6 Octobre 2006 Nouvelles cibles thérapeutiques · Ajustement sur CV à J0 > ou < 100 000 c/ml...
Transcript of 6 Octobre 2006 Nouvelles cibles thérapeutiques · Ajustement sur CV à J0 > ou < 100 000 c/ml...
NouvellesNouvelles ciblescibles ththéérapeutiquesrapeutiques
Prof. Jacques REYNESProf. Jacques REYNES
. . Maladies Maladies infectieusesinfectieuses et et tropicalestropicales
CHU CHU GuiGui de de ChauliacChauliac
. . FacultFacultéé de de MMéédecinedecine, ,
UMR 145 UMR 145 ““VIH et maladies VIH et maladies associassociééeses””
MONTPELLIERMONTPELLIER
6 Octobre 2006
RT
Provirus
ProteinesRNA
DNA
RNA
DNA
DNA
Protéase viraleTranscriptaseInverse
RNA
RNA
DNA
DNA
DNA
Entrée-Attachement CD4-Corécepteur CCR5-Fusion gp41
Cycle VIH et cibles des antirétroviraux
Intégrase
Maturation
Nouvelles cibles, nouvelles molNouvelles cibles, nouvelles moléécules cules
•• Inhibiteur attachement gp120Inhibiteur attachement gp120--CD4CD4–– TNXTNX--355355 Phase Phase IIbIIb
•• Inhibiteur CCR5Inhibiteur CCR5–– MaravirocMaraviroc Phase IIIPhase III–– VicrivirocVicriviroc Phase Phase IIbIIb
•• Inhibiteurs dInhibiteurs d’’intintéégrasegrase–– MKMK--05180518 Phase Phase IIbIIb–– GSGS--91379137 Phase Phase IIaIIa
•• Inhibiteurs de maturationInhibiteurs de maturation–– PAPA--457457 Phase Phase IIbIIb
lemeilleur
…de l’IAC 2006
Ciblespour l’inhibition de l’entrée
Ciblespour l’inhibition de l’entrée
Adapté de Moore J.P. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:10598-10602
FixationCo-récepteur
CCR5/CXCR4(R5/X4)
Inhibiteurs CCR5
FusionVirus-Cellule
InhibiteursFusion gp41
gp120Boucle V3
Fixation CD4
CD4
Membranecellule
Inhibiteurs de l’attachement
lemeilleur
…de l’IAC 2006Mécanisme d’action du TNX-355Mécanisme d’action du TNX-355
FixationCo-récepteur
CCR5/CXCR4(R5/X4)
Inhibiteurs CCR5
FusionVirus-Cellule
InhibiteursFusion gp41
gp120Boucle V3
Fixation CD4
CD4
Membranecellule
TNX-355
Inhibiteurs de l’attachement
Le TNX-355 est un anticorps monoclonal qui se fixe au CD4 et bloque les modifications conformationnellesde la GP120 induites par le CD4
lemeilleur
…de l’IAC 2006R
éduc
tion
moy
enne
CV
(log
10c/
ml)
*
***
* Δ =0,75 log10 c/ml (p = 0,003)
** Δ =0,96 log10 c/ml (p < 0,001)**-1,4
-1,2-1
-0,8-0,6-0,4-0,2
0
TNX-35515 mg/kg
TNX-35510 mg/kg Placebo
S24 S48
• Etude randomisée en double aveugle chez patients prétraités; 3 bras:– TO + perf TNX-355 15 mg/kg/ 2 semaines (n=27)– TO + perf TNX-355 10 mg/kg/ semaine pdt 8 sem puis ttes les 2 sem (n=28)– TO + placebo (n=27)
Norris D., IAC 2006, Abs. THLB0218
TNX-355 : essai de phase II TNX-355 : essai de phase II
Inhibition de la fixation au corecepteur CCR5Inhibition de la fixation au corecepteur CCR5
Adapté de Moore J.P. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:10598-10602
FixationCo-récepteur
CCR5/CXCR4(R5/X4)
Inhibiteurs CCR5
FusionVirus-Cellule
InhibiteursFusion gp41
gp120Boucle V3
Fixation CD4
CD4
Membranecellule
Inhibiteurs de l’attachement
Structures of small molecule CCR5 inhibitorsStructures of small molecule CCR5 inhibitors
Maeda et al. 2004. The current status of, and challenges in, the development of CCR5 inhibitorsas therapeutics for HIV-1 infection. Current Opinion in Pharmacology 4, 447–452.
