Cancer/R adiothérapie 14 Suppl . 1 (2010) S14– S22

* Correspondance. Adresse e-mail : jean-jacques.mazeron@psl.aphp.fr (J.-J. Mazeron)© 2010 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Gliomes cérébrauxMalignant gliomas

S. Haberer, A. Assouline, J.-J. Mazeron*

Service d’oncologie radiothérapique, centre des tumeurs, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France

R É S U M É

Les tumeurs gliales représentent 2000 à 3000 nouveaux cas par an en France et 75 % d’entre elles sont de haut grade. Depuis quelques années, la biologie moléculaire de ces tumeurs est mieux comprise avec la découverte de l’importance pronostique de la codélétion 1p19q et de la méthylation du promoteur du gène de la MGMT. La radiothérapie a, elle aussi, beaucoup évolué avec les progrès diagnostiques en imagerie qui permettent une meilleure défi nition des volumes cibles. Les progrès thérapeutiques, quoique modestes, viennent de l’association de la radiothérapie avec le témozolomide et de ceux des techniques d’irradiation tridimensionnelle et non coplanaire. La survie des patients étant actuellement allongée, il est aujourd’hui nécessaire de prendre en compte les effets potentiels à long terme de nos traitements.

© 2010 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

A B S T R A C T

Glial tumors represent 2000 to 3000 new cases per year in France and 75 % of them are of high grade. Recent understanding of the molecular biology of these tumors revealed the importance of 1p19q codeletion and mgMT promotor methylation. Radiotherapy also recently evolved with the progress in medical imaging which allows a better defi nition of the target volumes. Even modest, therapeutic progress is based on chemoradiotherapy with temozolomide and on the development of non-coplanar conformational radiotherapy. Knowledge and precise evaluation of potential late effects of our treatments is necessary due to actual improvement of survival with chemoradiotherapy in glioblastoma.

© 2010 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Mots clés : GlioblastomeRadiothérapie conformationnelleVolumes ciblesAtlas

Keywords: GlioblastomaConformal radiotherapyTarget volumesAtlas

Épidémiologie1.

Avec une prévalence d’environ 5 à 8 cas pour 100 000 habitants et par an, les gliomes sont les plus fréquentes des tumeurs cérébrales primitives de l’adulte. On compte ainsi 2 000 à 3 000 nouveaux cas par an en France. Soixante-quinze pour cent des gliomes diagnostiqués sont de haut grade (III ou IV de la classifi cation de l’Organisation mondiale de la santé).

L’âge médian des patients lors du diagnostic est de 45 ans pour les tumeurs gliales anaplasiques et de 55-60 ans pour le glioblastome.

Le seul facteur de risque reconnu est l’exposition aux radia-tions ionisantes mais les cas sont rares [8]. Aucune relation n’a pu être clairement établie avec d’autres facteurs tels que l’exposition aux ondes électro-magnétiques, les antécédents de traumatismes crâniens, l’alimentation ou les facteurs environnementaux. Plus récemment, plusieurs larges études n’ont pas retrouvé de relation

S. Haberer et al. / Cancer/Radiothérapie 14 Suppl. 1 (2010) S14-S22 S15

entre l’utilisation des téléphones portables et l’augmentation d’incidence des tumeurs cérébrales malignes. [17,23].

Il existe quelques rares cas de tumeurs gliales (< 5 %) qui surviennent dans le cadre d’une prédisposition génétique : syndromes de Li-Fraumeni, neurofi bromatose de type 1 ou 2, syndrome de Turcot.

Classifi cation2.

Les tumeurs gliales sont des tumeurs histologiquement hétérogènes, dérivées des différentes cellules de la glie. La clas-sifi cation anatomo-pathologique de référence actuelle est fondée sur les critères de l’OMS de 2007. Elle distingue les gliomes en fonction de leur morphologie et de leur degré de malignité croissant (grade histopronostique côté de I à IV).

On distingue ainsi :les tumeurs astrocytaires dont il existe quatre grades pronos- —tiques : l’astrocytome pilocytique ou de grade I, l’astrocytome diffus ou de grade II, l’astrocytome anaplasique ou de grade III, l’astrocytome de grade IV ou glioblastome ;les tumeurs oligodendrogliales dont on distingue deux sous- —groupes pronostiques :

l’oligoastrocytome et l’oligodendriogliome bien différencié • ou de grade II,l’oligoastrocytome et l’oligodendriogliome anaplasique ou • de grade III.

Les tumeurs de grade III ou IV sont considérées comme malignes. Les gliomes de grade II sont des tumeurs lentement évolutives dont l’histoire naturelle est caractérisée par l’évolu-tion quasi inéluctable vers la malignité avec un délai variable, en général de plusieurs années.

En France, une deuxième classifi cation, dite de Saint-Anne, est parfois utilisée. Elle est fondée sur l’analyse histologique et les données de l’IRM. On distingue ainsi les oligodendroglio-mes et oligoastrocytomes de grade A (absence d’hyperplasie endothéliale et de prise de contraste) ; les oligodendrogliomes et oligoastrocytomes de grade B (présence d’hyperplasie et/ou prise de contraste) ; les glioblastomes.

