la dernière année), la force de préhension, la vitesse de marche, la fatigue constante et l’activité physique. SOMMEIL : Des questions (10) pour sonder trois différent troubles du sommeil seront posées au participant : (1) l’insomnie chronique(11), (2) l’apnée sur sommeil, le questionnaire STOP-BANG (12-15) et (3) troubles du comportement en sommeil paradoxal (16). Pour l’insomnie du sommeil, 6 questions sont posées : une réponse positive à une des 4 premières questions et une réponse positive aux 2 dernières questions indiquent l’insomnie chronique. Pour le questionnaire STOP-BANG, les 3 questions posées sont associées avec d’autres facteurs qui seront évalués lors du questionnaire de base clinique (traitement pour la haute tension artérielle, BMI, âge supérieur à 50 ans, grosseur du tour du cou et le sexe) pour obtenir le risque d’apnée obstructive du sommeil. Une réponse positive à la question sur les troubles du comportement en sommeil paradoxal pourrait indiquer la présence de certains problèmes/conditions neurologiques. PATIENT HEALTH QUESTIONNAIRE-9 (PHQ-9; (22)) : Cet outil, basée sur les critères du DSM-IV, permet de dépister la présence de dépression. Neuf questions sont posées au participant et chaque question est côté de 0 à 3, selon la fréquence des problèmes énumérés pendant les deux dernières semaines. La somme des scores de chaque question peut être utilisée pour déterminer la sévérité de la dépression (score de 0-27). Les scores de 5, 10, 15 et 20 sont considérés comme étant les limites pour dépression légère, moyenne, moyennement sévère et sévère. MoCA (Montreal Cognitive Assessment) : Ce test cognitif comprend des évaluations de plusieurs domaines cognitifs : (1) visuospatial/exécutif (5 points); (2) dénomination (3 points); (3) mémoire de 5 mots (5 points); (4) attention (6 points); (5) language (3 points); (6) abstraction (2 points); (7) orientation (6 points). ACTIVITÉS DE LA VIE DOMESTIQUE(17-19) : Le participant va répondre à plusieurs questions sur sa capacité à compléter des tâches complexes de la vie domestique tel que (1) la gestion de l’argent, (2) transport, (3) utilisation d’appareils aménager, (4) lessive, (5) magasinage, (6) préparation de repas ou collation, (7) rappel de dates importantes, (8) capacité à trouver ses objets personnels, (9) écriture, (10) écoute de la télévision ou lecture, (11) conversation à propos de l’actualité, (12) téléphone, (13) prise de médicaments, (14) planification d’activités, et (15) les loisirs et passe-temps. Il y a aussi 5 questions portant sur la vision, l’ouïe et la mobilité. Chaque activité est côté selon une échelle de 0 à 3. Les mêmes questions seront posées à un proche. ÉCHELLE D’ÉVALUATION DU NIVEAU D’AUTONOMIE FONCTIONNELLE (19): Le participant indiquera sa capacité à compléter des tâches dans 6 catégories de la vie quotidienne, tel que la capacité (1) de se rendre aux toilettes, (2) de s’alimenter, (3) de se vêtir, (4) d’auto-entretien, (5) de se déplacer, et (6) de se laver). Chaque catégorie est côté de 1 à 5 points, et le score maximal est de 30 (un score élevé indique un faible niveau d’autonomie fonctionnelle). ÉVALUATION CLINIQUE DE LA DÉMENCE (CDR)(27, 28, 30) : Cet outil décrit 5 niveaux de détérioration de performance dans 6 différentes catégories, incluant la mémoire, l’orientation, le jugement et la résolution de problèmes, les activités hors de la maison, la maison et les passe-temps, et les soins personnels. Le niveau de détérioration dans chacune des catégories est synthétisé en un score global de démence (0, 0.5, 1, 2 ou 3); cet outil permet aussi une mesure plus raffinée en utilisant la somme des cases à l'échelle d'évaluation (CDR-SB). L’ÉCHELLE DE HACHINSKI (29) : L’échelle d’ischémie de Hachinski énumère la présence de plusieurs symptômes, dans le but de déterminer si le participant souffre de démence vasculaire. Un score de plus de 7 suggère une démence d’origine vasculaire et non de type Alzheimer.

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INVENTAIRE DE NEUROPSYCHIATRIE (NPI-Q; (26)) : Cette échelle évalue la psychopathologie dans la maladie d’Alzheimer et est basée sur les informations recueillis auprès d’un proche (personne dans l’entourage du participant qui a des contacts fréquents avec le participant). Douze différentes catégories sont évaluées : (1) les idées délirantes, (2) les hallucinations, (3) l’agitation/agressivité, (4) la dépression/dysphorie, (5) l’anxiété, (6) l’euphorie/exaltation de l’humeur, (7) apathie/indifférence, (8) impulsivité, (9) irritabilité/instabilité de l’humeur, (10) comportement moteur aberrant, (11) agitation nocturne, (12) appétit et alimentation. La gravité de chaque symptôme est indiqué, de léger à sévère (1 à 3). Le score maximum est de 36. INVENTAIRE D’APATHIE (23): Ce questionnaire permet d’évaluer séparément trois dimensions complémentaires (émotion, initiative, intérêt), basée sur les réponses d’un proche. La version complémentaire pour le participant sera aussi complétée par le participant (Bloc Neuropsychologie).

6.1.6.2 Évaluations neuropsychologiques : Trois tests neuropsychologiques seront utilisés pour la batterie « diagnostique »: le MoCA(20), le Stroop-D-KFES(4) et un paragraphe du test de mémoire logique du Wechsler Memory Scale-III (2). Le MoCA et le paragraphe du test de mémoire logique du Wechsler Memory Scale-III seront typiquement faits dans le Bloc Clinique; Le Stroop D-KFES sera fait pendant le Bloc Neuropsychologie pour l’Année 0, mais dans le Bloc Clinique pour l’Année 1.5.

