Déficits rares en facteur de la

coagulationEstimation et prise en charge du risque

hémorragique spontané

Prise en charge du risque hémorragique

en contexte chirurgical et au cours de la

grossesse

Dr Chantal Rothschild

Hôpital Necker-Enfants Malades,

Paris

2014

Déficits rares en facteur de la

coagulation (RBD)• Sont intéressés:

– les déficits en FVII, FV, FX,

– les déficits en FXI, Fibrinogène (Fg), FXIII

– le déficit en FXII (ne saigne pas, mais carte/lettre)

• Points communs:

– transmission autosomique, récessive mais….pas si claire

– formes sévères(=formes homozygotes) plus fréquentes dans région où mariages consanguins fréquents , donc incidences variables selon les régions

– formes hétérozygotes(= déficits modérés) peuvent avoir une tendance hémorragique

– risque hémorragique des RBD est moins prévisible que dans l’hémophilie A/B (3 formes)

• Mais aussi déficits en dehors des gènes des Facteurs de coagulation

– déficit combiné en FV + FVIII

– déficit combiné en Facteurs Vitamine K dépendants (FII, VII, IX et X)

2014

A savoir

• 4 registres (>4000 patients) mais recueil de données hétérogène (taux de F, données cliniques)

• Recueils loin d’être exhaustifs,

• Formes homozygotes dans des pays en voie de développement: souvent pas de diagnostic

• Les femmes ont plus à risque d’hémorragies (menstruations, grossesses, ruptures de kystes ovariens, endométrioses)

• La biologie moléculaire est débutante % à celle de l’hémophilie

2014

Phénotypes biologiques des RBD comparés à

ceux de l’hémophilie, selon les 4 registres RBDSévère Modéré Atténué

Hémophilie <1% 1-5% >5 -40%

Registre européen AFg < 0,2 g/l

FII,V,V+VIII,VII, X, XI:

<1%

FXIII< 5%

Fg 0,2-0,5g/l

FII,V, V+VIII,VII, X, XI

1-10%

FXIII 5-10%

Fg > 0,5g/l

FII,V,V+VIII,VII,X, XI

>10%

FXIII>10%

Registre nord-

américain

AFg <0,5g/l

Ts autres F <1%

FXIII lyse du caillot

Anl

HypoFg 0,5-1,17g/l

Ts autres F 1-19% Ts autres F >20%

Registre anglais Fg <0,1g/l

Ts autres F <5%

(s/s divisions 0 et

1-5%)

Fg 0,1-0,5g/l

Ts les autres F

5-10%

Fg >0,5 g/L

Ts les autres F >10%

(s/s divisions 10-

20% et >20%)

Registre indien Afg pas de caillot

FV,VII,X <1%

FXI<2%

FXIII lyse caillot Anl

HypoFg<0,1g/l DysFg >0,1g/l

FV+FVIII<40-45%

2014

Déficits rares: gènes

et prévalences des déficits sévères

Déficit Chromosome(s)

impliqué(s)

Prévalence estimée

(forme sévère)

Afibrinogènémie 4 ( 3 gènes) 1 par million

Prothrombine 11 0,5 par million

Facteur V 1 1 par million

Facteur VII 13 1 pour 500 000

Facteur X 13 1 pour 1 million

Facteur XI 4 1 pour 100 000 à 8%

Facteur XII 5 Commun en Asie

Facteur XIII 6 (unité A) 1 (unité B) 0,5 à 1 pour 1 million

Déficit combiné en FV+VIII 18 ou 2 ? Juifs ashkénazes et Iran

2014

Déficits sévères en RBD

Caractéristiques• Saignements en période néonatale (excepté le

déficit en FXI)

• Hémorragies intra-craniennes (FXIII, AFg, FVII ou FX)

• Saignement au sang du cordon (mêmes F. sus-cités)

• Gravité chez la femme pendant sa vie génitale

• Notion de consanguinité dans une famille et origine ethnique

• Difficulté de faire un diagnostic biologique dans certains pays

2014

Données de la littérature sur

déficits sévères des RBD• Thèse de Peyvandi: peu de patients ( 10 à 20 /

déficit), en plus essentiellement d’une même région d’où anomalies moléculaires probablement identiques ce qui peut jouer sur l’expression phénotypique

• Articles intéressent peu de patients: 44 sur ces 20 dernières années mais…maladies rares

• D’où intérêt des registres harmonisés sur les items recueillis et l’étude de la génétique moléculaire de ces déficits

2014

Déficit en Fibrinogène

• Afibrinogénémie

– HIC, hémorragie du cordon, hémarthrose,

– Fausse couche, grossesse impossible sans apport de Fg

– Mais hétérogénéité clinique

– Risque de thromboses spontanées mais aussi lors du traitement (perfusion lente +++++)

• Hypofibrinogènémie: très peu symtomatique

• Dysfibrinogénémie: plus fréquemment thromboses qu’hémorragie

2014

Déficit en FII

• Le déficit probablement le + rare

• Déficit < 1% non connu, probablement

incompatible avec la vie

• Déficit sévère≈ 10%

– Clinique: HIC, hémorragie précoce

– Indication de mise en prophylaxie….

