4- PERRIN S. - ONCOLIE 2015 · 2015-03-31 · DCI–nom commercial Cible Inhibition Indication...
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TRAITEMENTS MÉDICAMENTEUX
CHIMIOTHÉRAPIE ANTICANCEREUSE
MÉDICAMENTS IMMUNO-MODULATEURS
THÉRAPEUTIQUES CIBLÉES
HORMONOTHÉRAPIE
Sophie PERRINPharmacien
UPCO – Pôle pharmaceutique
TRAITEMENT DU CANCER = APPROCHE MULTIDISCIPLINAIRE
Chirurgie :
- curative
- palliative
- réparatrice
Radiothérapie :
- exclusive / concomitante
- curative / palliative
- externe / curiethérapie
Traitements médicamenteux :
- Chimiothérapie
- Hormonothérapie
- Immunothérapie
- Thérapies ciblées
2 APPROCHES THÉRAPEUTIQUES
� Conventionnelle = éliminer les cellules cancéreuses
� Ciblée = s’opposer au processus cancéreux
� Complémentaires +++
PRINCIPES DE LA
CHIMIOTHÉRAPIE
ANTI-CANCÉREUSE
ACTION / CYCLE CELLULAIRE
SITES D’ACTION CELLULAIRES
Synthèse d’ADNAntimétabolites (Synthèse bases) :
5Fu
ADN
Transcription de l’ADN Duplication de l’ADNMitose
Agents Alkylants (ponts ADN) :
Oxazophorine (endoxan)
Sels de platine (cisplatine)
Poisons du fuseau :
taxoides (taxol)
vinca-alcaloïdes (navelbine)
Agents Intercalants (double hélice ADN) :
Anthracycline ( doxorubicine)
Inhibiteurs des Topoisomérases :
Irinotecan, etoposide
POLYCHIMIOTHÉRAPIE
�Objectif = améliorer le pronostic
�Rationnel
� effet additif ou synergique
� cibles différentes
� prévenir résistances
� synchronisation / recrutement
�Facteur limitant = toxicité
RÉSISTANCE AUX ANTICANCÉREUX
� Différents mécanismes
�diminution entrée
�défaut activation / désactivation
�altération cibles
�altération mécanismes mort cellulaire
� Gènes MDR (Multi Drug Resistance)
PLACE CHIMIOTHÉRAPIE / STRATÉGIE
� Exclusive� Hémopathies : leucémies...
� Adjuvante� éradiquer d'éventuelles micro-métastases
� Néo-adjuvante� faciliter l'acte chirurgical
� Éradiquer d'éventuelles micro-métastases
� Métastatique� majorité des indications
� Chimiosensibilité
RADIO-CHIMIOTHÉRAPIE
� Deux approches
� Séquentielle
� Concomitante
� Agents radio-sensibilisants
� Sels de Pt…
� Domaines d’applications
� VADS, canal anal, pancréas, vessie, bronchiques…
CLASSIFICATION
PRINCIPALES MOLÉCULES
CLASSIFICATION
�Alkylants
�Intercalants
�Antimétabolites
�Inhibiteurs topo-isomérases 1 et 2
�Poisons du fuseau
�Autres
ALKYLANTS
� Premières molécules (moutardes N)
� Nombreux médicaments
� Multiples indications
� Mécanisme général = forment des liaisons
covalentes ADN (ponts intra ou inter-brins) =
altération de la réplication
ALKYLANTS : OXAZOPHORINES
� Cyclophosphamide ENDOXAN®
Ifosfamide HOLOXAN®
� Indications multiples
� LMNH, sein, sarcome...
� immunosuppression
� Toxicité vésicale
� formation acroléine = cystite hématurique
� prévention� hydratation
� mesna UROMITEXAN®
� Per os ou injectable
ALKYLANTS : SELS DE PLATINE
� Cisplatine� Molécule majeure : K bronchique, ovaires, ORL...