• L’ensemble des participants réalisera une séance d’évaluation cognitive prédictive incluant une batterie de tests neuropsychologiques (Visite 2) et des échelles neuropsychiatriques et fonctionnelles (À LA MAISON ou à la Visite 2) qui ont été identifiés, grâce à des méta-analyses, comme ayant un fort pouvoir prédicteur de la maladie d’Alzheimer ou du TCL. De plus, afin d’établir le score de réserve cognitive composite (31), un questionnaire additionnel de réserve (Questionnaire d’activité et de style de vie du Victoria Longitudinal study (VLS-ALQ) (52) et le test de Vocabulaire de la WAIS-III (53) seront réalisés.

Les tests neuropsychologiques utilisés à la Visite 2 (Année 0) évaluent i) la mémoire épisodique et prospective, ii) les fonctions exécutives et la mémoire de travail, iii) la perception spatiale et iv) le langage.

i) La mémoire épisodique sera évaluée à l’aide d’un test de mémoire épisodique associative, le test des paires de “Prénom-Visage” crée par CIMA-Q(32), un test de mémoire de mots, le « Rey Auditory Verbal Learning Test»(6), et un test mesurant les processus en mémoire, le test de rappel libre et indicé de la batterie Mémoria (33, 34). La mémoire prospective sera évaluée grâce au test de l’enveloppe (54). De plus, l'apprentissage incident sera évalué grâce aux tâches d'appariement et de rappel libre du test du code (digit symbol) de la WAIS-III (21).

ii) Les fonctions exécutives seront évaluées à l’aide de la tâche de Hayling informatisé (36) , la tâche d’alpha-span (37) ainsi que les tests de substitution de symboles (code ou digit symbol test de la WAIS-III ; (21)) et du Trail making test A et B (38, 39).

iii) La perception sémantique et la discrimination visuelle seront évaluées respectivement par les sous-tests de décision d’objets et d'orientation de lignes de la Birmingham Object Recognition Battery (BORB; (40)), iv) Le langage sera évalué par une tâche de dénomination, le Boston naming test (41) et une tâche de fluence catégorielle (animaux). v) Les signes neuropsychiatriques tels que l’anxiété, la dépression et l’apathie seront évalués grâce à l’inventaire d’anxiété gériatrique (GAI(42)), l’échelle de dépression gériatrique (GDS-30,(43, 44)) qui seront auto-administrés et complétés à domicile ainsi que l’Inventaire d’apathie, version pour le participant (23) qui sera complété lors de l’évaluation.

vi) Le sommeil sera évalué à l’aide d’un questionnaire créé par le CIMA-Q (45) et administré lors de l’évaluation ainsi que par l’échelle de somnolence d’Epworth (46), et l’Index de sévérité de l’Insomnie (ISI) (47) qui seront donnés au participant pour être complétés à la maison.

vii) La plainte sera évaluée, par deux questionnaires auto-administrés également à remplir la maison : le Cognitive Change Index (CCI) (48) et une version abrégée de la QAM (55, 56).

viii) La réserve cognitive sera évaluée grâce au questionnaire de l’étude Longitudinale Victoria (52) auto-administré, rempli à domicile et au test de vocabulaire de la WAIS-III (21) administré durant l’évaluation.

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Chacun des tests sera administré dans le même ordre, selon les mêmes procédures afin de diminuer les risques de biais liés à l’intervenant. Les participants seront invités pour une session unique de 2h30 lors de laquelle ils effectueront l’ensemble des tests de la batterie prédictive. Le temps nécessaire pour compléter les questionnaires auto-administrés, remplis à domicile est estimé à environ 1h00.

6.1.6.3 Procédure de validation

Afin d’avoir accès à des données de comparaison un échantillon de 50 personnes âgées saines (25 à Québec et 25 à Montréal) sera évalué avec la batterie prédictive. Tous les protocoles et les instructions seront disponibles sur un site Web dédié à l’harmonisation des procédures et à la formation des psychométriciens. La certification des psychométriciens qui réaliseront l’évaluation sera basée sur leurs connaissances et leurs performances. Après avoir réussi l’entrainement par web (environ 12 heures d’entrainement) sanctionné par un examen final des connaissances, les psychométriciens seront certifiés sur leurs performances après avoir administré la batterie devant la coordonnatrice lors de plusieurs séances préliminaires. Une procédure de contrôle de qualité sera instaurée : nous prévoyons faire des audits pour 10% des évaluations de chaque psychométricien. Les audits seront réalisés par la coordonnatrice de Montréal pour les évaluations ayant lieu à Montréal et par la coordonnatrice de Québec pour les évaluations ayant lieu à Québec et à Sherbrooke. L’ordre des audits sera déterminé au hasard et le psychométricien sera avisé la veille de l’audit. Ces procédures permettront d’assurer le maintien de la qualité de l’évaluation et garantira son harmonisation au travers des sites.

6.1.7 Collecte de sang

Un prélèvement sanguin veineux d’un volume total d’environ 50 ml sera recueilli. Pour les besoins d’analyses cliniques, un volume total d’environ 15-20 ml est requis, c’est-à-dire un tube au bouchon doré (volume maximum 5ml par tube) et ensuite deux tubes aux bouchons lavandes (volume maximum de 4 ml par tube). Pour certains participants, un tube additionnel au bouchon bleu (3ml) sera prélevé pour permettre l’INR d’être mesuré. Un échantillon additionnel de 1ml (total) pourrait être collecté; cet échantillon (aliquoté dans plusieurs tubes) serait conservé à -80˚C pour des analyses cliniques futures.

Pour la recherche fondamentale, un volume d’environ 30-35 ml est requis pour les analyses des cellules du sang (ADN et ARN) ou protéines. Le jour de la prise de sang, le sang dédié à la recherche sera recueilli dans six (6) tubes clairement préalablement identifiés et préparés par le personnel du groupe de recherche. Chaque 30-35 ml sera collecté comme suit :

• 8 ml seront recueillis dans deux tubes «Cell preparation tube»(CPT) (2 tubes de 4 ml chacun) pour l’isolation de

cellules mononucléaires et d’ADN. Si le participant ne consent pas à l’utilisation du sang pour la production de cellules immortalisées, le sang sera utilisés pour analyses génétiques ou comme source d’ADN génomique.

