2c Consensus Sfe Hyperandrogenie Feminine

Annales dEndocrinologie 71 (2010) e3e8

Consensus de la Socit francaise dendocrinologie sur lhyperandrognie fminine

Recommandations pour lexploration des hyperandrogniesRecommendations for investigation of hyperandrogenism M. Pugeat a, , H. Dchaud b , V. Raverot b , A. Denuzire b , R. Cohen c , P. Boudou dInserm U323, fdration dendocrinologie, groupement hospitalier Est, hospices civils de Lyon, universit Lyon-1, btiment aile A1, 59, boulevard Pinel, 69677 Lyon cedex, France b Inserm U323, laboratoire de radioanalyse, groupement hospitalier Est, hospices civils de Lyon, universit Lyon-1, 69677 Lyon cedex, France c Laboratoire de biologie endocrinienne, oncologie et du mtabolisme osseux, hpital Edouard-Herriot, hospices civils de Lyon, universit Lyon-1, 5, place dArsonval, 69437 Lyon cedex 03, France d Unit de transfert en oncologie molculaire et hormonologie, Saint-Louis, Paris-1, avenue Vellefaux, 75010 Paris cedex, France Disponible sur Internet le 22 janvier 2010a

Rsum 1. Le dosage de la testostrone totale est recommand en premire intention. 2. La mthode de dosage radioimmunologique aprs traitement pralable de lchantillon (extraction ou extraction + chromatographie) est la mthode recommande dans lattente dune plus large exprience de lutilisation de la spectromtrie de masse. 3. Lorsque la testostrone est deux fois plus leve que la valeur suprieure de la normale, il est recommand de prescrire un dosage de DHEAS, qui est principalement dorigine corticosurrnale chez la femme. Ainsi, une DHEAS suprieure 600 mg/dl permet de retenir le diagnostic de corticosurrnalome scrtant des andrognes. Si la DHEAS est normale, le diagnostic peut hsiter entre une hyperthcose ovarienne, habituellement associe un contexte dinsulinorsistance, et une tumeur ovarienne scrtant des andrognes. 4.Llvation de la testostrone est plus rarement associe une forte lvation de la SHBG qui peut tre la consquence de la prise de mdicaments effet estrognique (tamoxifne, raloxifne, OpDDD), ou dune hyperthyrodie voire dune pathologie hpatique. 5. Un taux de testostrone normal en cas de symptmes vident dhyperandrognie clinique vidente (hirsutisme, acn sborrhique) doit tre interprt avec prudence. SHBG est habituellement diminue en cas de surpoids, de syndrome mtabolique ou dans un contexte familial de diabte. Elle permet de corriger linterprtation de la testostrone totale et permet le calcul de la testostrone libre. 2010 Publi par Elsevier Masson SAS. eMots cls : Dosage de testostrone ; Androgne ; Exploration des hyperandrogsies

1. Question 1 : Quel androgne pour lexploration des hyperandrognies de la femme ?

Commentaires La testostrone est le principal androgne actif circulant. Bien quil soit recommand de mesurer la testostrone en phase folliculaire prcoce, les variations de sa concentration sont peu signicatives au cours du cycle menstruel de la femme. Il a t montr que le taux de testostrone est en assez bonne corrlation avec la svrit de lhirsutisme. Le dosage de la testostrone est essentiel au diagnostic des tumeurs andrognoscrtantes. Des valuations externes de la qualit des immunodosages avec marqueur sont organises en France depuis 1977 par une association de biologistes lyonnais (Probioqual). Les laboratoires participants recoivent six fois par an des srums de

Recommandation 1 : Le dosage de la testostrone totale est recommand en premire intention.

DOI de larticle original : 10.1016/j.ando.2009.12.007. Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Pugeat).

0003-4266/$ see front matter 2010 Publi par Elsevier Masson SAS. e doi:10.1016/j.ando.2009.12.008

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Fig. 1. Rcapitulatif des rsultats des oprations dvaluation externe de la qualit au cours de lanne 2007 pour le dosage de testostrone totale ; les moyennes de chaque technique, reprsentes par diffrents symboles, sont exprimes en pourcentage de la valeur obtenue par la mthode de rfrence (CPG-SM) pour les six srums de concentration croissante (2,81 30,6 nmol/l) distribus au cours de lanne. Summary of results of external evaluation of the quality of total testosterone assay during 2007; the mean values for each method, represented by different symbols, are given as percentages of the value obtained throughout the year using the reference method (GC-MS) for six sera with rising concentrations (2.81 to 30.6 nmol/l).

contrle sous forme lyophilise pour doser de nombreux analytes parmi lesquels plusieurs andrognes dont la testostrone. Un point important noter est que lidentit de la matrice des chantillons de contrle avec celle des srums de patients ne peut tre garantie de manire absolue, ne serait-ce quen raison de lopration de lyophilisation. Compte tenu de la restriction prcdente, lanalyse des rsultats obtenus au cours du temps permet de faire plusieurs constatations.

