61ème congrès AASLDBoston du 29 au 2 novembre

2010

Post-AASLDles messages pour la pratique

Web Hépato Session

Bertrand HanslikPrésident de la Commission

Hépatologie du CREGG

Modérateur

Post-AASLD : les messages pour la pratique

Denis Ouzan(Saint-Laurent du Var)

Patrick Delasalle(Grasse)

Orateurs

Post-AASLD : les messages pour la pratique

Réponsepartielle

Réponse nulle

Réponses au traitement standard : définitions

RechuteEchappement

PEG-IFN/RBV

↓ 2 log10

Limite de détection

Semaines0 12 24 48 72

ARN VHC (log10 UI/ml)

McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2009;361:580-593.

ARN indétectable S4 : RVR S12 : RVPc

RVS

4

9386

AASLD 2010 Nelson D, USA abstract 1002 actualisé

Une majorité de patients de Génotype 2,3 « guérissables » avec la bithérapie

PROPHESYS : PEG-IFNα-2a + RBV% de patients ayant une réponse précoce

020406080

100

G1 G4 G2 G3

% RVR+ RVPc

53 5821/32 31/27

75/11 65/18

N = 5 955

NS5A

Antiviraux à action directe (génotype 1)

NS3PROTEASE

TELAPREVIRBOCEPREVIR

NS5BPOLYMERASE

+ une vingtaine de nouvelles molécules …

PegIFN+

Ribavirine

Télaprévir

Traitement de référence des malades de génotype 1?

Bocéprévirou

TELAPREVIR

Génotype 1Patient naïf

ADVANCE : Télaprevir Essai randomisé chez 1088 patients G1 naïfs • PR : pegIFNα2a 180 µg/sem. + RBV 1000-1200 mg/j• T : Telaprevir 750 mg/8h

AASLD 2010 – Jacobson IM., États-Unis, Abstract 211 actualiséeRVR : ARN VHC indétectable à S4 et S12

Suivi

T12PRn = 363 RVS

eRVR+

S0 S8 S24 S48 S72

T8PRn = 364

PR48(contrôle)n = 361

TVR + PR PR

TVR+PRPbo +PR

Pbo + PR PR

PR

S12

PR

eRVR- PR

eRVR+

SuiviRVS

SuiviRVS

SuiviRVS

SuiviRVS

eRVR-eRVR-

ADVANCE : Télaprevir Essai randomisé chez 1088 patients

G1 naïfs

RVS (%)

75% 69%

44%

0

20

40

60

80

100

RVS

AASLD 2010 – Jacobson IM., États-Unis, Abstract 211 actualisé

T12 PR T8 PR PR

ADVANCE : Télaprevir – RGTPatients naïfs génotype 1

89 %

0

20

40

60

80

100

Trithérapie

AASLD 2010 – Jacobson IM., États-Unis, Abstract 211 actualisé

ARN-VHC négatif à S4 et S12

Traitement guidé par la réponse

60 %

% RVS

Durée de traitement plus courte 24 semaines

ADVANCE – Trithérapie Télaprévir Effets secondaires

AASLD 2010 – Jacobson IM., États-Unis, Abstract 211 actualisé.

12-Sem trithérapie + bithérapie

8-Sem trithérapie

+ bithérapie

Bithérapie

Effets secondaires (%)Prurit 50 46 36Rash 37 34 24Anémie 37 39 17Arrêts pour ES 8 7 4

TELAPREVIR

Génotype 1Patient en échec

PROVE 3: TélaprevirRVS selon le profil de réponse

antérieur

0

20

40

60

80

100

RV

S (%

)

McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2010;362:1292-1303.