• 5 ml de sang doit être recueilli dans un tube « Serum Separator Tube »(SST) qui servira à isoler et recueillir du sérum pour analyses ultérieures de marqueurs qui ont besoin d’être analysés à partir du sérum.

• 8.5 ml de sang sera recueilli dans un tube « Plasma Separation Tube » (PST) qui sera transformé en plasma pour ELISA ou analyses de protéines ou de lipides

• 6 ml de sang seront recueillis dans un tube traité avec EDTA pour y isoler les cellules rouges du sang qui serviront à évaluer des toxines potentielles.

• 2.5 ml de sang sera recueilli dans un tube du type «PAX gène RNA» afin d’extraire l’ARN des cellules du sang pour analyses d’expression génétiques.

Tube Type de tubes Quantité minimale de sang requise (ml) But : 1 et 2 2 tubes CPT 8 ml au total (4 ml dans chacun des tubes) ADN et cellules souches

3 1 tube SST 5 ml Sérum 4 1 tube P100 8.5 ml Plasma 5 1 tube avec EDTA 6 ml Isolation des cellules rouges du sang 6 1 PAXgene Blood

RNA tube 2.5 ml Extraction d’ARN

Le niveau de plusieurs marqueurs d’intérêt pourrait être analysé, tel que BDNF, cytokines (IFN-γ, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, TNF-α, IL-1α, IL-5, IL-7, IL-12/IL-23p40, IL-15, IL-16, IL-17A, TNF-β, VEGF), et chimokines (Eotaxin, MIP-1β, Eotaxin-3, TARC, IP-10, MIP-1α, MCP-1, MDC, MCP-4), marqueurs d’angiogénèse (VEGF-C, VEGF-D, Tie-2, Flt-1, PlGF, bFGF, SAA,

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CRP, VCAM-1, ICAM-1), marqueurs d’accidents vasculaires (SAA, CRP, VCAM-1, ICAM-1) ou autres. Cette liste n’est pas exhaustive et l’analyse de marqueurs additionnels justifiés par des hypothèses solides pourra être effectuée.

6.2 Collecte de liquide céphalo-rachidien par ponction lombaire

Collecte de liquide céphalo-rachidien (LCR) : Un volume de dix (10) à quinze (15) ml de liquide céphalo-rachidien sera prélevé par ponction lombaire sous anesthésie locale par un neurologue à l’aide d’une aiguille fine insérée entre deux vertèbres lombaires. Le LCR doit être centrifugé (2000 RCF pour 10 min à la température de la pièce, soit entre 18 – 25oC) au plus tard 15 minutes après avoir été collecté.

6.3 Neuroimagerie

6.3.1 IRM : Six centres participeront à l’acquisition des données IRM :

Le Centre de recherche de l’Institut universitaire en gériatrie de Montréal, l’Institut de Neurologie de Montréal, le Douglas Mental Health Institute, l’Institut universitaire en santé mentale de Québec, et les Centres hospitaliers universitaires de Montréal, de Sherbrooke et de Québec. Ces sites devront d’abord être qualifiés sur la base de la réalisation d’études d’un fantôme géométrique mensuelle, ainsi que d’un participant contrôle de façon annuelle, en respectant le protocole canadien d’imagerie de la démence. Toutes les acquisitions (qualification, contrôle de qualité, et participants de l’étude) seront analysées centralement à l’Institut universitaire en santé mentale de Québec.

6.3.2 TEP : Quatre centres participeront à l’acquisition des données TEP :

Les centres hospitaliers universitaires de Québec, de Sherbrooke et de l’université de Montréal, de même que l’institut neurologique de Montréal. Ces sites devront d’abord être qualifiés sur la base de la réalisation d’une étude en 18F d’un fantôme anthropomorphique cérébral qui sera analysé centralement à l’Institut Neurologique de Montréal. Les acquisitions seront réalisées selon le protocole décrit ci-haut. Les données seront entreposées dans le système de base de données LORIS de CIMA-Q. L’analyse des données se fera localement puis centralement à l’Institut Neurologique de Montréal, à l’aide du logiciel NeuroStat.

6.3.3 Collecte post-mortem de cerveaux et mise en banque

6.3.3.1 Don de cerveau

Au décès des participants ayant spécifiquement consenti au don de cerveau, il faudra sans délai communiquer avec la Banque de cerveaux Douglas – Bell Canada, qui procèdera selon les règles constituant la Banque de cerveaux. Un coordonnateur de garde est disponible 24 heures/24, 7 jours/7, en composant le (514) 761-6131, puis le 0 et en demandant la Banque de cerveaux en urgence. Ce dernier prendra en charge tout le processus de don, pourra répondre à toutes les questions et s’assurera que le don soit traité avec respect et efficacité. Le prélèvement du cerveau est effectué dans les plus brefs délais possibles ou moins de 24 heures après le décès. La qualité de la recherche dépend de ce délai. Le lieu du prélèvement sera choisi peu de temps après le décès par le responsable de la Banque de cerveaux. Généralement, si un décès survient dans un centre hospitalier possédant une salle d’autopsie, le prélèvement se fait dans ce centre selon un protocole bien établi. Pour un décès survenu ailleurs (maison privée ou centre d’hébergement), le corps devra être transporté par un entrepreneur funéraire vers une salle d’autopsie disponible le plus près possible du lieu de décès. Une fois le prélèvement de cerveau terminé, l’entrepreneur funéraire est avisé et le processus funéraire peut se poursuivre, selon les volontés de la personne ou de sa famille. Par ailleurs, le transport du cerveau vers la Banque de cerveaux (Institut Douglas) est rapidement organisé et les tissus cérébraux sont traités immédiatement à l’arrivée de manière à optimiser leur préservation en vue de l’évaluation neuropathologique d’une part et d’une utilisation adéquate pour la recherche par les équipes de chercheurs, d’autre part.