Les facteurs de pronostic défavorable des tumeurs gliales malignes sont : l’âge avancé, le geste chirurgical incomplet, l’histologie (glioblastome) et l’état général altéré. L’examen cli-nique, le mini-mental status (MMS) et le compte rendu opératoire permettent de caractériser les patients selon la RPA (recursive partitioning analysis modifi ée par l’European Organization on Research and Treatment of Cancer, EORTC) [28].

Biologie moléculaire3.

La classifi cation histologique de l’OMS des gliomes apporte des éléments importants en termes de diagnostic et de pronostic mais souffre d’un manque de précision et de reproductibilité. En effet, un même sous-groupe histologique peut comprendre des tumeurs d’évolution et d’agressivité très variables. De nombreux travaux récents concernaient la biologie moléculaire afi n de mieux appréhender la diversité des gliomes, de mieux compren-dre leur oncogenèse et d’adapter les traitements [7].

Il a ainsi été mis en évidence que la transformation maligne des cellules gliales résulte d’une accumulation au cours du temps d’aberrations génétiques qui conduisent à une dérégulation du cycle cellulaire (par inactivation de p53 par exemple) et une dysrégulation de plusieurs voies de signalisation telles que celle du VEGF-R (récepteur du Vascular Endothelial Growth Factor) [41].

Au niveau thérapeutique, la biologie moléculaire semble pouvoir être utile aux cliniciens.

La codélétion 1p/19q3.1.

La codélétion des bras chromosomiques 1p/19q est retrouvée dans plus de 60 % des oligodendrogliomes et dans 15 à 20 % des oligoastrocytomes. C’est une altération génomique qui survient précocément dans l’oncogenèse de ces tumeurs. Elle est associée à un pronostic clinique plus favorable et c’est aussi un facteur prédictif pour la réponse à la radiothérapie et à la chimiothérapie par temo-zolomide ou PCV [procarbazine, lomustine (CCNU), et vincristine] [39]. Le mécanisme de cette meilleure sensibilité aux traitements reste inconnu et par ailleurs, l’identifi cation de ce marqueur n’est pas toujours aisée et la technique de référence reste à trouver.

Les protocoles des essais cliniques en cours dans les oligo-dendrogliomes tiennent compte de cette anomalie génétique, qui est utile pour stratifi er les patients.

Méthylation du promoteur du gène de la MGMT3.2.

La methylguanine-methyltransférase (MGMT) est une enzyme de réparation des lésions de l’ADN chimio-induites. La méthylation des îlots CpG situés en 5’ du promoteur inhibe la transcription du gène et l’expression de la MGMT.

Hegi et al. ont ainsi montré que chez les patients atteints de glioblastome traités dans l’essai de l’EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) 26981/22981, la méthylation était associée à une meilleure réponse à l’associa-tion de radiothérapie et de temodal [14,15]. La durée médiane de survie était ainsi de 21,7 mois en cas de methylation versus 12,7 mois (p = 0,007) dans le cas contraire. Dans cette même étude, les patients chez qui le promoteur n’était pas méthylé ne tiraient pas bénéfi ce de la chimiothérapie concomitante.

Li et al ont par ailleurs montré une relation entre l’expression de p53 et la survie sans progression lorsque l’expression de la MGMT était faible et qu’une chimio-radiothérapie concomi-tante était délivrée pour un glioblastome [24].

Les essais cliniques en cours dans le glioblastome sont diffé-rents selon l’état de méthylation du promoteur de la MGMT.

Indications de la radiothérapie4.

Tant qu’elle est techniquement possible et qu’il n’existe pas de contre-indication anesthésique, la chirurgie maximale doit toujours être le premier traitement des tumeurs gliales malignes [4]. Elle a, de plus, une valeur pronostique positive si elle est macroscopiquement complète. Néanmoins, la chirurgie reste insuffi sante à cause de la nature infi ltrante de ces tumeurs.

La radiothérapie adjuvante est maintenant devenue un standard. Ces modalités diffèrent selon la nature histologique de la tumeur et les caractéristiques du patient :

S16 S. Haberer et al. / Cancer/Radiothérapie 14 Suppl. 1 (2010) S14-S22

Glioblastome 4.1.