24sem TVR / P(n = 111)

24semTVR/48sem PR(n = 113)

12sem TVR/24sem PR(n = 115)

48sem pegIFNα2a + R (n = 114)

39

Rechute Echappement

38

911

6976

20

4257

36

62

40

Non réponse

% RVS

17 (4/24)56 (15/27)

60 (15/25)0

86 (6/7)0

96 (24/25)100 (3/3)

Télaprévir - Patients en échec des

essais PROVE 1,2,3

37 %55 %

75 % 97 %

0

20

40

60

80

100

Rép. NulRép.PartielEchappeurRechuteur

EASL 2010 – Berg T, Allemagne, abstract 4 actualisé

T12/PR24 :T12/PR48 :

TVR/PRTVR12/PR24

TVR12/PR48 ARN+ à S4 et S12

REALIZE : Télaprevir RVS selon profil de

réponse antérieurR

VS

(%)

86 %

0

20

40

60

80

100

TriThérapie± Lead in

Rechuteur 50%

57 %

31 %24%

BiThérapiestandard

15%Bi

thérapie5%

Répondeur partiel 20%

Répondeur nul 30%

TriThérapie± Lead in

TriThérapie± Lead in

Press release 30/10/2010

pegIFNα2a + RBV 48 sem ± Lead in

TVR 12 sem +

BOCEPREVIR

Patient naïf

Suivi

SPRINT-2 : Bocéprévir- Essai randomisé

Patients naïfs - génotype 1• 938 patients caucasiens et 159 patients noirs, 10% F3-F4• Bithérapie : pegIFNα2b 1,5 mg/kg/sem + RBV 600-1400 mg/j• + Boceprevir : 800 mg/8 h

Critère de raccourcissement de duréeARN VHC neg sur période S8-S24

AASLD 2010 - Poordad F., Etats-Unis, Abstract LB4 actualisé

TrithérapieBithérapie

Suivi

TrithérapieSuivi Bithérapie

J0 S4 S48 S72S28

Lead in

Bithérapie

AASLD 2010 - Poordad F, Etats-Unis, Abstract LB4 actualisé

40 %

67 %68 %

0

20

40

60

80

100

Bi thérapie

Tri thérapie

RGTTri

thérapie

RVS

(%)

Critère de raccourcissement de duréeARN VHC neg sur période S8-S24

RVS chez les caucasiens

SPRINT-2 : Bocéprevir - Résultats finaux

Patients naïfs - génotype 1

RVS selon résultat S4

AASLD 2010 - Poordad F., Etats-Unis, Abstract LB4 actualisé

Baisse ARN VHC ≥ ou < 1 log10

RVS (%)

52 %

82 % 82 %

5 %29 % 39 %

020

40

60

80

100

Bithérapie

Trithérapie

RGT

Trithérapie

≥ 1 ≥ 1 ≥ 1< 1 < 1

SPRINT-2 : Bocéprevir - Résultats finaux

Patients naïfs - génotype 1

Trithérapie

RGT Trithérapie Bithérapie

Effets secondaires (%) Dysgueusie 37 43 18 Anémie 49 49 29Utilisation de l’EPO (%) 41 46 21Arrêts pour effets secondaires (%) 12 16 16

SPRINT-2 : Bocéprevir - Tolérance Patients naïfs - génotype 1

AASLD 2010 - Poordad F., Etats-Unis, Abstract LB4 actualisé

BOCEPREVIR

Patient en échec

RESPOND 2 : Bocéprevir Patients en échec – Essai randomisé 403

patients• Echec au traitement : 36 % rép. partiels – 64 % rechuteurs• Bithérapie : pegIFNα2b 1,5 mg/kg/sem. + RBV 600-1400 mg/j• + Bocéprevir 800 mg /8h

Critère de raccourcissement de durée ARN VHC neg à S8 et S20

AASLD 2010 – Bacon BR., États-Unis, Abstract 216 actualisé

Bithérapie TrithérapieSuivi

Bithérapie

Trithérapie

J0 S4 S48 S72S28

Suivi

Suivi

Lead in

Bithérapie

% RVS

21 %

0

20

40

60

80

100

Bithérapie

66 %

Trithérapie

59 %

Trithérapie

RGT

RVS

RESPOND 2 : Bocéprevir Patients en échec – Résultats finaux

Critère de raccourcissement de durée ARN VHC neg à S8 et S20

AASLD 2010 – Bacon BR., États-Unis, Abstract 216 actualisé

RVS chez les rechuteurs

RVS chez les répondeurs partiels

69 % 75 %

0

20

40

60

80

100

RVS (%)