2014

Déficit en FV

• Pas de corrélation clinico-biologique dans le déficit sévère (<1%): rôle du FV plaquettaire?

• Seul déficit n’ayant pas de produit de substitution adapté: seulement PFC avec de risque de surcharge volémique ( 1u/ml), seuil hémostatique 15-20 %

• Risque d’inhibiteur dans le déficit sévère: trtpar transfusion de plaquettes

• Déficits modérés(≤ 40%) tendance à saigner

2014

Facteur FVII Facteur X

• Le plus fréquent

• Pas de corrélation clinico-biologique

• FVII >20% est asymptomatique

• Sensibilité de la thromboplastine pour dosage de FVII: lapin<homme<bœuf

• Traitement: rFVIIa

• Peut exister déficit en FX associé ( gènes voisins)

• Le plus sévère

• Risque de HIC dans les 1er

mois de vie dans forme sévère

• Mais 1/3 des formes sévères sont asymptomatiques mais formes hétérozygotes peuvent être symptomatiques

• Interêt de la biologie moléculaire

• Trt : PPSB

2014

Déficits en FXI• Incidence très variable selon les régions:

– hétérozygotes Juifs Ashkénazes 8%, Iraniens 3,3% mais aussi fréquents

en UK et pays basques

– homozygotes 0,5% Ashkénazes, 0,2% Iraniens 1/10000 reste du monde

• Pas de parallélisme entre la clinique et la biologie

• Pas de saignement spontané, saignement surtout dans tissu où l’activité

fibrinolytique importante (bouche, nez, appareil génito-urinaire) et

surtout lors de chirurgie

• Traitement: antifibrinolytiques+++,

Hemoleven®, PFC: attention thromboses!!!

DDAVP dans déficits modérés…?

• Formes sévères (<1%), codon stop: risque d’inhibiteur

Novoseven®

2014

Déficit en FXIII

• Déficit <1% seul décrit– Caractéristique : hémorragie du cordon, HIC,

retard de cicatrisation, avortement spontané

– Indication de mise en prophylaxie au long court

• Non détection pas le TCK et le TP+++

• Méthode de dosage de solubilité du caillot ne détecte que les déficits sévères: n’est plus recommandé. Autres méthodes: détection de déficits modérés éventuellement symptomatiques?

• Trt: Fibrogammin® ou rFXIII ( sous unité A du FXIII)

2014

Déficits génétiques n’intéressant pas

directement un gène de coagulation

• Déficit combiné en FV + VIII– diagnostic rare mais différentiel avec l’hémophilie A

– déficit en général modéré et hémorragie modérée, rares formes sévères comme l’hémophilie

– transmission autosomale

– anomalie d’une protéine porteuse du FV et du FVIII

– trt: FVIII/DDAVP et PFC fonction des taux de FV.

• Déficit combiné en F. Vit K Dépendant, très rare– en général déficit modéré

– Trt: Vit K PO, IV ou PPSB

– Souvent association anomalie du squelette et du développement

– Anomalie de 2 gènes du métabolisme de la Vit K

2014

Traitement lors d’une chirurgie

• Dépend de l’importance du déficit, de

l’interrogatoire, des ATCD hémorragiques et

du type de chirurgie

• Les doses données sont fonction du seuil

hémostatique souhaité et de l’importance du

déficit

• Si risque hémorragique réel, couvrir jusqu’à la

cicatrisation (s’aider des anti-fibrinolytiques)