6.3.3.2 Évaluation neuropathologique

Chaque cerveau recueilli fera l’objet d’une évaluation neuropathologique par un pathologiste collaborant avec la Banque de cerveaux, selon les règles constituant la Banque de cerveaux. Cette autopsie du cerveau est indispensable afin d’établir ou de confirmer le diagnostic clinique du participant. Cette évaluation sera effectuée

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suivant les recommandations du « National Institute on Aging - Alzheimer’s Association »(49). Au moins une quinzaine de blocs standards seront analysés sur l’hémisphère fixé en formaline et seront soumis à des techniques histologiques et immunohistochimiques. Les changements neuropathologiques Alzheimer seront classés selon trois critères principaux : 1) Phase Thal de plaques Aβ, 2) Stade Braak de dégénérescence neurofibrillaire et 3) Index CERAD de plaques neuritiques afin d’obtenir un Score ABC qui permettra la classification des cas en quatre niveaux de changement neuropathologique de la maladie d’Alzheimer : aucun, bas, intermédiaire ou élevé. De plus, l’étude de chaque spécimen comportera aussi l’analyse d’autres changements pathologiques (tels les corps de Lewy et les changements vasculaires) afin de vérifier si d’autres phénomènes ou maladies (comorbidités) ont pu aussi contribuer au déficit cognitif. Un rapport d’analyse sera rédigé à la fin de cette évaluation.

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7 GESTION DES ÉCHANTILLONS

7.1 Préparation des échantillons

7.1.1 Échantillons cliniques

Du sang d’un prélèvement veineux sera recueilli pour un tube au bouchon bleu (volume maximum de 3 ml par tube), un tube au bouchon doré (volume maximum 5ml par tube) et ensuite deux tubes aux bouchons lavandes (volume maximum de 4 ml par tube) pour les analyses cliniques, ce qui représente un volume total de 16 ml pour les analyses cliniques. Les tubes seront inversés doucement 5 à 10 fois. Ces tubes pourront être conservés à la température de la pièce (18-25˚C) si le transfert au laboratoire désigné a lieu dans un délai inférieur à 2 heures. Si les échantillons ne peuvent être traités dans un délai inférieur à 2 heures, les tubes dorés devront être centrifugés (1000 à 2000g pour une durée de 10 minutes) après un délai d’au moins 15 minutes pour coagulation; les échantillons seront ensuite conservés à 2-8˚C jusqu’au transfert au laboratoire d’analyses. Les tubes aux bouchons lavandes seront conservés à la température de la pièce (18-25˚C) jusqu’au transfert au laboratoire d’analyses, qui devra avoir lieu dans un délai maximum de 4 heures. Un échantillon de 1ml (collecté dans un tube sans additif), pourrait être prélevé; cet échantillon serait utilisé pour évaluations futures de marqueurs cliniques et serait congelé à -80˚C.

7.1.2 Échantillons pour la recherche fondamentale

7.1.2.1 Préparation des échantillons de sang Chaque tube devra être brassé doucement par inversion selon le protocole fourni et conservé à la température de la pièce. Le tube (SST) doit être laissé 30 min afin de permettre au sang de coaguler. Tous les tubes doivent être centrifugés à la température de la pièce :

1. CPT tube: 1500-1800 RCF pour 15 minutes 2. SST tube: 1000 - 1300 RCF pour 15 minutes 3. P 100 tube: 1100 - 1650 RCF pour 30 minutes, or 2500 RCF for 20 min 4. EDTA tube: ≤ 1300 RCF for 10 minutes 5. PAXgene Blood RNA tube: pas de centrifugation

7.1.2.2 Préparation des échantillons de LCR Le LCR sera centrifugé (2000 RCF pour 10 min à la température de la pièce, soit entre 18 – 25oC) au plus tard 15 minutes après avoir été recueilli. Le LCR sera aliquoté dans un volume de 100 microlitres dans des tubes de 0.5. ml. Les tubes seront congelés et gardés à -80 oC.

7.1.2.3 Cerveaux

La préparation des cerveaux sera faite selon les règles constituant la Banque de cerveaux. À son arrivée à la Banque de cerveaux, le cerveau complet est à l’état frais. Une évaluation macroscopique est d’abord effectuée et, s’il y a lieu, les anomalies sont consignées. Le cerveau est photographié et son poids, noté. Les deux hémisphères sont ensuite séparés. L’hémisphère suspecté d’être le plus pathologique, s’il y a lieu, est placé dans un grand volume de formaline (fixateur) et sera ultérieurement envoyé pour évaluation neuropathologique; l’hémisphère fixé ainsi que les blocs de paraffine et les lames histologiques générés seront tous retournés à la Banque de cerveaux une fois cette évaluation complétée. S’il n’y a pas de raison de penser qu’un hémisphère est plus affecté que l’autre, un hémisphère est fixé en alternant (gauche ou droit) selon le dernier cas reçu. En ce qui concerne l’autre hémisphère, les leptoméninges sont d’abord enlevées (et conservées) puis le demi-tronc et le demi-cervelet sont séparés. Pour l’hémisphère, des tranches coronales de 1cm d’épaisseur sont réalisées du lobe frontal vers le lobe occipital et pour le cervelet, des tranches sagittales sont faites. Certaines aires anatomiques (blocs standards) sont disséquées du spécimen ou des tranches. Le pH du spécimen est mesuré directement dans un échantillon frais de pôle occipital. Les tranches et les blocs standards sont ensuite rapidement congelés (snap-freezing) dans l’isopentane à -40⁰C pour être ensuite entreposés dans un congélateur à -80⁰C.

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7.2 Entreposage d’échantillons

7.2.1 Échantillons cliniques L’échantillon clinique (aliquoté dans plusieurs tubes) qui serait collectés pour analyses futures de paramètres cliniques sera conservé dans la bio-banque CIMA-Q.