Allosterism as an anti-viral mechanism
Sparks S., CROI 2005, Abs. 77,Hendrix CW., CROI 2005, Abs. 58
ActivitActivitéé antivirale des diffantivirale des difféérents antirents anti--CCR5CCR5
PlaceboBIDQD
10
50 mg BID100 mg BID100 mg QD300 mg BID300 mg QD
jours
-2
-1
0
1
0 20 30 40
Période de traitement
Période dewashout
10 mg BID
Placebo 25 mg BID
50 mg BID
0,5
0,0
-0,5
-1,0
-1,50 5 10 15 20 25 30
jours
Del
ta C
V ( lo
g 10
c /m
L)
Période de traitement
Période dewashout
-1,8-1,6
-1,2
-0,8
-0,4
0
0,4
0 5 10 15 20 25 30
jours
PBO
200 QD
200 BID
400 QD
600 BID
Période de traitement
Période dewashout
2005 : d2005 : déébut des phases but des phases IIbIIb/III/IIIAutomne 2005 : arrêt du dAutomne 2005 : arrêt du dééveloppement de lveloppement de l’’aplavirocaplaviroc pour toxicitpour toxicitééhhéépatiquepatique
Aplaviroc (GW873140)Maraviroc (UK-427,857)VicrivirocVicriviroc (SCH(SCH--D, SCH 417690)D, SCH 417690)
Schurmann D, CROI 2004, Abs. 140LB, Fätkenheuer G, XV IAC 2004. Abs. TuPeB 4489, Lalezari J, ICAAC 2004, Abs. 1137b LB
VicrivirocVicriviroc (SCH(SCH--D) chez des patients naD) chez des patients naïïfsfs(essai P03802) (1) (essai P03802) (1)
Arrêt prArrêt préématurmaturéé du fait ddu fait d’é’échecs virologiques tardifschecs virologiques tardifs
Placebo Combivir + Efavirenz
Vicriviroc 25 mg qd Ajout de Combivir
Ajout de Combivir
Ajout de Combivir
Vicriviroc 50 mg qd
Vicriviroc 75 mg qd
92 patients inclus, na92 patients inclus, naïïfs dfs d’’ARVARV–– CD4 > 150 mmCD4 > 150 mm33 (m(méédiane : 290/mmdiane : 290/mm33),CV > 5 000 c/ml ),CV > 5 000 c/ml
(m(méédiane : 4,79 logdiane : 4,79 log1010/ml)/ml)–– souches virales initiales R5 et absence de mutation de rsouches virales initiales R5 et absence de mutation de réésistance pour les sistance pour les
ARV de lARV de l’é’étude tude
2 semaines de monothérapie 46 semaines de trithérapie
Analyse primaire J14
Greaves W., CROI 2006, Abs. 161LB
RRééponse virologique durant les 14 joursponse virologique durant les 14 joursde monothde monothéérapie par rapie par VicrivirocVicriviroc
-0,07
-0,93
-1,18-1,34
0,00,0
--0,20,2
--0,40,4
--0,60,6
--0,80,8
--1,01,0
--1,21,2
--1,41,4J0J0 J4J4 J7J7 J14
Placebo (n = 24)Placebo (n = 24)VicrivirocVicriviroc 25 mg 25 mg qdqd (n = 23)(n = 23)VicrivirocVicriviroc 50 mg 50 mg qdqd (n = 22)(n = 22)VicrivirocVicriviroc 75 mg 75 mg qdqd (n = 23)(n = 23)
25 mg vs 75 mgp = 0,009
loglog10 10 c/mlc/ml
VicrivirocVicriviroc (SCH(SCH--D) chez des patients naD) chez des patients naïïfsfs(essai P03802) (2) (essai P03802) (2)
Greaves W., CROI 2006, Abs. 161LB
Échecs virologiques durant la période de la trithérapie
Temps jusqu’à la perte de contrôle virologique (< 50 c/ml)
Échec virologique (CV > 50 c/ml)