40 % 52 %

0

20

40

60

80

100

RVS (%)

Trithérapie

RGT

Trithérapie

Trithérapie

RGTTri

thérapie

RESPOND 2 : Bocéprevir Patients en échec – Résultats finaux

Critère de raccourcissement de durée ARN VHC neg à S8 et S20

AASLD 2010 – Bacon BR., États-Unis, Abstract 216 actualisé

PegIFN+

Ribavirine

Télaprévir

Bocéprévir

ou

ATU en France - trithérapies

• Profil des patients• F4 (PBF ou méthodes indirectes)• Non répondeurs ou Rechuteurs• Réponse nulle exclue

ATU de cohorte

Observatoire ANRS - AFEF Etude CUPIC+

https://triton.u707.jussieu.fr/cupic

ATU : médicaments à prescription restreinte

• La prescription du médicament est réservée à un médecin exerçant dans un établissement

de santé public ou privé

• La dispensation du médicament est réservée aux pharmacies à usage interne des établissements de santé mentionnés*

*article R5121-77 du code de santé publique

PegIFN+

Ribavirine

Télaprévir

Bocéprévir

ou

ATU en France - trithérapies

• Profil des patients• F4 (PBF ou méthodes indirectes)• Non répondeurs ou Rechuteurs• Réponse nulle exclue

ATU de cohorte

Observatoire ANRS - AFEF Etude CUPIC+

https://triton.u707.jussieu.fr/cupic

Nouveau facteur de réponse à la bithérapie standard

Etude IDEAL : RVS en fonction du génotype de l’IL28B - SNP

rs12979860

0

20

40

60

80

100

TTCT CC

RV

S (%

)

Ge D, et al. Nature. 2009;461:399-401.

Génomique (C/T)

80%

25%37%

0

-2,0

-4,0

-6,0

0 2 4 12 Semaines

CC

TTCT

Patients caucasiens

Cinétique virale en fonction du génotype de l’IL28B

Thompson AJ, et al. Gastroenterology 2010;139:120-9

Facteurs prédictifs de réponse à la bithérapie

HOTEÂge, Sexe

InsulinorésistanceFibrose

Génétique IL28B *

VIRUSGénotype

Charge virale

TRAITEMENTCinétique

de décroissance virale

Association des polymorphismes de L’IL28Bet réponse au traitement

après transplantation chez les patients infectés par le VHC

16

50

20

40

60

80

10086

CCCC

Génotype IL28B

DonneurReceveur

RV

S (%

)

CCnon-CC

non-CCnon-CC

AASLD 2010 – Charlton M., États-Unis, Abstract 1 actualisé

42

non-CC

CC

RVS après transplantation

Est il utile de réaliser un génotype de l’IL28B chez les malades de génotype 1 jamais traités ?

Si Génotype IL28B CCet/ou RVR

Si Génotype IL28B CT/TT et lésions minimes

Bithérapie standard

Attendre

Laboratoires CERBA et ALPHABIOActe Hors Nomenclature Consentement du patient nécessaire

Avis des orateurs de la web session

Messages du post-AASLD

L’association IFN pégylé, ribavirine et antiprotéase pourrait devenir le traitement de référence des malades de génotype 1

• Taux de RVS attendus avec les trithérapies– naïfs RVS = 63% à 75%

diminution de la durée de traitement (RGT)

– Echec à la bithérapie RVS = 29%-88% en fonction de la réponse antérieure

• Inconvénients potentiels des antiprotéases– résistances, rash, anémie, dysgueusie

Messages du post-AASLD

Discussion

Questions - réponses