7.2.2 Échantillons pour recherche fondamentale

7.2.2.1 Entreposage des échantillons de sang et de LCR Les tubes seront entreposés à -80˚C dans une bio-banque en attendant d’être utilisés. D’un point de vue géographique, la bio-banque CIMA-Q sera situé sur deux sites distincts, un à Québec et un à Montréal, dans le but d’avoir une doublure des échantillons dans le cas d’une contamination/d’un évènement qui compromettrait les échantillons sur un des sites (telle une perte de courant). La bio-banque de Montréal sera située au Lady Davis Institute (LDI) et celle de Québec sera situé au CHU (l’Université Laval). Ces congélateurs seront gardés sous clé et seront accessibles uniquement par le leader et les associés de recherche ou techniciens du thème biomarqueur et cibles thérapeutiques du projet CIMA-Q. Les échantillons seront soit utilisés pour des analyses de base (Aß, Tau et pTau par exemple) ou redistribués aux chercheurs CIMA-Q suite à une demande qui sera évaluée et approuvé par le comité d’utilisation des données et matériaux CIMA-Q et par le comité exécutif.

Bio-banque CIMA-Q à Québec: Centre de Recherche du Centre Hospitalier de l'Université Laval (CRCHUQ-CHUL) Axe Neurosciences Laboratoire du Dr Sébastien Hébert 2705 Boulevard Laurier, Bloc P, Local RC-9800 Québec (Québec) G1V 4G2 Canada Tel: +1-418-525-4444 poste#47535 Bio-banque CIMA-Q à Montréal: Lady Davis Institute for Medical Research 3755 Ch. Cote Ste-Catherine Montreal, Quebec Canada H3T 1E2 Tel: 514-340-8222 ext 4976 Fax: 514-340-8295

7.2.2.2 Cerveaux

L’entreposage des cerveaux se fera selon les règles constituant la Banque de cerveaux. Les spécimens congelés (tranches et blocs standards) sont entreposés dans des congélateurs à -80⁰C. Chacun de ces congélateurs est muni de trois sondes de température indépendantes et deux d’entre elles sont surveillées par un système d’alarme relié en permanence à la Sécurité de l’Institut Douglas. De plus, en cas de bris d’équipement, un système de sauvegarde au CO2 est aussi installé sur chaque congélateur, permettant de conserver une température acceptable et donc, l’intégrité des échantillons, le temps que le coordonnateur de garde soit avisé et se rende sur place pour transférer tous les spécimens et prélèvements congelés dans un autre congélateur fonctionnel maintenu vide spécifiquement pour ce genre de situation. Chacun de ces équipements de sécurité sont connectés à des circuits électriques indépendants. En outre, une surveillance active est aussi opérée sur le système d’alarme pour s’assurer que la communication entre l’unité située à la Banque de cerveaux et la console de réception des signaux d’alarme de la Sécurité soit toujours opérationnelle. En ce qui concerne les spécimens fixés en formaline, les blocs de paraffine et les lames histologiques, ils sont conservés à température ambiante. La température des locaux de la Banque de cerveaux est aussi contrôlée et surveillée par le système d’alarme; en cas de panne du système de climatisation, le coordonnateur de garde en sera avisé et pourra s’assurer que les réparations et l’entretien adéquats soient effectués. En ce qui a trait à la sécurité physique des locaux de la Banque de cerveaux, il est à mentionné que les accès sont contrôlés par cartes magnétiques et les droits d’accès sont bien supervisés. De plus, la Sécurité de l’Institut Douglas effectue de façon régulière des rondes d’inspection de chacun des locaux de la Banque de cerveaux et opère une surveillance active de la température des congélateurs et des pièces d’entreposage. Finalement, un système de gestion des inventaires de tissus, précis et informatisé, est déjà en place et sera amélioré pour inclure des codes à barres en deux dimensions (Codes QR) permettant un meilleur contrôle des entrées et des sorties d’échantillons.

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7.3 Transport d’échantillons


Les échantillons cliniques seront transférés entre le site de prélèvement et le site d’analyse selon les procédures standards de chacun des sites. Les échantillons pourront être transportés à la température de la pièce (18-25˚C) si le transfert entre le site de prélèvement et le site d’analyses a lieu dans un délai inférieur à 2 heures. Si le délai est supérieur à 2 heures mais inférieur à 4 heures, les procédures énoncées dans la section 6.1.1 seront suivis. À noter qu’entre 2 et 4 heures après le prélèvement, les échantillons en transport devront être conservés à des températures différentes : 2-8˚C pour les tubes dorés et 18-25˚C pour les tubes aux bouchons lavandes. Si le délai est supérieur à 4 heures pour les tubes aux bouchons lavandes avant le traitement par le laboratoire d’analyses, des nouveaux échantillons devront être prélevés. Un rapport sera fait, détaillant le besoin et les raisons pour un nouvel échantillonnage. L’échantillon (aliquoté dans plusieurs tubes) pour analyses cliniques futures sera conservé au site de collecte ou à un site d’entreposage central, selon les disponibilités d’espace d’entreposage à chaque site; les échantillons seraient transportés selon les conditions appropriées.

7.3.2 Échantillons de sang ou de LCR pour recherche fondamentale

Les aliquots seront transportés selon les conditions appropriées entre les sites de collecte et les bio-banques CIMA-Q.

7.3.3 Cerveaux

Le transport des échantillons se fera selon les règles constituant la Banque de cerveaux et les procédures adoptées par cette dernière. Le transport des cerveaux entre les salles d’autopsie et la Banque de cerveaux et celui des échantillons entre la Banque de cerveaux et les laboratoires des chercheurs requérants s’effectue par des transporteurs et services de messagerie spécialisés effectuant des transports rapides. Des normes strictes d’emballage, d’identification du colis et de formation sont scrupuleusement suivies conformément aux lois et à la règlementation locale, nationale et internationale (Transport Canada, OACI, IATA) selon le cas, relativement au transport des matières dangereuses (ou aux matières exemptées). Les cerveaux sont transportés entourés de glace tandis que les échantillons congelés sont envoyés sur glace sèche. Lorsque les cerveaux ou les échantillons dérivés ne proviennent pas de personnes connues porteuses d’une maladie infectieuse, le risque est considéré minime et ils sont transportés comme « Spécimen humain exempté »; d’un autre côté, quand le donneur est connu porteur d’une maladie infectieuse, les cerveaux ou échantillons sont transportés avec la mention « Matière biologique Catégorie B UN3373 ». L’emballage quant à lui est toujours exécuté de la même façon, peu importe l’identification sur la boite, consiste en un contenant de type 1B et respecte en tout temps le principe du triple emballage (récipients primaire et secondaire étanches, matériel absorbant et contenant extérieur résistant aux chocs).