CombivirCombivir + + VicrivirocVicriviroc
25 mg25 mg 50 mg50 mg 75 mg75 mg
CombivirCombivir++
EfavirenzEfavirenz13/2313/2356 %56 %
9/229/2241 %41 %
4/234/2317 %17 %
1/241/244 %4 %
La réduction virologique à J14 est prédictive d’une suppression virologique prolongée
0,0170,017
0,0100,010
5,215,21
6,506,50
CV < vs CV < vs >> 1,5 log1,5 log10 10 c/ml c/ml
Ajustement sur CV Ajustement sur CV àà J0 > ou J0 > ou < 100 000 c/ml< 100 000 c/ml
0,0170,017
0,0360,036
3,673,67
3,223,22
CV < vs CV < vs >> 1 log1 log10 10 c/ml c/ml
Ajustement sur CV Ajustement sur CV àà J0 > ou J0 > ou < 100 000 c/ml< 100 000 c/ml
ppORORParamParamèètrestres
BrasEfavirenz
75 mg qd
25 mg qd
50 mg qd
1,0
0,5
0 0 200 400
Jours
Greaves W., CROI 2006, Abs. 161LB
VicrivirocVicriviroc (SCH(SCH--D) chez des patients naD) chez des patients naïïfsfs(essai P03802) (3) (essai P03802) (3)
Analyse des souchesAnalyse des souches virales des patients en virales des patients en ééchec sous chec sous VicrivirocVicriviroc–– 22/22 g22/22 géénotypes analysnotypes analyséés comportent une mutation M184V/Is comportent une mutation M184V/I–– Pas de corrPas de corréélation entre lation entre ééchec et changement dchec et changement d’’IC50 pour IC50 pour VicrivirocVicriviroc–– Pas de profil particulier de mutations sur le gPas de profil particulier de mutations sur le gèène de lne de l’’enveloppe enveloppe
Changement de tropismeChangement de tropisme–– A J14 A J14 * 3 patients sous placebo* 3 patients sous placebo
* 3 patients sous * 3 patients sous VicrivirocVicriviroc dont 2 avec absencedont 2 avec absencede rde rééponse virologique sous 75 mg/jponse virologique sous 75 mg/j
–– A S24A S24 * 2 patients sous * 2 patients sous VicrivirocVicriviroc 75 mg/j avec r75 mg/j avec rééponse ponse virologique partiellevirologique partielle
Bonne tolBonne toléérancerance clinique, ECG et biologiqueclinique, ECG et biologique
Conclusion :Conclusion : aux posologies utilisaux posologies utiliséées, les, l’’association association CombivirCombivir + + VicrivirocVicrivirocnn’’obtient pas la robtient pas la rééponse virologique prolongponse virologique prolongéée obtenue avec le obtenue avec l’’association association CombivirCombivir + + EfavirenzEfavirenz
Greaves W., CROI 2006, Abs. 161LB
VicrivirocVicriviroc (SCH(SCH--D) chez des patients naD) chez des patients naïïfsfs(essai P03802) (4) (essai P03802) (4)
lemeilleur
…de l’IAC 2006
• 118 patients prétraités, CV ≥ 5 000 c/ml, Tropisme R5• Génotype et phénotype de résistance pour sélectionner le traitement optimisé
J0 J14 S24 S48
Poursuite traitement ARV en cours
Randomisation(stratification surutilisation ENF etCD4 < ou ≥ 50/mm3)
+ Placebo
+ Vicriviroc 5 mg qd
+ Vicriviroc 10 mg qd
+ Vicriviroc 15 mg qd