Chez les patients en bon état général 4.1.1. et ayant moins de 70 ans

Radiothérapie focalisée de 60 Gy en 30 fractions de 2 Gy associée à une chimiothérapie concomittante et adjuvante par témozolomide [33,34]. En effet, l’essai conduit par l’EORTC et le NCIC (National Cancer Institute of Canada), rapporté par Stupp et al. en 2005 [32], a démontré un bénéfi ce de survie avec la délivrance d’une chimiothérapie concomitante par témozolomide à la dose de 75 mg/m² du premier au dernier jour de la radiothérapie, puis de six cures de témozolomide (150-200 mg/m² pendant 5 jours tous les 28 jours) : 14,6 contre 12,1 mois de survie médiane [Hazard Ratio (HR) = 0,63, p < 0,0001]. L’actualisation des données publiée en 2009 [35] a montré une amélioration de la probabilité de survie à cinq ans en faveur du bras expérimental : 9.8 % de taux de survie à 5 ans avec la chimio-radiothérapie contre 1,9 % avec la radiothérapie seule (HR = 0,63, p < 0,0001) ; ce bénéfi ce était retrouvé dans tous les sous-groupes de patients et avec quelques patients maintenant en vie à plus de sept ans.

Chez les patients de plus de 70 ans et en bon état général4.1.2.

Il a été montré dans un essai randomisé de l’Anocef (Association des neuro-oncologues d’expression francaise) un bénéfice, quoique modeste, de durée médiane de survie (29,1 semaines) par comparaison à des soins de confort (16,9 semaines) [21]. La tolérance de la radiothérapie étant parfois plus mauvaise chez les personnes âgées, une radiothérapie hypofractionnée accélérée leur est maintenant généralement proposée [16,25] : Roa et al. ont en effet démontré qu’un schéma de traitement de 40 Gy en 15 frac-tions sur une période de 3 semaines était équivalent en termes de survie globale à une radiothérapie en fractionnement classique [30]. L’association de cette radiothérapie et du témozolomide est en ce moment testée. Une autre alternative chez les sujets âgés est une chimiothérapie par témozolomide sans radiothérapie, cette approche ayant montré des résultats encourageants en termes de réponse et de qualité de vie [6,10].

Chez les patients jugés inopérables4.1.3.

La chimioradiothérapie concomitante selon le protocole de Stupp et al. [34] doit être proposée.

Dans un essai randomisé, l’implantation de pastilles impré-gnées de chimiothérapie (carmustine, gliadel®) dans le lit opéra-toire a montré un bénéfi ce contre un placebo chez 240 adultes atteint d’un gliome malin de haut grade nouvellement diagnosti-qué [42]. Cependant, la place du Gliadel® par rapport au schéma dit de Stupp et al. [35] n’est pas clairement défi nie aujourd’hui pour le traitement de première ligne.

Gliomes anaplasiques4.2.

La radiothérapie adjuvante focalisée de 60 Gy en 30 fractions de 2 Gy est un standard thérapeutique. Deux études randomisées menées par l’EORTC et le RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) [3,39] ont montré que la chimiothérapie adjuvante à base de nitroso-urées (PCV) augmentait la probabilité de survie sans

progression mais n’avait pas d’impact sur la survie globale par rapport à une radiothérapie seule, y compris dans le sous-groupe des tumeurs ayant une codélétion des chromosomes 1p/19q.

L’adjonction du témozolomide en concomitance de la radio-thérapie est en cours d’évaluation dans deux essais. Le premier est l’essai de phase III de l’EORTC CATNON (26053-22054) pour les gliomes anaplasiques non délétés 1p/19q et le deuxième est l’essai de l’EORTC 26081-22086 pour les oligodendrogliomes et tumeurs mixtes avec délétion 1p19q.

Tumeur gliale de bas grade (grade II)4.3.

La chirurgie d’exérèse maximale est essentielle. La radiothé-rapie est indiquée en cas de tumeur évolutive, inopérable ou en rechute après chirurgie. En effet, l’essai de Van Den Bent et al. n’a pas montré de différence de survie selon que la radiothérapie était délivrée précocement en situation adjuvante ou lors de la progression [38].

Malgré les nombreux progrès de ces dix dernières années, le pronostic des tumeurs gliales reste néanmoins sombre avec un taux de survie à 5 ans d’environ 9 % en cas de glioblastome et de 20 % en cas de tumeur gliale de grade III. [26,35]

Examens complémentaires nécessaires 5. à la planifi cation du traitement

L’IRM est actuellement le standard pour l’évaluation du volume tumoral et de l’œdème. Les séquences nécessaires sont T1, T2, T1 après injection de gadolinium, T2 fl air. Si le malade a été opéré, une IRM est demandée après cette opération.

Les techniques de fusion d’images et de recalage permettent de réaliser une étude dosimétrique scanographique en intégrant les données de l’IRM.

Modalités de traitement6.

La scanographie dosimétrique est réalisée chez un patient en décubitus dorsal, avec un plan incliné sous la tête si la tumeur est frontale ou temporale. Un masque de contention thermoformé est réalisé avant l’acquisition des images. L’injection de produit de contraste n’est pas nécessaire, sauf si la fusion des images de la sca-nographie dosimétrique avec une IRM récente n’est pas possible.

(Les modalités de traitement sont détaillées plus précisément dans les cas cliniques ci-dessous.)

Détermination des volumes cibles7.