7.4 Analyse d’échantillons


Les analyses cliniques seront faites par les laboratoires des centres de recherche participant à l’étude selon leurs procédures standards. Les analyses pourraient aussi être faites par des laboratoires externes.

7.4.2 Analyses d’échantillons pour la recherche fondamentale : Sang et Liquide céphalo-rachidien Les échantillons conservés seront analysés selon des méthodes et outils d’analyse standardisés permettent l’analyse de plusieurs biomarqueurs avec un seul échantillon (25- 100 ul). Le choix des méthodes d’analyse est à la discrétion des chercheurs experts mais chaque membre CIMA-Q doit avoir soumis un projet de recherche qui est évalué et approuvé par le comité d’utilisation suivi d’une approbation finale du comité exécutif du CIMA-Q. Ce processus assure qui les échantillons sont utilisés à des fins valables et qui sont directement liés aux objectifs scientifiques du CIMA-Q.

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7.4.3 Cerveaux Outre l’évaluation neuropathologique et la détermination du pH mentionnées aux paragraphes 6.3.2.2 et 7.1.2.3, aucune analyse de spécimens n’est effectuée à la Banque de cerveaux. Des échantillons sont plutôt préservés, disséqués et préparés selon les besoins spécifiques des chercheurs requérants, dans la mesure où cela nous est possible; les analyses sont donc réalisées par ces chercheurs et seront donc très diversifiées selon les approches méthodologiques variées qu’ils auront choisi (études biochimique, anatomique, génétique, etc).

7.5 Distribution d’échantillons


Un échantillon (aliquoté dans plusieurs tubes) sera conservé pour analyses futures. Le Groupe Expert du Thème Clinique reverra les demandes d’analyses et déterminera la meilleure utilisation de ces échantillons, en considérant aussi les conditions de conservation des échantillons.

7.5.2 Échantillons de sang, de liquide céphalo-rachidien et cerveaux pour recherche fondamentale

La Banque de cerveaux et les bio-banques de CIMA-Q ont été créées dans le but spécifique de fournir à la communauté scientifique internationale des échantillons. Tout chercheur qualifié œuvrant dans le domaine public, peut obtenir des tissus/échantillons à la condition expresse que son protocole de recherche ait été approuvé par le comité d’éthique de la recherche de l'IUGM. Dans le cas de centres de recherche reliés à l’industrie privée, le transfert de tissus/échantillons devra être spécifiquement approuvé par le Comité d’éthique de la recherche de l’Institut Douglas et/ou le comité «user access» du CIMA-Q. Pour déposer une demande de tissus/échantillons, les chercheurs doivent remplir et signer un formulaire de requête de tissus/échantillons et une déclaration et ils doivent soumettre un résumé de leur projet de recherche avec hypothèse scientifique et méthodologies projetées, en plus d’une approbation éthique récente de leur projet émise par le comité d'éthique de la recherche de l'IUGM. En ce qui concerne les cerveaux/échantillons des participants à l’étude CIMA-Q, d’autres conditions d’accès pourront être discutées entre la Banque de cerveaux et les responsables de CIMA-Q. Finalement, des frais d’utilisation du service de mise en banque et de préparation des échantillons seront sans doute exigés des chercheurs, en plus d’assumer les coûts de transport des échantillons.

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8 RAPPORTS SUR LES ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES SUITE À UNE INTERVENTION

8.1 Définition d’un évènement indésirable

Un évènement indésirable est un changement défavorable de l’état initial du participant, incluant les tests cliniques, ou les anormalités qui se manifestent pendant l’étude après la signature du consentement, suite à une intervention telle que la neuroimagerie TEP, une ponction lombaire ou une prise de sang.

8.2 Suivi d’un évènement indésirable

Le chercheur clinique doit suivre un participant avec un évènement indésirable jusqu’à temps que l’évènement soit terminé, et que la condition soit considérée comme étant médicalement stable ou le participant n’est plus disponible pour un suivi. Un participant qui quitterait l’étude suite à un évènement indésirable sera traité et suivi conformément aux bonnes pratiques médicales. Ces évènements indésirables seront documentés et des évènements indésirables sérieux seront reportés aux autorités concernées. Un évènement indésirable sérieux comprend tout évènement qui est mortel, menace la vie, cause une incapacité significative ou permanente, provoque une hospitalisation, prolonge une hospitalisation, ou cause des anomalies congénitales.

8.3 Rapport d’un évènement indésirable sérieux

Tout évènement indésirable sérieux, indépendamment de la raison pendant l’étude ou jusqu’à 30 jours après la fin de l’étude, doit être reporté au Gestionnaire du Projet au plus tard 24 heures après avoir pris connaissance de l’évènement. Un rapport sera distribué à tous les sites et aux autorités concernées (comité(s) d’éthique, etc.).