Vicriviroc : Essai de phase IIb (ACTGA5211) (1)
Vicriviroc : Essai de phase IIb (ACTGA5211) (1)
Traitement ARV optimisé (TO)
Objectif primaire : activité antivirale du Vicriviroc (VCV) à J14 (puissance suffisante pour détecter une différence de réduction de CV ≥ 0,7 log10 c/ml à J14)
Gulick R., IAC 2006, Abs. THLB0217
lemeilleur
…de l’IAC 2006
Diminution moyenne ARN VIH (log10 c/ml) à S24 (ITT)Diminution moyenne ARN VIH (log10 c/ml) à S24 (ITT)
Vicriviroc : Essai de phase IIb (ACTGA5211) (2)
Vicriviroc : Essai de phase IIb (ACTGA5211) (2)
% CV < 400 c/ml et < 50 c/ml à S24Placebo 11 % 7 %
VCV 5 mg 43 % 26 %VCV 10 mg 53 % 40 %VCV 15 mg 47 % 27 %
Placebo
VCV 5 mgVCV 15 mgVCV 10 mg
TO
1 3 8 16 240 2 4 12 20
-2,5
-2,0
-1,5
-1,0
-0,5
0,0
0,5
Bai
sse
moy
enne
AR
N V
IH (l
og10
c/m
l)
semaines
Gulick R., IAC 2006, Abs. THLB0217
lemeilleur
…de l’IAC 2006
• Tropisme– Au screening : Tropisme R5 exclusif = 118 (100 %)– A J0 : Tropisme R5 exclusif = 102 (86 %), Mixte/Duale = 12 (10 %) , Non
disponible = 4– Sous traitement, changement de tropisme chez 13/106 patients :
1 placebo, 7 VCV 5 mg, 3 VCV 10 mg, 2 VCV 15 mg– Réponse virologique (ARN VIH log10 c/ml) à S24 ; VCV 10 + VCV 15
• Tropisme R5 à J0 (n = 71) - 1,83 • Tropisme mixte/dual à J0 (n = 10) - 0,77 p = 0,01
• Effets indésirables : pas de différence dans la fréquence des EI de grade 3 et 4 entre les groupes, aucun cas de convulsions
• Survenue de cancers– Groupes VCV : 5/83 [maladie de Hodgkin (n = 2), lymphome
(n = 2), cancer gastrique (n = 1)]– Groupe placebo : 2/28 dont 1/2 ayant été switché pour VCV 10 mg pendant 3
mois, avec survenue du cancer 1 mois après l’arrêt du VCV
Vicriviroc : Essai de phase IIb (ACTGA5211) (3)
Vicriviroc : Essai de phase IIb (ACTGA5211) (3)
Gulick R., IAC 2006, Abs. THLB0217
lemeilleur
…de l’IAC 2006
• Essai de phase IIb (Pfizer A400 1029) randomisé, en double aveugle contre placebo
Sélectionet
randomisation
Traitement optimisé + MARAVIROC (150 mg bid)
Traitement optimisé + MARAVIROC (150 mg qd)
Traitement optimisé + Placebo
Critèreprincipal
d’efficacité
4-6 semainesJ0 S24 48 semaines
• Critères de sélection : – souche duale/mixte X4/R5, ou X4 ou tropisme phénotypique indéterminé
Maraviroc : résultats à 24 semaines d’un essai chez des patients prétraités,
infectés par une souche duale/mixte X4/R5 (1)
Maraviroc : résultats à 24 semaines d’un essai chez des patients prétraités,
infectés par une souche duale/mixte X4/R5 (1)
– patients pré-traités et/ou avec résistances multiples – au moins 1 ARV actif dans traitement optimisé (3 à 6 ARV)
Mayer H., IAC 2006, Abs. THLB0215
lemeilleur
…de l’IAC 2006