Le volume tumoral macroscopique (GTV ou Gross Tumor Volume) est le volume tumoral visible sur l’imagerie. Le volume tumoral macroscopique est obtenu à partir de la masse visible sur la scanographie avec injection mais surtout à partir de la prise de contraste sur la séquence T1 après injection de gadolinium de l’IRM [19]. Le volume tumoral macroscopique est parfois diffi cile à défi nir quand une partie de la tumeur ne prend pas le contraste. Dans ce cas, il est alors possible d’utiliser les images pondérées en T2 Flair. Mais il est souvent diffi cile, sur celles-ci, de différencier

S. Haberer et al. / Cancer/Radiothérapie 14 Suppl. 1 (2010) S14-S22 S17

œdème et tumeur, qui sont parfois intimement liés. Ces diffi cultés peuvent être encore accentuées en situation postopératoire du fait des remaniements occasionnés par le geste chirurgical.

Le volume cible anatomoclinique (CTV ou Clinical Target Volume) correspond à l’extension microscopique probable de la tumeur au-delà du volume tumoral macroscopique. Cette marge inclut une couronne de tissus apparemment sains et dans tous les cas l’œdème en hypersignal en T2 ou T2 fl air.

La présence de barrières anatomiques estimées infranchissa-bles telles que les structures osseuses ou les méninges est prise en compte pour affi ner le volume cible anatomoclinique.

Le volume cible prévisionnel (PTV ou Planning Target Volume) prend en compte les incertitudes dues au repositionnement du patient. Il dépend des instruments de contention : 1 à 2 mm en cas d’utilisation d’un cadre de stéréotaxie, 3 mm en cas d’utili-sation d’une technique de guidage par l’image (IGRT), 5 mm en cas de masque de contention classique.

Doses8.

Glioblastomes et tumeurs gliales de haut grade :60 Gy en 30 fractions de 2 Gy ou 59.4 Gy en 33 fractions de —1,8 Gy, parfois seulement 54 Gy selon les doses reçues par les organes à risque ;44-46 Gy dans la zone d’œdème péri-tumoral ; —Alternative chez les sujets âgés : 40 Gy en 15 fractions et —3 semaines.

Tumeurs gliales de bas grade :45 à 54 Gy en fractions de 1,8-2 Gy. —

Organes à risque et contraintes de doses9.

Les organes à risque à déterminer sont les suivants [11,13] :Encéphale sain : dose maximale de 60 Gy si irradiation par- —tielle de l’encéphale. Dose maximale de 45 Gy si irradiation de l’encéphale en totalité.Tronc cérébral : dose maximale de 50 Gy. Dans un volume très —limité, la dose peut atteindre 54-55 Gy.Moelle épinière : dose maximale de 45 Gy en fractionnement —habituel. Dans certains cas, cette dose pourra être dépassée dans un petit volume sous réserve d’une dosimétrie tridi-mensionnelle avec délinéation de la moelle, histogramme dose-volume et contrôle du positionnement.Chiasma et nerfs optiques : dose maximale de 54 Gy. —Conduit auditif, oreille moyenne et interne : dose maximale —de 50-55 Gy sauf si le contexte carcinologique impose une dose supérieure.Lobes temporaux : dose maximale de 60 Gy. —Hypophyse : dose maximale de 45-50 Gy, mais selon le —contexte carcinologique une dose de 60 Gy ou plus pourra être acceptée si nécessaire.

Balistique et dosimétrie10.

Le traitement standard est une radiothérapie conformatio-nelle tridimensionnelle focale normalement fractionnée (sauf

chez les sujets de plus de 70 ans où une irradiation hypofraction-née est le plus souvent préférée) [20]. L’utilisation de faisceaux non coplanaires peut être nécessaire, notamment si la tumeur intéresse les lobes temporaux.

La radiochirurgie a des indications limitées dans le traitement des tumeurs gliales puisqu’elles sont très infi ltrantes. Elle peut trouver sa place comme traitement de rattrapage de petites lésions localisées [27,37].

La modulation d’intensité peut aussi s’avérée utile mais l’escalade de dose au delà de 60 Gy reste du domaine de la recherche [5].

Toxicité aiguë11.

Durant la radiothérapie, une consultation hebdomadaire est nécessaire afi n de surveiller l’apparition d’effets aigus et d’adapter le traitement symptomatique. La toxicité attendue est la suivante [13] :

L’asthénie, quasi constante, variable selon les sujets. Elle peut —persister plusieurs semaines après la fi n du traitement.La majoration de l’œdème péri-tumoral qui peut être res- —ponsable d’une hypertension intracrânienne. Elle est plus fréquente en cas de gliome de haut grade et/ou inopérable. Le traitement repose sur une corticothérapie orale (voire intraveineuse en hospitalisation si nécessaire), sans oublier les mesures associées à la corticothérapie au long cours.L’alopécie : dessinant les portes d’entrée des faisceaux, elle —survient à partir de la 3e semaine de traitement. La repousse des cheveux est complète ou quasi-complète mais lente : elle débute environ 3 mois après la fi n de la radiothérapie.L’érythème cutané : traité par les soins locaux habituels. —Les crises d’épilepsie : à craindre en cas d’antécédents au cours —de l’histoire de la maladie. En général, un traitement préventif est instauré au début de la prise en charge.