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9 ÉTHIQUE

9.1 Participants humains, considérations éthiques et règlementaires

Les activités de recherche financées du CIMA-Q seront conformes aux guides de bonnes pratiques cliniques et aux décisions et recommandations du comité d'éthique. La gestion et les questions éthiques liées à la base de données et la banque de participants feront l'objet d'une discussion continue entre le comité exécutif du CIMA-Q et le comité d'éthique de la recherche de l’IUGM au cours de la première année du programme, de manière à prendre des décisions éclairées concernant les questions éthiques complexes liées à ces projets. Les membres du consortium se conformeront à la procédure éthique de la déclaration de politique générale du Conseil de tri sur les règles éthiques et le cadre règlementaire du FRQS sur les bonnes pratiques de la recherche. Puisqu'il implique des participants humains et matériel humain, le projet sera soumis à l'approbation éthique du Conseil éthique de la recherche de l’IUGM (comme centre de coordination) comme un projet multi-centrique, dans le cadre multi-centre du MSSS. Le Comité d'éthique de la recherche de l’IUGM sera chargé d’évaluer l'ensemble des projets de recherche réalisés à partir de la banque de données et de matériels biologiques du Consortium pour l'identification précoce de la Maladie d'Alzheimer - Québec (CIMA-Q). Dans tous les cas, nous nous assurerons que les institutions participantes ont des procédures normalisées d'exploitation cohérentes à leur rôle au sein du consortium. Tous les lauréats auront réussi avec succès les tutoriels sur l'éthique du MSSS de niveau 1 et 3 en ligne d'ici la fin de l'année. Le consentement des participants sera obtenu et les règles éthiques seront suivies en conformité avec les lignes directrices du FRSQ et les IRSC. Ils recevront une description orale et écrite détaillée de l'étude, des informations détaillées sur les questions éthiques, y compris les liens commerciaux du projet et ils seront invités à signer un formulaire de consentement pour les différentes composantes du projet. Nous n'envisageons pas de risque direct pour la sécurité sanitaire des participants.

9.2 Consentement éclairé pour participation à l’étude

Le formulaire d’informations et de consentement sera lu et signé par les participants qui participeront volontairement à l’étude. Pour être inclus dans l’étude, un participant devra accepter, au minimum, de répondre à des questionnaires sur son état de santé; de se soumettre à un examen physique et neurologique et une évaluation neuropsychologique; et de se soumettre à un prélèvement sanguin d’environ 50 ml. Une partie de l’échantillon sera utilisée pour des tests biochimiques cliniques de base et pour analyses cliniques ultérieures. Une autre partie d’échantillon sanguin sera recueillie pour des analyses génétiques ou de protéomiques (ADN, ARN, protéines ou autres marqueurs). Le sang sera conservé à long terme dans une bio-banque des analyses ultérieures. Le consentement indiquera clairement que le matériel biologique recueillis ont le potentiel de servir à des analyses pour différents biomarqueurs ceux-ci étant soit connus à ce jour comme ApoEε4, ou autres protéines ou peptides qui s’avéreront utiles au fur et à mesure que les avancées scientifiques progressent.

9.2.1 Consentement éclairé pour les biomarqueurs, matériaux génétiques, cellules souches et les données de neuroimagerie

Les participants auront le choix de donner leur accord ou non pour toutes les possibilités suivantes : (1) la

production ultérieures de cellules souches immortalisées; (2) l’IRM; (3) la collecte d’un échantillon de liquide céphalorachidien pour l’analyse de biomarqueurs (10-15 ml); (4) une TEP. Les cellules recueillies pourront être utilisées pour la fabrication de cellules souches par des chercheurs en laboratoire académique ou par un laboratoire en industrie qui possède une technologie particulière ou une capacité supérieure à fabriquer des cellules souches et dont l’expertise est jugée établie et approuvée par le comité exécutif CIMA-Q.

9.2.2 Consentement pour don de cerveau au décès

Le formulaire d’informations et de consentement spécifique à la Banque de cerveaux Douglas – Bell Canada seront présentées aux participants retenus et choisis comme candidats potentiels au don de cerveau. Le personnel de la Banque de cerveaux sera disponible, par téléphone, ou, au besoin, lors de rencontres directes sollicitées par les participants (ou leur représentant), pour bien répondre aux questions et préoccupations exprimées. Cette disponibilité sera la même tout au long de l’étude, lors du décès du participant et même après le décès de celui-ci.

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9.3 Procédures pour maintenir la confidentialité des participants

Les données d’informations générales, génétiques et d’imagerie médicale recueillis au cours de l’étude CIMA-Q seront conservées dans une banque de données à l'aide du système LORIS (50). LORIS est une application modulaire et adaptable, fonctionnant via une interface web et intégrant les principaux aspects d’une étude multicentrique. LORIS permet la collecte et le stockage d’informations hétérogènes (imagerie médicale, données cliniques, études comportementales et génétiques). Certaines analyses des données d’imagerie pourront être faites par l’entremise de compagnies privées offrant une expertise pointe dans le domaine. Pour l’étude CIMA-Q, le système LORIS sera installé sur l’un des serveurs de l’Unité de Neuroimagerie Fonctionnelle basé au CRIUGM et des mesures spécifiques seront prises pour assurer la confidentialité des données recueillis.

• L’accès au système LORIS est protégé par un système de nom d’utilisateur et de mot de passe. Le mot de passe doit être qualifié de fort (plus de 8 caractères et inclure lettres, chiffres et caractères spéciaux) et est conservé dans LORIS sous forme encryptée.

• Les participant sont identifiés dans LORIS par un identifiant unique. Aucune autre information personnelle permettant l’identification des participants n’est présente dans LORIS outre la date de naissance, le groupe ethnique et le code postal.

Les mesures décrites ci-haut permettront d’assurer la confidentialité des informations personnelles relatives aux participants.

9.4 Entreposage d’informations générales, du matériel biologique, génétiques, des biomarqueurs, et de la neuroimagerie

9.4.1 Échantillons cliniques et échantillons pour fin de recherche fondamentale

Les échantillons cliniques pour analyses seront identifiés par le code du participant et autres informations pertinentes (spécimen, date de prélèvement, volume, etc.). Les échantillons qui seront entreposés seront conservés à -80˚C jusqu’à utilisation pour analyses futures : ces échantillons seront conservés à chacun des sites ou dans la biobanque CIMA-Q dans un congélateur à accès restreint. Ces échantillons seront identifiés avec le code du participant; les échantillons ne porteront aucune identification personnelle.

