Accoutumance aux médicaments‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐

INDUCTION DE TOLERANCEaux médicaments

Buts, Principes et Mécanismes généraux

BUTS DE L’IDT• IDT = désensibilisation / DESENSITIZATION• Permettre une tolérance clinique temporaire à un

médicament chez un patient HS• Administration de doses faibles et

progressivement croissantes jusqu’à la dose complète thérapeutique.

• Buts de l’IDT = Buts de l’ITS (immunothérapie spécifique) = ITA (immunothérapie allergénique)

• Mécanismes de l’IDT = mécanismes de l’ITS

• Le but de l’IDT n’est pas (encore)de rendre le patient définitivement tolérant au médicament en question.

• Le patient pour lequel l’induction de tolérance est réussie pourra prendre le médicament sans risque pendant le temps nécessaire au traitement.

• Si le traitement est interrompu la tolérance est abolie et un nouveau protocole d’induction de tolérance devra être repris lors de la prochaine administration.

BUTS DE L’IDT (2)

• L’IDT s’adresse à l’ensemble des patients HS aux médicaments.

• HS allergiques et non allergiques• HS immédiate et retardée

– HS de type II (Ac IgG) et type III (CIC) ?

• Nécessité pour le patient de reprendre le traitement qui a occasionné l’HS.

CIBLES DE L’IDT

INDICATION DE L’IDT

• Administration de doses faibles et progressivement croissantes du médicament jusqu’à la dose complète thérapeutique.

• Plusieurs protocoles:– conventionnel avec augmentation des doses en 8

ou 12 semaines, – rapide (rush) avec augmentation des doses sur 1

semaine, – ultra-rapide (ultra-rush) avec délivrance de la

dose totale en 3h30, à répéter 15j plus tard puis tous les mois

PRINCIPES DE L’IDT

Evaluation allergologique

Tests cutanés

Réaction modéré

Traitement habituel +/‐ prémédication

Réaction sévère

Induction de tolérance

PositifsNégatifs

HSI HSRAutres types d’HS

Contre indication du médicament

Réaction modéré

Réaction sévère

ALGORITHME DECISIONNEL DE L’IDT(adapté de Mariana Castells)

Hypersensibilité aux médicaments

• L’IDT est efficace• Les mécanismes de l’effet thérapeutique sont de mieux en

mieux connus. • La majeure partie des connaissances provient des travaux

concernant l’ITS des maladies allergiques. • Quelques rares travaux récents sur l’IDT aux médicaments

ont amenés des connaissances extrêmement importantes. • L’ITS/IDT induit une normalisation des anomalies observées

chez les patients allergiques touchant l’ensemble des paramètres immunitaires : – innée et adaptatifs ; – cellulaires et humoraux ; – systémiques (sang, organes lymphoides);– locaux aux sites des organes touchés par la maladie;– inflammatoires non spécifiques

MECANISMES DE L’IDT

1. Tolérisation mastocytaire et basophile

2. Modulation de la réponse humorale. IgE et IgG4

3. Cytokines anti-inflammatoires : IL-10 et TGFb.

4. Lymphocytes T régulateurs (Tregs)

5. Déviation immunitaire - Correction du biais Th2

MECANISMES DE L’IDT

• Les protocoles d’ITS et d’IDT actuellement les plus efficaces agissent sur les mastocytes et Tregs:– Inhibition de l’activation mastocytaire – Induction/activation de LTregs fonctionnels

• Rôle primordial des mastocytes et des LT CD4+ régulateurs dans la régulation des réactions d’HSI et HSR : – Les mastocytes

• cellules effectrices de l’HSI • indispensables au développement des réactions d’HSR • inhibition de l’activation mastocytaire =inhibition HSI et HSR.

– Les LT régulateurs• bloquent l’activation mastocytaire et donc les réactions d’HSI • inhibent l’activation des LT effecteurs, responsables d’HSR.• l’activation des LTreg améliore les deux types d’HS.

MECANISMES DE L’IDT

C5a

CD88

Substance P, VIP, Somatostatine,

48/80

TLR

IgE IgG

Fc R

CMH Cl. I et II

MastocytesCD48

?

CD2

Stat6

Ca++

CIC Lympho T

TCR

Opiacés,codéine

BactériesPAMPS

MASTOCYTESRécepteurs et activation

HISTAMINE

Phase immédiate

PROSTAGLANDINESLEUCOTRIENES

Phase intermédiaire

CYTOKINESCHIMIOKINES

Phase tardive

Contrôle de l’activation mastocytaireTolérisation mastocytes / basophiles

• Stabilisation des membranes• Modulation des FceRI -

Internalisation• Déplétion en médiateurs préformés

et en molécules des voies de transduction

• Récepteur inhibiteurs (IgG): FcgR –IgG

• Lymphocytes T régulateurs• Cytokines immunosuppressives: IL-

10 et TGFb

12

Pathophysiology of Eczemas

Dendritic cell

Mast cell

Blood vesselEndothelial cell

EPIDERMIS

DERMISKeratinocytes

TNF- IL-1IL-1 IL-6

LYMPH NODE

ANTIGEN (hapten, protein)- Environmental antigen- Vaccine antigen

Lymph vessel

Effector T cells

Regulatory CD4+ T cells

T cell priming

ElicitationEffector T cell response

Skin inflammation

Recruitment of innate cells

Dendritic cells

SensitizationInnate response

T cell priming

DC migration Regulatory CD4+ T cells

Effector T cells

Contrôle de l’activation lymphocytaire T

• Lymphocytes T régulateurs• Cytokines immunosuppressives:

IL-10 et TGFb• Mastocytes

Contrôle de l’activation lymphocytaire T

• Lymphocytes T régulateurs• Cytokines immunosuppressives:

IL-10 et TGFb• Mastocytes

MATIN : Session médicale et scientifique

La barrière cutanée - Protégeons notre couche cornée !Jean-François Nicolas, CHU Lyon Physiopathologie de l’eczéma (atopique, de contact et irritatif)Olivier Gaide, CHUV LausanneLe microbiote : implications pratiquesMarie-Cécile Michallet, INSERM U1111-CIRI / Frédéric Bérard, CHU LyonAllergie alimentaire et eczéma : y a-t-il un lien ?Michel Bouvier, CHU LyonBest of eczema. Quoi de neuf en clinique et thérapeutique ?Catherine Goujon et Florence Hacard (CHU Lyon), Julie Dequatrebarbes (Annecy)

APRES-MIDI : Session Association Française Eczéma

Les mécanismes à l'origine des eczémas de contact et atopiqueJean-François Nicolas – CHU LyonL'eczéma de contact expliqué aux patientsPauline Pralong - CHU Grenoble L'eczéma atopique est une maladie épidermiqueFrédéric Cambazard – CHU Saint-Etienne Les tests cutanés diagnostiques des eczémasMarie-Christine Ferrier – CHU Clermont-Ferrand Table ronde

Témoignage de patientSéverine Valette – Membre de l’Association Française de l’Eczéma L’éducation thérapeutique et techniques anti-grattageVirginie Verdu – CHU LyonTable ronde

Journée ECZEMAS Rhone-Alpes-AuvergneSamedi 6 juin 2015 – Amphi du pavillon médical- CHU Lyon-Sud

http://allergo.lyon.inserm.fr

Service Allergologie et Immunologie Clinique Lyon-Sud

Unité de recherche clinique Lyon-Sud

Unité de recherche INSERM

ALLERGOLOGIE ET IMMUNOLOGIE CLINIQUELyon-Sud / Gerland