� Toxicité rénale +++ (nécrose tubulaire)� Hydratation toujours et plusieurs schémas : ex 12h avant et 6h
après chimio
� Neurotoxicité et ototoxicité
� Carboplatine� Moindre néphrotoxicité
� Surveillance fonction rénale, prescription en AUC
� Oxaliplatine � Colon-rectum
� Pas de néphrotoxicité
� Neurotoxicité
INTERCALANTS : ANTHRACYCLINES
� Intercalation double hélice (structure plane)
� Doxorubicine ADRIBLASTINE®
Epirubicine FARMORUBICINE®
Idarubicine ZAVEDOS®…
� Classe majeure : sein, LMNH, LA...
� Cardiotoxicité cumulative
� Respect Dose Maximale Cumulative� Doxorubicine : 550 mg/m²
� Epirubicine : 900 mg/m²
� Idarubicine : 400 mg/m²
� Cardioprotection : Dexrazoxane CARDIOXANE®
INTERCALANTS : ANTHRACYCLINES
� Cardiotoxicité
� Formes liposomales : Caelyx® et Myocet®
�Moindre au niveau cardiaque
=> Doses maximales cumulées ≠� Moindre pour digestif
� = Neutropénies
� = Alopécies
ANTIMÉTABOLITES
� Inhibition de la synthèse des nucléotides = structures
proches bases puriques, pyrimidiques ou folates
� Antifolates
� Methotrexate
� Antagonistes pyrimydiques
� 5 FU / Cytarabine / Gemcitabine
� Antagonistes puriques
� mercaptopurine, thioguanine
� cladribine, fludarabine
ANTIMÉTABOLITES : 5 FLUORO-URACILE
� Drogue majeure
� Colon-rectum + autres K digestifs
� ORL
� Administration ambulatoire courante
� systèmes administration continue (diffuseur, pompe)
� Existence voie orale
� Risque photosensibilisation
� Protection bras perfusé
� Association ac folinique : potentialisation action
ANTIMÉTABOLITES : MÉTHOTREXATE
� Hémopathies +++
� Immuno-suppression
� Antidote = acide folinique� Utilisation séquentielle
� ! Methotrexatémie
� Toxicité rénale� hyper-hydratation
� alcalinisation urines
� Photosensibilisation
� Interactions nombreuses
ANTIMÉTABOLITES : CYTARABINE
� Leucémies Aiguës +++
� Traitement entretien en ambulatoire : voie sous-cutanée
� Toxicité hématologique dose-dépendante
� Toxicité digestive
� Conjonctivite : collyre corticoïde
INHIBITEURS TOPO-ISOMÉRASES
� TI : enzymes de réparation ADN indispensables
(torsion excessive)
� Inhibiteurs TI 2
� Etoposide Vépeside®
� Inhibiteurs TI 1
� Irinotecan Campto®
� Topotecan Hycamtin®
INHIBITEUR TI 2 : ETOPOSIDE
� Indications larges� K bronchiques
� testis
� hémopathies
� Toxicité cardio-vasculaire� hypotension
� Forme orale
� Forme phosphate� Intérêt stabilité / concentration
INHIBITEURS TI 1
� Irinotecan CAMPTO®
� colon-rectum ++
� syndrome cholinergique
�Hypersalivation, hypotension, hypersudation, malaise, troubles de l’accommodation
�Prémédication par atropine
� Topotecan HYCAMTIN®
� K ovaire avancé
POISONS DU FUSEAU
� Action au niveau du fuseau mitotique, ciblée sur la tubuline
� Taxanes = inhibition dépolymérisation
� Vinca-alcaloïdes = inhibition de la polymérisation
POISONS DU FUSEAU : ALCALOÏDES DE LA
PERVENCHE
� Vincristine ONCOVIN® , Vindésine ELDISINE®, Vinblastine VELBE®
� hémopathies ++
� Vinorelbine NAVELBINE®
� K bronchique NPC, sein
� Voie orale
� Neurotoxicité (irréversible),