Toxicité tardive12.

La toxicité tardive était jusqu’à présent peu considérée vu le pronostic défavorable des gliomes malins. Actuellement, la survie des patients a été nettement allongée et des malades survivent à long terme. La toxicité tardive est donc importante à considérer [29]. Plusieurs facteurs infl uencent le risque de toxicité tardive cérébrale : le volume de tissus sains irradié, l’irradiation des structures symétriques controlatérales qui empêchent le recours à la plasticité cérébrale, la dose totale et le fractionnement. Par ailleurs, l’âge avancé et une détérioration pré-existante des fonctions supérieures semblent être des facteurs de risque de troubles mnésiques radio-induits [22].

La toxicité tardive peut se manifester par des dégradations neurocognitives, une nécrose cérébrale, une leucoencéphalopa-thie, des atteintes vasculaires et des troubles endocriniens. Elles sont été décrites en détail par ailleurs [13].

Les nécroses radiques cérébrales sont devenues exception-nelles depuis l’amélioration des techniques de radiothérapie et le respect des contraintes de doses des tissus sains avoisinant. [20,26]. Elles surviennent classiquement 6 mois à 5 ans après la radiothérapie cérébrale et miment un processus intracérébral

S18 S. Haberer et al. / Cancer/Radiothérapie 14 Suppl. 1 (2010) S14-S22

expansif. En scanographie et IRM, la radionécrose est très souvent diffi cile à différencier d’une progression tumorale. La spectro-IRM, l’IRM de perfusion et la TEP (tomographie par émission de positons) peuvent aider au diagnostic.

Les données prospectives sur les séquelles neuro- psychologiques de la radiothérapie cérébrale ont été obtenues surtout grâce à des séries pédiatriques [9,31,40]. Chez l’adulte, les données de la littéra-ture sont contradictoires mais les séquelles fonctionnelles semblent minimes en cas d’irradiation focale de 50 à 60 Gy [2,13].

Une détérioration de l’audition et des fonctions hypophy-saires peuvent survenir à distance de la radiothérapie cérébrale, justifi ant un suivi régulier [1,12,18].

Cas clinique commenté n °1 : glioblastome inopérable13.

Il s’agissait d’une femme de 73 ans en bon état général qui avait comme antécédent une hypertension artérielle non traitée et une hystérectomie pour fi brome. L’histoire de la maladie a débuté avec l’apparition progressive d’une hémiparésie droite avec chutes à répétition. À l’examen clinique d’entrée, la patiente était en bon état général avec un indice de Karnofsky de 80 %. L’examen clinique a montré une hémiparésie droite. Il n’y avait pas d’autre anomalie à l’examen clinique, notamment pas d’anomalie des paires crâniennes ni de syndrome cérébelleux. Les examens complémentaires biologiques étaient normaux. Un bilan d’imagerie par tomodensitométrie et résonance magné-tique a mis en évidence un volumineux processus thalamique droit de 3 cm. La biopsie chirurgicale a permis de conclure à un glioblastome. Étant donné la localisation et la taille de la lésion, il a été propose à la patiente une chimioradiothérapie exclusive : radiothérapie focalisée de 60 Gy en fractions de 2 Gy associée à une chimiothérapie concomitante et adjuvante par témozolomide [32, 36].

En pratique :Simulation : scanographie dosimétrique : patient en decu- —bitus dorsal, plan incliné sous la tête si tumeur frontale ou temporale, masque de contention thermoformé, alignement des lasers de positionnement et des marques sur les masques. Pas d’injection de produit de contraste (recommandée seule-ment si fusion avec IRM impossible). Epaisseur de coupes : 2,5 mm.Fusion avec IRM (séquences T1, T1 gado, T2, T2 fl air) : fusion —des images scanographiques avec une IRM récente.Délinéation des volumes cibles (Fig. 1 et 3) : —

Volume tumoral macroscopique (défi ni au mieux sur la • séquence IRM en T1 avec injection de gadolinium).Volume cible anatomo-clinique• o volume initial : volume tumoral macroscopique et marge • de 2,5 cm jusqu’à 44-46 Gy (après exclusion des barrières anatomiques jugées infranchissables, telles que l’os ou les méninges). Ce volume doit aussi couvrir toute la zone en hypersignal sur la séquence IRM en T2 fl air avec une marge de 1-2 cm.o volume réduit : volume tumoral macroscopique et marge • de 1,5 cm jusqu’à 60 Gy (après exclusion des barrières anatomiques jugées infranchissables).

Volume cible prévisionnel : volume cible anatomoclinique + 5 mm.