• Efficacité à 24 semaines pour les 167 patients évalués avec souche initiale duale/mixte parmi 190 patients randomisés dont 186 traités : exclusion de l’analyse de 19 patients (X4, n = 8 ; R5, n = 1 ; tropisme indéterminé, n = 10)
Résultats à S24 Placebo + TOn = 58
MVC qd + TOn = 57
MVC bid + TOn = 52
Diminution moyenne de CV (log10c/ml) -0,97 -0,91 -1,20
Différence de réduction de CV entre les bras (log10c/ml) (IC 97,5 %)
+0,06 (-0,53 ; +0,64)
-0,23(-0,83 ; +0,36)
Diminution moyenne CV (log10c/ml)chez les patients recevant enfuvirtide -0,89 -1,26 -1,44
Evolution des CD4 (/mm3) +36 +60 +62
CV < 400 c/mlCV < 50 c/ml
24,1 %15,5 %
24,6 %21,1 %
30,8 %26,9 %
Evolution des CD4 (/mm3) si tropisme X4 lors de l’échec virologique
-104(n = 2)
+48(n = 12)
+33(n = 12)
Maraviroc : résultats à 24 semaines d’un essai chez des patients prétraités,
infectés par une souche duale/mixte X4/R5 (2)
Maraviroc : résultats à 24 semaines d’un essai chez des patients prétraités,
infectés par une souche duale/mixte X4/R5 (2)
Mayer H., IAC 2006, Abs. THLB0215
Anticorps monoclonal (HGS 004)Anticorps monoclonal (HGS 004)•• Anticorps Anticorps
monoclonal dirigmonoclonal dirigéésur CCR5sur CCR5
•• Effet dEffet d’’une perf. une perf. IV chez patients IV chez patients non traitnon traitééss
•• Escalade de doseEscalade de dose•• Bonne tolBonne toléérance rance
(2 rashs)(2 rashs)•• HGS 101 devrait HGS 101 devrait
être plus puissantêtre plus puissant
Lalezari ICAAC 2006
CCR 5, CXCR4 : interrogations et rCCR 5, CXCR4 : interrogations et rééponsesponses
1.1. Risques pathologiques du blocage de ces Risques pathologiques du blocage de ces rréécepteurs de cepteurs de chimiokineschimiokines (West (West NileNile ?)?)
2.2. Risque dRisque d’é’émergence de souches X4 (SI) mergence de souches X4 (SI)
3.3. Variants et Risque dVariants et Risque d’é’échappementchappement
4.4. ModalitModalitéés de monitorage (tropisme, affinits de monitorage (tropisme, affinitéé/R)/R)
5.5. Positionnement dans stratPositionnement dans stratéégies thgies théérapeutiquesrapeutiques
EtudeEtude de prde préévalence de souches valence de souches àà tropisme CXCR4 tropisme CXCR4 (par test ph(par test phéénotypique notypique MonogramMonogram)) dans 2 populations dans 2 populations
997 patients na997 patients naïïfs dfs d’’antirantiréétrovirauxtroviraux, , de la cohorte HOMER (Vancouver) de la cohorte HOMER (Vancouver) 186 patients trait186 patients traitéés et ayant une CV ds et ayant une CV déétectable, tectable, de la cohorte SCOPE (San Francisco)de la cohorte SCOPE (San Francisco)
00
2020
4040
6060
8080
100100
<< 100100 100100--200200 200200--350350 >350>350%
% H
arbo
ring
Har
borin
gD
M/X
4D
M/X
4 --tr
opic
viru
str
opic
viru
s
CD4+ T CD4+ T cellcell countcount in in cellscells/mm/mm33
p < 0,001p < 0,001
p = 0,04p = 0,04p < 0,001p < 0,001
p = 0,02p = 0,02