� voie intratéchale interdite
� Hématotoxicité
� Extravasation, veinite
POISONS DU FUSEAU : TAXANES
� Paclitaxel TAXOL®
� K sein
� K ovaire
� K bronchique
� Docetaxel TAXOTERE®
� K sein
� K bronchique
� Prostate…
� Hypersensibilité� prémédications ++
� Corticoïdes, antihistaminiques H1 (Atarax®) et H2 (raniplex®)
� Neurotoxicité
�Cabazitaxel JEVTANA®� Nouveau taxane
� K prostate méta
� Toxicité digestive (diarrhées)
�Eribuline HALAVEN®� Halicondrine (apparenté aux taxanes)
� K sein méta
� Toxicité neurologique (neuropathies périphériques)
AUTRES
� Bléomycine®
� agent scindant ADN
� testis, Hodgkin
� Toxicité pulmonaire : surveillance clinique / EFR
� Hyperthermie : paracétamol en préventif
� L-asparaginase Kidrolase®
� inhibition synthèse protéique
� LAL
� Pb : allergie :� Crisantaspase Erwinase® (ATU nominative)
� Pegasparaginase Oncaspar® (ATU nominative)
ADMINISTRATION DES CYTOTOXIQUES
� Intra-veineuse +++
� bolus / perfusion / perfusion continue
� Autres
� IM, SC
� intrathécale
� locale (externe ou interne)
ADMINISTRATION DES CYTOTOXIQUES
� Extravasation� Simple réaction inflammatoire à nécrose dermo-
hypodermique
� Risques variables selon molécules� Nécrose sévère : Platines, Doxorubicine, Alcaloïdes pervenche
� Irritation : Taxanes, Endoxan©, Holoxan©, …
� Prise en charge� Arrêter la perf – maintenir le dispositif en place
� Aspirer le sang (5ml)
� Injecter 10ml NaCl (dilution) puis aspirer le max de liquide
� Délimiter les contours de l’extravasation
� Appliquer pommade calmante (hémoclar©, cold cream©,…)
� Surveillance clinique
ADMINISTRATION DES CYTOTOXIQUES
� Prise en charge spécifique
� Extravasation anthracyclines : Dexrazoxane
�1000mg/m² J1et J2
�500mg/m² J3
�Perfusion dans autre veine
�Protocole de prise en charge des extravasations rédigé et validé sur le CHUB� Disponible sur intranet : pole pharmaceutique / unité de
pharmacotechnie
� Kit extravasation dans service
3737
FORMES ORALES
ANALOGUES DU 5-FU� Capecitabine XELODA®
� K colo-rectal, K sein et estomac
� 1 250 mg/m² - matin et soir
� 14 jours – 1 semaine repos
� Disponible en pharmacie de ville
� Toxicités
� Digestive: diarrhées
� Cutanée: syndrome main/pied
� Hématologique
� Intérêt / perfusion continue
� …mais observance
AUTRES
� Vinorelbine NAVELBINE®
� Etoposide CELLTOP®…
� Temozolomide TEMODAL®
� SNC (disponible à la pharmacie de l’hôpital)
� Estramustine ESTRACYT®
� PURINETHOL®, LANVIS®, NATULAN®…
� HydroxyUrée HYDREA®
� CHLORAMINOPHENE®, ALKERAN®
MÉDICAMENTS
IMMUNO-MODULATEURS
INTERFÉRON ALPHA ROFERON®, INTRONA®
� Propriétés
� antivirales
� activation NK et macrophages
� antiprolifératives
� Indications: hépatites, maladie de système, lymphome, LMC, mélanome
� EI: sd pseudogrippal, troubles hémato, sddépressif, dysthyroidies
AUTRES EXEMPLES
� Interleukine 2 PROLEUKIN®
� Cancer du rein métastatique
� Activité immunomodulatrice de IL-2
� BCG lyophilisé IMMUCYST®
� K vessie
� voie endovésicale
� Vaccin K col de l’utérus papillomavirus� Gardasil® / Cervaxis®
� Avenir = vaccinothérapie ?