Délinéation des organes à risque (Fig. 2 et 3) : encéphale, —tronc cérébral, chiasma, yeux, nerf optique, oreille interne, hypophyse, cristallin.Validation du plan de traitement : (Fig. 4, 5 et 6) —

Choisir la balistique qui permet d’obtenir la meilleure couverture du volume cible prévisionnel [selon le rapport 62 de l’International Commission on Radiation Units and Measurements (ICRU) 62 : 95 % < volume cible prévisionnel < 107 %] et un respect des contraintes de doses aux organes à risque. (cf. ci dessus). En général, photons de 6 à 10 MV. En général, six à huit faisceaux au total : trois ou quatre pour le volume initial, trois ou quatre pour le volume réduit. Tous les faisceaux sont utilisés chaque jour.

Vérifi cation en cours de traitement : imagerie embarquée (On —Board Imager, OBI®) tous les jours.

Cas clinique commenté n °2 : glioblastome opéré14.

Il s’agissait d’un homme de 44 ans, sans antécédent médical ou chirurgical, qui a souffert de troubles de la marche puis de l’équilibre en mai 2009 qui ont fait découvrir une masse parenchymateuse intra-cérébrale, pariéto-calleuse gauche, mesurant 4 cm de grand axe sur l’IRM, dont l’aspect est for-tement évocateur d’un gliome malin. Le patient a été opéré le 25/05/2009. L’exérèse a été macroscopiquement incomplète et l’IRM postopératoire montrait la présence d’une masse résiduelle L’analyse histologique fi nale retrouvait un glioblastome. Il a donc été proposé au patient une chimioradiothérapie concomitante. Selon le protocole de Stupp et al. : 60 Gy en 30 séances par photons de 10 MV associés au témozolomide durant la durée de la radiothérapie (modalités classiques). Le patient a ensuite reçu des cures de témozolomide pendant six mois [32,36].

En pratique :Simulation : — idem que le cas clinique n°1.Fusion avec IRM : fusion des images de la scanographie dosi- —métrique avec les IRM pré et postopératoires.Délinéation des volumes cibles (Fig. 7) : —

Volume tumoral macrocopique : reliquat tumoral cor-• respondant à la zone prenant le produit de contraste sur l’IRM postopératoire en séquence T1 après injection de gadolinium.Volume cible anatomoclinique :• o volume initial : volume tumoral macroscopique et marge • de 2,5 cm jusqu’à 44-46 Gy (après exclusion des barrières anatomiques jugées infranchissables) Ce volume doit couvrir la cavité porencéphalique et l’œdème péritumoral visible sur les séquences T2 et T2 fl air avec une marge d’un à deux cmo volume réduit : volume tumoral macroscopique et marge • de 1,5 cm jusqu’à 60 Gy (après exclusion des barrières anatomiques jugées infranchissables).Volume cible prévisionnel : volume cible anatomoclinique • + 5 mm

Délinéation des organes à risque (Fig. 8) : encéphale, tronc —cérébral, chiasma, yeux, nerf optique, oreille interne, hypo-physe, cristallin.Validation du plan de traitement : Choisir la balistique qui —permet d’obtenir la meilleure couverture du volume cible prvisionnel (selon ICRU 62 ; 95 %< volume cible prévisionnel < 107 %)) et un respect des contraintes de doses aux organes

S. Haberer et al. / Cancer/Radiothérapie 14 Suppl. 1 (2010) S14-S22 S19

Fig. 1. Délinéation du volume tumoral macroscopique (en orange) après fusion d’images. Images scanographiques et remnographiques en séquence T1 après injection de gadolinium fusionnées. Création du volume cible anatomoclinique (rouge) et du volume cible prévisionnel (jaune).Delineation of gross tumor volume tumoral (orange) after image fusion. Fused CT and MRI images T1-weighted sequence after injection of gadolinium. Creation of clinical target volume (red) and planned target volume (yellow).

Fig. 2. Délinéation des organes à risque grâce aux différentes séquences d’IRM (nerfs optiques, chiasma, tronc cérébral).Delineation of at-risk organs based on different MRI sequences (optic nerves, chiasma, brainstem).

Fig. 3. Reconstruction tridimensionnelle des organes cibles (volume tumoral macroscopique en orange) et des organes à risque (yeux, nerfs optiques, chiasma, tronc cérébral).3D reconstruction of target organs (gross tumor volume, orange) and at-risk organs (eyes, optic nerves, chiasma, brainstem).

Fig. 4. Balistique de traitement. Ici, quatre faisceaux.Treatment ballistics. Here, four beams.

à risque. (cf. ci dessus). En général, photons de 6 à 10 MV. En général, six à huit faisceaux au total : trois ou quatre pour le volume initial, trois ou quatre pour le volume réduit (Fig. 9 et 10). Tous les faisceaux sont utilisés chaque jour.

Confl its d’intérêts

Les auteurs ont déclaré n’avoir aucun confl it d’intérêts pour cet article.

S20 S. Haberer et al. / Cancer/Radiothérapie 14 Suppl. 1 (2010) S14-S22

Fig. 5. Dosimétrie.Dosimetry.