9.4.2 Cerveaux

La Banque de cerveaux emploie du personnel qualifié, formé pour protéger les droits des donneurs et s’assurer que la Banque opère selon les meilleures normes possibles. Tout renseignement transmis à propos du donneur est géré de façon confidentielle. Dans les bureaux de la Banque de cerveaux, un dossier sur le donneur est immédiatement ouvert dès la réception du spécimen. Ce dossier est évidemment nominatif puisqu’il y a forcément de la correspondance à acheminer à la famille du défunt puis au centre hospitalier, d’hébergement ou au bureau du médecin traitant afin d’obtenir l’information médicale pertinente nous permettant 1) de poser le diagnostic neuropathologique le plus précis possible et 2) de fournir des échantillons adéquats et précis aux chercheurs. De plus, on attribue un code spécifique pour chaque donneur et c’est ce code qui sera inscrit sur chaque échantillon provenant des tissus cérébraux de ce donneur. Aucun lien nominatif ne figure sur les spécimens ou échantillons envoyés aux chercheurs. Le code n’est accessible qu’au personnel restreint de la Banque de cerveaux. Dans le cadre de l’étude CIMA-Q, un autre code devra être utilisé afin de pouvoir lier les tissus avec toutes les données recueillies sur ce participant lors de l’étude. La Banque de cerveaux possède aussi des bases de données sur les donneurs et sur les spécimens. Ces bases de données se trouvent sur le réseau informatique de l’Institut Douglas, réseau protégé dont l’accès est minutieusement contrôlé, avec nom d’utilisateur et mot de passe. Les bases de données aussi sont très bien protégées par un autre système de sécurité avec mots de passe et par un système de permissions donnant accès à certains types de renseignements codés à quelques individus tout en bloquant l’accès aux renseignements confidentiels. Ce système n’est accessible qu’au personnel restreint de la Banque de cerveaux et est administré par une seule personne, la coordonnatrice. Finalement, les dossiers papier sont situés dans des classeurs avec serrures situés dans le bureau exclusif de la Banque de cerveaux, son accès est protégé par un système de serrure tandis que l’accès au corridor où est situé ce local est protégé par un système de cartes magnétiques.

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9.5 RISQUES POTENTIELS

9.5.1 Prise de sang La prise de sang peut provoquer une ecchymose (bleu), un malaise ou des étourdissements, une douleur au point de piqûre, et rarement une infection ou un saignement.

9.5.2 Ponction lombaire

L'effet secondaire le plus courant associé à la ponction lombaire est le mal de tête. Une douleur dans le bas du dos, à l'endroit où l'aiguille à ponction a été introduite, peut aussi être ressentie. Cet inconfort est minime et ne devrait pas durer plus de deux jours. Parfois, on observe un syndrome post-ponction lombaire, avec des céphalées en position debout, cédant toujours en position allongée. Ces symptômes disparaissent spontanément en quelques jours. Il peut parfois se produire "un effet de surdité" lors des changements rapides de position de la tête, avec l'impression qu'un liquide obstrue le tympan. Parmi les autres risques et effets secondaires possibles mais extrêmement rares, mentionnons les saignements dans le canal rachidien (hématome épidural, pouvant nécessiter une intervention chirurgicale), les lésions de certaines racines nerveuses, et les réactions (allergiques) à l'anesthésique local. Les ponctions lombaires seront faites de façon stérile afin de minimiser les risques d’infections.

9.5.3 Neuroimagerie

9.5.3.1 IRM : Selon les connaissances actuelles, un examen d'IRM ne fait courir aucun risque sur le plan médical, si aucune contre-indication n’est présente. En effet, à cause de la puissance du champ magnétique émis par l'appareil, il est nécessaire de prendre certaines précautions. Un questionnaire détaillé est obligatoirement rempli afin de détecter toute contre-indication à la passation de cet examen (voir section 3.11.1). Finalement, certains inconforts peuvent être associées à l’examen du fait (1) de devoir rester immobile pendant l'examen et (2) d’être exposé au bruit que génère le fonctionnement de l'appareil.

9.5.3.2 TEP :

Les risques associés à une étude TEP avec du 18FDG sont ceux dus aux rayonnements émis par les atomes de 18F. Aux doses reçues suite à l’administration de quantités de radiation de niveau diagnostic du type de celles utilisées ici, on n’a jamais rapporté d’effet biologique. Des études basées sur des extrapolations linéaires faites à partir d’observations d’effets après exposition à de très hautes doses de radiations (bombes atomiques, catastrophes dans des centrales thermiques nucléaires) suggèrent que sous des doses de 100 mSv, les risques d’effets à long terme sont très faibles. Mais il est très probable que ce scénario soit en fait très pessimiste, puisqu’une extrapolation linéaire n’est probablement pas scientifiquement justifiée (des modèles avec seuil sont probablement plus prédictifs des effets biologiques associés à de faibles doses de radiation). En fait, Santé Canada permet des doses de 50 mSv en une année lors de protocoles de recherche en TEP. Le protocole actuel exposera les participants à des doses de 5.5 à 11 mSv, donc très faibles, et pour lesquelles encore une fois aucun effet biologique n’est observé. Par ailleurs, aux quantités (masse) traceuses utilisées, il n’y a pas habituellement d’effet pharmacologique ou de réaction allergique observé avec le FDG.

9.6 DÉCOUVERTES FORTUITES

Plusieurs données dans plusieurs domaines seront amassées pendant l’étude. De plus, dans le cadre de l’évaluation cognitive par le clinicien, un diagnostic sera déterminé. Donc, il est possible que certains résultats suggèrent la présence d’une anomalie jusque-là ignorée. En cas d’une telle découverte fortuite, les médecins de l’équipe CIMA-Q (1) enverront au médecin traitant les détails du/des résultat(s) qui serait(ent) jugé(s) anormal(aux) et cliniquement significatif(s), ou (2) réfèreront le participant à un spécialiste, ou (3) assureront eux-mêmes le suivi, si jugé nécessaire. Des informations sur le médecin traitant seront donc recueillies à la signature du formulaire de consentement. Des nouvelles évaluations, qui pourraient ne pas être décrites dans ce protocole, pourraient être nécessaires pour confirmer la découverte fortuite. Toutes les données qui pourraient contenir de l’information médicalement importantes seront revues par un(e) professionnelle de la santé dans un délai raisonnabl

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10 RÉFÉRENCES

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8 Annexe M Protocole CIMA-Q complet...2018/03/08 · 5.1.4 Bloc Clinique (Année 2.0) 17 5.1.5 Bloc...

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