AntiretroviralAntiretroviral--treatedtreated
TreatmentTreatment--naivenaive
Hunt P., CROI 2006, Abs. 43
ReprRepréésentation schsentation schéématique des 2 matique des 2 éétapes dtapes d’’intintéégrationgration
Semenova EA et al. Curr Opin HIV AIDS 2006
lemeilleur
…de l’EACS 2005
7 7 7 5 7 77 7 7 6 7 76 6 6 6 6 68 8 8 7 8 87 7 7 4 7 7
MK-0518 100 mgMK-0518 200 mgMK-0518 400 mgMK-0518 600 mgPlacebo
1 2 3 4 5Jours
8 10-3
-2
-1
0
1
-3
-2
-1
0
1
Anti-intégrase MK-0518 : résultats de Phase IIa
Anti-intégrase MK-0518 : résultats de Phase IIa
Evolution CV (log10 c/ml)
100
Moralez-Ramirrez J.O., EACS 2005, Abs. PS1/6
lemeilleur
…de l’IAC 2006
Semaines
Pat
ient
s av
ec
CV
< 5
0 c/
ml (
%)
0 2 4 8 12 16 240
20
40
60
80
100
**
* Différence significative (p < 0,001) à S4 et S8 entre chaque dose de MK-0518 et le bras EFV
% CV < 50 c/ml% CV < 50 c/ml
Inhibiteur d’intégrase MK-0518 en traitement initial Inhibiteur d’intégrase MK-0518 en traitement initial
Markowitz M., IAC 2006, Abs. THLB0214
• Essai international (hors Europe), phase IIb, randomisé• Patients naïfs d’ARV (CV > 5 000 c/ml, CD4 > 100/mm3)• Comparaison de 5 bras (8 patients par bras de MK-0518 ayant reçu 10 jours de
monothérapie préalable par MK-0518)
TDF/3TC + MK-0518 100 mg bid (n = 39)TDF/3TC + MK-0518 200 mg bid (n = 40)TDF/3TC + MK-0518 400 mg bid (n = 41)TDF/3TC + MK-0518 600 mg bid (n = 40)TDF/3TC + EFV (n = 41)
lemeilleur
…de l’IAC 2006
Tolérance satisfaisante :• effets indésirables modérés et pas plus fréquents qu’avec EFV• un seul arrêt pour augmentation ASAT/ALAT
Inhibiteur d’intégrase MK-0518 en traitement initialInhibiteur d’intégrase MK-0518 en traitement initial
Réponse immunologiqueRéponse immunologique
Semaines
Evo
lutio
n C
D4/
mm
3
0 2 4 8 12 16 24
0
50
100
150
200
250
MK-0518 100 mg bidMK-0518 200 mg bidMK-0518 400 mg bidMK-0518 600 mg bidEFV
Markowitz M., IAC 2006, Abs. THLB0214
Efficacité virologique et immunologique
Grinsztejn B., CROI 2006, Abs. 159LB
nnnnnnnn
4040424242424343
3838393940404343
3535363635353636
3131313132323131
2525272728282727
Mod
ifica
tion
CD
4 M
odifi
catio
n C
D4
(/mm
(/mm
33 ))
MKMK--0518 200 mg0518 200 mg MKMK--0518 400 mg0518 400 mg MKMK--0518 600 mg0518 600 mg TO seulTO seul
00 22 44 88 1212 161600
2020404060608080
100100
% p
atie
nts
avec
% p
atie
nts
avec
CV
< 5
0 c/
ml
CV
< 5
0 c/
ml
SemainesSemaines
--33--22--11
00 22 44 88 1212 1616
00 005050100100150150200200
Mod
ifica
tion
CV
Mod
ifica
tion
CV
(log
(log 1010
c/m
l)c/
ml)
SemainesSemaines
AntiAnti--intintéégrasegrase MKMK--0518 chez des patients 0518 chez des patients en en ééchec tardif : essai 005 de phase chec tardif : essai 005 de phase IIbIIb
Efficacité immédiate impressionnante : quid au long cours (résistances) ?