Fig. 6. Obtention des histogrammes dose-volume.Obtaining dose-volume histograms.

Fig. 7. Délinéation du volume tumoral macroscopique (rouge) après fusion avec l’IRM en séquence T1 après injection de gadolinium et de l’œdème (bleu) après fusion avec l’IRM en séquence T2 fl air.Delineation of gross tumor volume tumoral (red) after fusion with T1-weighted MRI sequence after gadolinium injection and edema (blue) after fusion with MRI T2-weighted FLAIR sequence.

S. Haberer et al. / Cancer/Radiothérapie 14 Suppl. 1 (2010) S14-S22 S21

Fig. 10. Histogrammes dose-volume.Dose-volume histograms.

Fig. 8. Reconstruction tridimensionnelle des organes cibles et des organes à risque (yeux, nerfs optiques, chiasma, tronc cérébral).3D reconstruction of target organs and at-risk organs (eyes, optic nerves, chiasma, brainstem).

Fig. 9. Dosimétrie.Dosimetry.

S22 S. Haberer et al. / Cancer/Radiothérapie 14 Suppl. 1 (2010) S14-S22

Références

Agha A, Sherlock M, Brennan S, O’Connor SA, O’Sullivan E, Rogers B et [1] al. Hypothalamic-pituitary dysfunction after irradiation of nonpituitary brain tumors in adults. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:6355-60.Armstrong CL, Hunter JV, Ledakis GE, Cohen B, Tallent EM, Goldstein BH et [2] al. Late cognitive and radiographic changes related to radiotherapy:initial prospective fi ndings. Neurology 2002;59:40-8.Cairncross G, Berkey B, Shaw E, Jenkins R, Scheithauer B, Brachman D, [3] et al. Phase III trial of chemotherapy plus radiotherapy compared with radiotherapy alone for pure and mixed anaplastic oligodendroglioma: Intergroup Radiation Therapy Oncology Group Trial 9402. J Clin Oncol 2006;24:2707-14.Carpentier AC. Surgical resection of gliomas in 2008. Cancer Radiother [4] 2008;12:676-86.Chan JL, Lee SW, Fraass BA, Normolle DP, Greenberg HS, Junck LR, et al. [5] Survival and failure patterns of high-grade gliomas after three-dimen-sional conformal radiotherapy. J Clin Oncol 2002;20:1635-42.Chinot OL, Barrie M, Frauger E, Dufour H, Figarella-Branger D, Palmari [6] J et al. Phase II study of temozolomide without radiotherapy in newly diagnosed glioblastoma multiforme in an elderly populations. Cancer 2004;100:2208-14.Ducray F. Biology of gliomas. Cancer Radiother 2008;12:663-8.[7] Fisher JL, Schwartzbaum JA, Wrensch[8] M, Wiemels JL. Epidemiology of brain tumors. Neurol Clin 2007;25:867-90.Giralt J, Ortega JJ, Olive T, Verges R, Forio I, Salvador L. Long-term neu-[9] ropsychologic sequelae of childhood leukemia: comparison of two CNS prophylactic regimens. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992;24:49-53.Glantz M, Chamberlain M, Liu Q, Litofsky NS, Recht LD. Temozolomide as [10] an alternative to irradiation for elderly patients with newly diagnosed malignant gliomas. Cancer 2003;97:2262-6.Guide des procédures de radiothérapie externe 2007. Cancer Radiother [11] 2008;12:143-313.Gurney JG, Kadan-Lottick NS, Packer RJ, Neglia JP, Sklar CA, Punyko JA et [12] al. Childhood Cancer Survivor Study. Endocrine and cardiovascular late effects among adult survivors of childhood brain tumors: Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 2003;97:663-73.Haberer S, Assouline A, Mazeron JJ. Gliomes cérébraux. Dose de tolérance [13] à l’irradiation des tissus sains: encéphale et hypophyse. Cancer Radiother 2010;14:263-8.Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, Hamou MF, de Tribolet N, Weller M et [14] al. MGMT gene silencing and benefi t from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med 2005;352:997-1003.Hegi ME, Liu L, Herman JG, Stupp R, Wick W, Weller M et al. Correlation [15] of O6-methylguanine methyltransferase (MGMT) promoter methylation with clinical outcomes in glioblastoma and clinical strategies to modu-late MGMT activity. J Clin Oncol 2008;26:4189-99.Idbaih A, Taillibert S, Simon JM, Psimaras D, Schneble HM, Lopez S et al. [16] Short course of radiation therapy in elderly patients with glioblastoma multiforme. Cancer Radiother 2008;12:788-92.Inskip PD, Tarone RE, Hatch EE, Wilcosky TC, Shapiro WR, Selker RG et al. [17] Cellular-telephone use and brain tumors. N Engl J Med 2001;344:79-86.Johannesen TB, Rasmussen K, Winther FØ, Halvorsen U, Lote K. Late [18] radiation effects on hearing, vestibular function, and taste in brain tumor patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53:86-90.Kantor G, Loiseau H. Analysis of target volumes for gliomas. Cancer [19] Radiother 2005;9:230-9.Kantor G, Laprie A, Huchet A, Loiseau H, Dejean C, Mazeron JJ. Radiation [20] therapy for glial tumors:technical aspects and clinical indications. Cancer Radiother 2008;12:687-94.Keime-Guibert F, Chinot O, Taillandier L, Cartalat-Carel S, Frenay M, [21] Kantor G et al. Radiotherapy for glioblastoma in the elderly. N Engl J Med 2007;3561575-6.Kim JH, Brown SL, Jenrow KA, Ryu S. Mechanisms of radiation-induced [22] brain toxicity and implications for future clinical trials. J Neurooncol 2008;87:279-86.