THÉRAPEUTIQUES CIBLÉES
UNE RÉVOLUTION EN MARCHE …
Signaux de prolifération
Invasion et métastases
Angiogenèse
Résistance aux signaux
antiprolifératifs
Immortalisation
Résistance aux signaux
de mort
Cellule cancéreuse
Hallmarks of Cancer. Hanahan et Weinberg 2000
THÉRAPIES CIBLÉES
� Principe
� Cibler les particularités des cellules tumorales
� Rentrer dans l’intimité de la cellule
� Cibler un processus impliqué dans la cancérogénèse pour l’inhiber :
� Prolifération cellulaire
� Néoangiogénèse
� Spécificité
� Plus d’efficacité
� Moins d’effets indésirables
Cellule normale Cellule cancéreuse
Signaux de multiplication
cellulaireSignaux de mort
cellulaire
Signaux de multiplication
cellulaire
Signaux de mort cellulaire
Signal
1. Prolifération cellulaire
1. Prolifération cellulaire
2. NÉO-ANGIOGENÈSE
� Mécanisme incontournable au processus tumoral
� Formation de nouveaux vaisseaux à partir de vaisseaux existants
� Production de signaux qui stimulent la prolifération de vaisseaux avoisinants
� Avantages théoriques :
� Sélectivité (néo-vaisseaux)
�Activité potentielle dans tous les types tumoraux
�Risque limité de voir apparaître des mécanismes de résistance (stabilité génétique des cellules endothéliales)
�Accès direct des médicaments à leur cible
�Association possible avec d’autres approches thérapeutiques (anti-proliférative…)
�Effet thérapeutique non cytotoxique
2. APPROCHE ANTI-ANGIOGÉNIQUE
2 FAMILLES
� Anticorps monoclonaux « MAB »
� Poids moléculaire élevé
� Voie IV et SC
� ½ vie longue
� Cible extracellulaire
� Inhibiteurs de tyrosine kinase « NIB »
� Petite molécule
� Voie orale
� Métabolisme hépatique � interactions médicamenteuses ++
� Cible intracellulaire
Membrane plasmique
Cytoplasme
Site de fixation
Activité tyrosine kinase
Noyau
Activation du gèneDivisioncellulaire
Signal detransmissionau noyau
Ligand (ex = bevacizumab)
Recepteur portion EC (ex = trastuzumab)
Recepteur portion IC (ex = erlotinib)
Cascade de signalisation (ex = temsirolimus)
DCI – nom commercial Cible Inhibition Indication
Bevacizumab AVASTIN® VEGF Néo-angiogénèse Sein, rein, ovaires, poumon, colo-rectal
Brentuximab ADCETRIS® CD30 Voie cellulaire Lymphome agressif
Cetuximab ERBITUX® EGFR Néo-angiogénèse Colon-rectal
Ipilimumab YERVOY® CTLA-4 Voie cellulaire Mélanome
Ofatumumab ARZERRA® CD20 Voie cellulaire LLC
Panitumumab VECTIBIX® EGFR Néo-angiogénèse Colo-rectal
Pertuzumab PERJETA® HER2 Voie cellulaire Sein
Rituximab MABTHERA® CD20 Voie cellulaire Lymphomes, LLC
Trastuzumab HERCEPTIN® HER2 Voie cellulaire Sein, estomac
TRASTUZUMAB HERCEPTIN®
� Cible : HER2 (20% des K du sein et estomac)
� Voies d’administration : IV , SC
� Posologie: 2mg/kg/semaine ou 600 mg dose fixe
� Toxicité cardiaque
� Risque d’insuffisance cardiaque
� Contrôle fonction cardiaque (FEVG )
� Repérer les signes d’IC : dyspnée, œdèmes, asthénie
� CI en association aux anthracyclines
� Coût (variable selon poids) : ≈ 2000 € / mois
TRASTUZUMAB HERCEPTIN®
� Cible :CD20 (Lymphome, LLC)
� Voies d’administration : IV , SC
� Posologie: 375mg/m² ou 1400 mg dose fixe
� Hypersensibilité