2014

Seuil hémostatique admis

en chirurgieValeur seuil hémostatique Valeurs normales

Fibrinogène 0,5 g/l 2 à 4 g/l

Facteur II 20 à 30 % 50 à 100%

Facteur V 15 à 20 % 50 à 100 %

Facteur VII 15 à 20 % 50 à 100 %

(Facteur VIII) 50 % 50 à 100 %

(Facteur IX) 50 % 50 à 100 %

Facteur X 15 à 20 % 50 à 100 %

Facteur XI 10 à 30 % 70 à 100 %

Facteur XIII 5 % 70 à 150 %

2014

Traitement substitutifDéficit Taux seuil ½ vie Dose pour déficit sévère

Fbg 0,4-0,5 g/l 2-4 j Clottafact 20-30 mg/kg

II 20-30% 3-4j PPSB 20-30 u/kg

V15-20 % 36 h PFC 15-2O ml/kg

V+VIIIV 10-15%,

FVIII QS- -

VII 15-20% 4-6 h Novo7 15 à 30µg/kg

X 15-20%40-60 h

PPSB 20-30 u/kg

XI 15-30% 40-70hHemoleven 15-30 u/kg

PFC 15-20 ml/kg

XIII 5% 10-14 jFibrogammin

20-30 u/kg2014

Déficits modérés en RBD

• Très fréquents

• Risque hémorragique modéré voir nul maisparfois petite tendance hémorragique

• Dans la vie courant, utilisation de petits moyens

• Si chirurgie, le plus souvent pas de traitement spécifique, hémostase soigneuse chirurgicale, s’aider d’anti-fibrinolytique au besoin

• …tout dépend de la clinique (interrogatoire +++!!! s’aider alors des doses seuil hémostatique

2014

Formes sévères des RBD et

grossesse• Dans majorité des cas risque essentiellement

pour la mère ( transmission autosomique récessive) mais attention…FXI

• 4 « moments à risques »:– arrêt de la contraception

– accouchement du post-partum

– hémorragie locale

– maintien de la nidation pour certains RBD

• Nécessité de prise en charge multidisciplinaire

(« hémostasien », obstétricien et anesthésiste)

2014

Formes sévères des RBD et

grossesse

• Traitement substitutif pour l’accouchement

– voie basse 3 à 4 jours

– césarienne 7 à 8 jours

– balance entre risque hémorragique et

thrombotique ( bas de contention…, ne pas trop

traiter, utilisation d’anti-fibrinolytiques)

– traitement à adapter en fonction de la clinique et

la biologie

2014

Particularités de certains déficits

au cours de la grossesse

Déficit en fibrinogène

• Problème de nidation et de son maintien

– perfusion de Fg à l’arrêt de la pilule (0,5 et 1g/l)

– poursuivre pendant toute la grossesse

– augmentation des besoins en Fg en fin de grossesse ( >0,8g/)

• Accouchement et post-partum

– � besoin à l’accouchement (1,5-2g/l

– � en post partum

Déficit en FXIII

• Problème de maintien de la

nidation (avortement+++)

– Traitement préventif avant la

nidation

– Taux résiduel > 5%

• � perfusion au cours de la grossesse ( 1fois/sem)

2014

En conclusion

• Les déficits sévères des RBD sont très rares et ont des

particularités propres surtout lors de la grossesse.

Prise en charge multidisciplinaire pour la grossesse

• Les déficits modérés sont très fréquents , souvent

peu symptomatiques mais un intérrogatoire

minutieux doit évaluer le risque hémorragique.

– Alors s’aider de petits moyens (ex antifibrinolytiques),

– voire même des seuils hémostatiques reconnus

• En général les seuils hémostatiques sont plus élevés

lors d’une grossesse que lors d’une chirurgie

2014

Conclusion

• RBD sont de transmission autosomique en général récessive mais ….

• Très rare, leur fréquence peut être augmentée dans les zones à forte consanguinité, régions souvent pauvres dans la prise en charge de ces déficits

• Malgré l’existence de 4 grands registres, on sait peu de choses. Un recueil prospectif, avec des items bien précis et une meilleure connaissance de la biologie moléculaire de ces déficits devraient pouvoir nous éclairer sur la variabilité de l’intensité hémorragique au sein d’un déficit et sur la transmission

• Les femmes atteintes des déficits sévères paient un lourd tribu: ménorragies, endométrioses, ruptures de kystes de l’ovaire, impossibilité d’avoir des enfants en absence de traitement. La grossesse n’est possible qu’avec des traitement substitutif et une prise en charge multidisciplinaire

2014

Déficits sévères des RBD

d’après la thèse de F. Peyvandi

Hémoph Afibrin II V

Artic % 75 50 38 26

Musc % 81 0 38 29

HIC % 16 5 7 5

Hématur 25 0

Cordon 0 75 15 3

Digest 13 0 15 6

Intensité ++ ++ +

2014

2014

Déficits sévères en RBD

d’après la thèse de F. Peyvandi

Hémo VII V+VIII X

Artic % 75 21 25 69

Musc % 81 12 7 66

HIC% 16 17 4 9

Hématur% 25 12 0 25

Cordon % 0 0 22 28

Digest% 13 14 7 38

Intensité ++ ++