Lahkola A, Auvinen A, Raitanen J, Schoemaker MJ, Christensen HC, [23] Feychting M et al. Mobile phone use and risk of glioma in 5 North European countries. Int J Cancer 2007;120:1769-75.Li S, Zhang W, Chen B, Jiang T, Wang Z. Prognostic and predictive value [24] of p53 in low MGMT expressing glioblastoma treated with surgery, radiation and adjuvant temozolomide chemotherapy. Neurol Res 2009 Aug 21.Lopez S, Taillibert S, Idbaih A Simon JM, Mazeron JJ. Should elderly [25] patients with glioblastoma be proposed to radiotherapy? Cancer Radiother 2008;12:827-30.Maire JP, Huchet A, Catry-Thomas I. Radiotherapy of adult glial tumors: [26] new developments and perspectives. Rev Neurol 2008;164:531-41.Mayer R, Sminia P. Reirradiation tolerance of the human brain. Int J Radiat [27] Oncol Biol Phys 2008;70:1350-60.Mirimanoff RO, Gorlia T, Mason W, Van den Bent MJ, Kortmann RD, Fisher [28] B et al. Radiotherapy and temozolomide for newly diagnosed glioblas-toma: recursive partitioning analysis of the EORTC 26981/22981-NCIC CE3 phase III randomised trial. J Clin Oncol 2006;24:2563-9.Psimaras D, Delattre JY. Perspectives in diagnosis and management of [29] malignant gliomas. Cancer Radiother 2008;12:695-700.Roa W, Brasher PM, Bauman G, Anthes M, Bruera E, Chan A et al. [30] Abbreviated course of radiation therapy in older patients with glioblas-toma multiforme:a prospective randomized clinical trial. J Clin Oncol 2004;22:1583-8.Spiegler BJ, Bouffet E, Greenberg ML, Rutka JT, Mabbott DJ. Change in [31] neurocognitive functioning after treatment with cranial radiation in childhood. J Clin Oncol. 2004;22:706-13.Stupp R, Mason WP, Van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ [32] et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 2005;352:987-96.Stupp R, Hegi ME, Gilbert MR, Chakravarti A. Chemoradiotherapy in [33] malignant glioma: standard of care and future directions. J Clin Oncol 2007;25:4127-36.Stupp R, Roila F; ESMO Guidelines Working Group. Malignant glioma: [34] ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2008;19:ii83-5.Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJ, Janzer RC et [35] al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study:5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol. 2009;10:459-66.Tilleul P, Brignone M, Hassani Y, Taillandier L, Taillibert S, Cartalat-Carel [36] S et al. Prescription guidebook for temozolomide usage in brain tumors. Bull Cancer 2009;96:579-89.Tsao MN, Mehta MP, Whelan TJ, Morris DE, Hayman JA, Flickinger JC et al. [37] The American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) evidence-based review of the role of radiosurgery for malignant glioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63:47-55.Van den Bent MJ, Afra D, de Witte O, Ben Hassel M, Schraub S, Hoang-[38] Xuan K et al. Long-term effi cacy of early versus delayed radiotherapy for low-grade astrocytoma and oligodendroglioma in adults:the EORTC 22845 randomised trial. Lancet 2005;366:985-90.Van den Bent MJ, Carpentier AF, Brandes AA, Sanson M, Taphoorn MJ, [39] Bernsen HJ et al. Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine improves progression-free survival but not overall survival in newly diagnosed anaplastic oligodendrogliomas and oligoastrocytomas: a ran-domized European Organisation for Research and Treatment of Cancer phase III trial. J Clin Oncol 2006;24:2715-22.Welzel G, Steinvorth S, Wenz F. Cognitive effects of chemotherapy and/or [40] cranial irradiation in adults. Strahlenther Onkol 2005;181:141-56.Wen PY, Kesari S. Malignant gliomas in adults. N Engl J Med 2008;359:492-[41] 507.Westphal M, Ram Z, Riddle V, Hilt D, Bortey E. Executive Committee of the [42] Gliadel Study Group. Gliadel wafer in initial surgery for malignant glioma: long-term follow-up of a multicenter controlled trial. Acta Neurochir 2006;148:269-75.