� Prémédication: corticoïde + anti-histaminique + paracétamol
� Modalités de perfusion
� Risque infectieux
� Coût (variable selon poids) : ≈ 1500 € / mois
RITUXIMAB MABTHERA®
� Cible : VEGF
� Indications: sein, colorectal, poumon, ovaire, rein
� Voies d’administration : IV
� Posologie: 5 à 15 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines
� Toxicités
� Rénale : Protéinurie
� Cardio-vasculaire: HTA, thrombose
� Hématologique: hémorragies (épistaxis)
� Retard cicatrisation: arrêt 6 sem avant geste chirurgical
� Coût (variable selon poids) : ≈ 2000 € / mois
BEVACIZUMAB AVASTIN®
DCI – nom commercial Cible Inhibition Indication
Axitinib INLYTA® VEGF Néo-angiogénèse Rein
Crizotinib XALKORI® ALK Voie cellulaire Poumon
Lapatinib TYVERB® HER1 et 2 Voie cellulaire Sein
Sunitinib SUTENT® VEGF Néo-angiogénèse Rein, GIST
Erlotinib TARCEVA® EGFR Voie cellulaire Poumon
Géfitinib IRESSA® EGFR Voie cellulaire Poumon
Imatinib GLIVEC® BCR-ABL Voie cellulaire LMC, GIST
Dasatinib SPRYCEL® BCR-ABL Voie cellulaire LMC
Nilotinib TASIGNA® BCR-ABL Voie cellulaire LMC
Posatinib ICLUSIG® BCR-ABL Voie cellulaire LMC
Evérolimus AFINITOR® m-TOR Voie cellulaire Rein
Sorafénib NEXAVAR® VEGF Néo-angiogénèse Rein, CHC
Vémurafénib ZELBORAF® BRAF Voie cellulaire Mélanome
Pazopanib VOTRIENT® VEGF Néo-angiogénèse Rein, sarcome
� Cible : protéine BCR-ABL
� Posologie : 400mg/j en phase chronique
600 mg/j en phase accélérée ou blastique
� Administration per os en continu
� Métabolisation par CYP450� Interactions médicamenteuses nombreuses
� Délivrance en ville
� Observance +++
� Coût : 2300€ / mois
IMATINIB GLIVEC® DANS LA LMC
EN RÉSUMÉ
� Virage monumental +++
� Concepts
� Pronostic
� Axe traitement – biologie K +++
� Avenir proche
� On ne traite plus des entités cliniques
� On traite des entités cellulaires…
� Traitement « à la carte »
(ANTI)-HORMONOTHÉRAPIE
CANCER DU SEIN
CANCER DE LA PROSTATE
CANCER DU SEIN
CANCER DU SEIN
� Rôle majeur dans la prise en charge� R+ = facteur thérapeutique = pronostic
� Principe = diminuer taux et/ou effets des estrogènes� prolifération et différentiation cellulaire
� Efficacité liée� présence de récepteurs hormonaux
� post-ménopause (bon pronostic)
� Castration en pré-ménopause
CANCER DU SEIN
� Quatre classes thérapeutiques� Anti-estrogènes
� Progestatifs
� Inhibiteurs de l’aromatase
� Analogues LH-RH
� Positionnement thérapeutique
� Traitement adjuvant (+chir +/- RT +/- chimio)
� Métastatique�Alternative CT
�Métastases osseuses
ANTI-ESTROGÈNES
� Per os: Tamoxifène NOLVADEX® (chef de file), Toriméfène FARESTON®
� Injectable IM: Fulvestrant FASLODEX®
� Inhibition de la synthèse E
� Fixation estradiol-R
� Indications thérapeutiques
� Traitement adjuvant = 5 ans
� Formes métastatiques
� Toxicités: leucorrhées, saignements, bouffées de chaleur, risque thrombose, risque K endomètre
PROGESTATIFS
� MedroxyP PRODASONE® FARLUTAL®
� Megestrol MEGACE®
� P à fortes posologies = blocage axe hypophyso-ovarien (=contraception !) = baisse des taux E
� Effets indésirables (> anti-E : les plus mal tolérés – mais pas K endomètre)