Tolérance immédiate satisfaisante : quid au long cours (autres cibles enzymatiques) ?
Etude pharmacocinétique
DeJesus E., CROI 2006, Abs. 160LB
Con
cent
ratio
n pl
asm
atiq
ue m
g/l
Con
cent
ratio
n pl
asm
atiq
ue m
g/l
HeuresHeures
Moyenne + ETMoyenne + ET
* Avec ajustement sur liaison prot* Avec ajustement sur liaison protééines, virus sauvageines, virus sauvage
800 800 bidbid400 400 bidbid200 200 bidbid
800 800 qdqd50/r 100 50/r 100 qdqd
1 0001 000
100100
1010
00 66 1212 1616 2424
CICI5050**
Anti-intégrase GS-9137 : essai Gilead 0101
J. Reynes Mai 2006
Efficacité virologiqueEfficacité virologique
1 2 3 4 7 10 11 14 21Jours
-2,5
-2,0
-1,5
-1,0
-0,5
0,0
Mod
ifica
tion
CV
log 1
0c/
ml
DeJesus E., CROI 2006, Abs. 160LB
Groupes800 mg
qd(n = 6)
200 mgbid
(n = 6)
400 mgbid
(n = 6)
800 mgbid
(n = 6)
50 mg + RTV qd(n = 6)
Placebo
(n = 10)
Moyenne CV log10c/ml à J0
4,74 4,75 5,01 4,46 5,00 4,79
Δ log10c/ml CV àJ11
-0,89[-0,31;-1,32]
-1,44[-0,87;-2,10]
-1,98[-1,03;-2,44]
-1,78[-1,27;-2,67]
-2,03[-1,54;-2,38]
-0,13[0,28;-0,38]
Δ log10 c/ml > 1 3/6 4/6 6/6 6/6 6/6 0/6
Δ log10 c/ml > 2 0/6 1/6 3/6 3/6 3/6 0/6
Placebo800 qd200 bid
400 bid800 bid50/r100 qd
traitement
Comparaison globale (ANOVA) : p < 0,0001p < 0,01 pour chaque groupe vs Placebop < 0,01 pour chaque groupe vs 800 mg qd
Anti-intégrase GS-9137 : essai Gilead 0101
InhibiteurInhibiteur de maturation PAde maturation PA--457 457
PAPA--457 bloque la conversion 457 bloque la conversion du prdu préécurseur de la capside curseur de la capside ((pp25) en prot25) en protééine de capside ine de capside mature (mature (pp24) aboutissant 24) aboutissant ààla libla libéération de particules ration de particules virales immatures, non virales immatures, non infectieusesinfectieuses
Phase Phase IIaIIa de 10 de 10 joursjoursde de monothmonothéérapierapie
-0.8
-0.4
0
-1.2Med
ian
Cha
nge
in H
IV-1
RN
A a
t D
ay 1
0 (lo
g 10
copi
es/m
L)
PL(n = 8)
25(n = 6)
50(n = 6)
100(n = 6)
200(n = 6)
PA-457 Dose (mg/day)
Beatty G, et al. ICAAC 2005. Abstract H-416d.
+0.03 +0.05
-0.17(P = .02)
-0.48(P = .004)
-1.03(P < .0001)
WorkshopWorkshop““InhibiteursInhibiteurs dd’’EntrEntrééee et et autresautres nouvellesnouvelles classesclasses””
Montpellier, 29 juin 2007Montpellier, 29 juin 2007
Fin Fin ……
provisoireprovisoire