� Aménorrhée
� Hémorragies
� Thrombophlébite
� Prise de poids
� HTA
� Hyperglycémie
ANTI-AROMATASES
� Aromatase = enzyme transformation androgènes en estrogènes
� Principale voie / femme ménopausée
� Inhibiteur 1ère génération : aminogluthétimide
� Action non sélective (Aminogluthémide ORIMETENE®)
� Nouvelles générations +++
� Letrozole FEMARA®, Anastrozole ARIMIDEX®
� Exemestane AROMASINE®
ANTI-AROMATASES
� Indications = élargissement ++
� Phase métastatique
� Adjuvant� À la place tamoxifène
� Après tamoxifène : switch lors ménopause (exemestane)
� Une prise orale / jour
� Toxicités:
� Arthralgies – myalgies +++
� Bouffées de chaleur
� Sécheresse vaginale
� Saignements
� Biologique (hépatique, cholestérol)
ANALOGUES LH-RH
� Suppression axe hypophyso-gonadique
� Effondrement taux E
� Castration chimique
� Femme pré-ménopausée uniquement
� Indications
� Phase métastatique +++
� Adjuvant
� Formes = longue durée action
� Goséréline ZOLADEX® 3,6mg (implant SC/mois)
� Leuproréline ENANTONE® 3,75mg (IM en LP/mois)
CANCER DE LA PROSTATE
CANCER DE LA PROSTATE
� Diminuer production et effets / androgènes
� Hormonothérapie
� base prise en charge / phases métastatiques
� Trois classes médicamenteuses
� Analogues LH-RH
� Anti-androgènes
� Estrogènes
CASTRATION
� Chirurgicale
� Chimique = analogues LH-RH
� Inhibition sécretion FSH et LH = baisse taux estrogènes et testostérone
� Formes LP� Triptoréline DECAPEPTYL® 11,25mg (injLP/3 mois), Goséréline ZOLADEX®
10,8mg (implant SC/3 mois), Leuproréline ENANTONE® 11,25mg (injLP/3 mois) et 30mg (injLP/6 mois), Buséréline SUPREFACT® (nasal)
� Effets indésirables� Bouffées de chaleur
� Troubles libido, impuissance
Traitement historique 2 prix Nobel en 1966 et 77
MÉCANISME D’ACTIONHypothalamus
Ante-Hypophyse surrénale
Testicule
Cancer Prostate
LHRH
FSHLH
testostérone
stéroïdes
RA
CRH
ACTH
Analogues LHRH
Castration chirurgicale
Anti-androgenes
corticoïdes
ketoconazole
Distilbene
ANTI-ANDROGÈNES (1)
� Interaction avec différents R aux A
� Médicaments (stéroïdiens ou non)� cyprotérone ANDROCUR® po
� flutamide EULEXINE® po
� nilutamide ANADRON® po
� bicalutamide CASODEX® po
� Phase métastatique� Associés à une castration
� Effets indésirables � Troubles digestifs
� Gynécomasties
� Bouffées de chaleur…
� Abiratérone ZYTIGA®
� Inhibiteur de biosynthèse des androgènes
� Patient résistant à la castration
� Associé à des corticoïdes
� Toxicité
� Rétention sodique: œdèmes, HTA
� Hépato-biliaire
� Inhibiteur enzymatique
ANTI-ANDROGÈNES (2)
� Enzalutamide XTANDI®
� Inhibiteur de voie de signalisation des androgènes
� Patient résistant à la castration
� Associé à des corticoïdes
� Toxicité
� Céphalées, bouffées de chaleur
� Risque de convulsions
� Inducteur enzymatique
ANTI-ANDROGÈNES (3)
ESTROGÈNES
�Estramustine ESTRACYT®
� Hormono- et CT
�Diéthylstilbestrol DISTILBENE®
� Reste utilisé…
� Risque cardiovasculaire HTA/Thromboembol +++
CONCLUSION
� Prise en charge du cancer = stratégie multitraitement et multidisciplinaire
� Rôle IDE en cancérologie +++
� Prévention des évènements indésirables
� Chimiovigilance