Une grande majorit (plus de 95 %) des laboratoires qui effectuent le dosage de testostrone totale (plus de 300 laboratoires) utilisent des mthodes directes sans extraction pralable au dosage immunologique. La dispersion de lensemble des valeurs est trs importante pour les srums de contrle prsentant une concentration proche de celle mesure chez la femme (Fig. 1) ; cette variabilit est explique par les carts entre trousses et par le manque de prci-

Fig. 2. Exploitation des rsultats du dosage de testostrone totale ralis par 309 laboratoires au cours dune opration dvaluation externe de la qualit pour un chantillon de concentration basse (valeur moyenne de 1,85 nmol/l) ; lhistogramme sur la partie gauche de la gure reprsente la distribution de lensemble des valeurs quelle que soit la mthode de dosage utilise ; la valeur obtenue laide de la mthode de rfrence (CPG-SM) est indique par une che ; la partie droite de la gure reprsente les quantiles 2,5 %, 16 %, 50 % (mdiane), 84 % et 97,5 % pour lensemble des valeurs (premire ligne sous lchelle de concentration) ainsi que pour chacune des 12 techniques utilises (lignes suivantes) qui sont repres par un code deux lettres ; cette reprsentation permet dapprcier les carts entre techniques ainsi que ltendue des valeurs fournies par les techniques dont le nombre dutilisateurs est sufsant (Taieb J, Mathian B, Boudou P, et al. valuation analytique de dix trousses de dosage direct de la testostrone : comparaison la CPG/SM. Immunoanal Biol Spec 2001; 16:33844). Analysis of the results of total testosterone assay performed by 309 laboratories during external quality evaluation for a sample containing low concentrations (mean value: 1.85 nmol/l); the histogram on the left shows the distribution of all values irrespective of assay method used; the value obtained using the reference method (GC-MS) is shown by an arrow; the right-hand part of the gure gives the quantiles (2.5 %, 16 %, 50 % (median), 84 % and 97.5 %) for all values (rst line under the concentration scale) and for each of the 12 methods used (subsequent lines), which are indicated by a two-letter code; this diagram illustrates the deviations between techniques and a range of values provided by techniques for which there were sufcient users. (Taieb J, Mathian B, Boudou P, et al. valuation analytique de dix trousses de dosage direct de la testostrone : comparaison la CPG/SM [Analytical evaluation of 10 direct testosterone assay kits: comparison with GC/MS]. Immunoanal Biol Spec 2001;16: 33844).


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sion de la plupart des trousses ce niveau de concentration. La dispersion des valeurs diminue avec laugmentation de concentration des chantillons de contrle et devient acceptable pour ceux dont la concentration est proche de celle observe chez lhomme (Fig. 2). La plupart des immunodosages fournissent des valeurs plus basses que la CPG-SM (Fig. 2) mais la concordance entre les deux types de mthodologie dpend galement de la concentration et prsente une moindre htrognit pour les concentrations mesures chez lhomme. En bref, les observations rcentes de lvaluation externe de la qualit du dosage de testostrone totale conrment les conclusions dune tude effectue en 2001 par la Socit francaise de biologie clinique (voir lgende Fig. 2) ; celle-ci portait sur lvaluation des performances analytiques de dix immunodosages directs (huit automates et deux techniques RIA) et aboutissait : conseiller lutilisation des trousses de dosage direct pour lexploration biologique des hommes non traits ; dconseiller de les utiliser dans des situations pathologiques particulires, telles que lexploration des troubles pubertaires, lhyperandrognie chez la femme ou la surveillance des traitements hormonaux substitutifs, en raison des diffrences dexactitude observes. 2. Question 2 : Quelle mthode de dosage de la testostrone ?

population de femmes normales sans problme ovarien ou mtabolique. Commentaires 2.1. Immunodosages Les andrognes sont des strodes de masse molaire faible (voisine de 300 g/mol) que lon peut doser par des mthodes dites par comptition . Le principe est de mettre en comptition le strode doser en quantit variable et le strode marqu en quantit dnie, vis--vis dun nombre limit de sites anticorps prsent en quantit dnie. lquilibre, la sparation du strode libre (fraction F) du strode li lanticorps (fraction B) puis la mesure du signal dlivr par la fraction B permettent de quantier la raction (strodeanticorps) [1]. Dans ce type de mthode, plus le strode doser est en quantit importante, moins il y a de strode marqu li lanticorps. Les courbes dtalonnage, qui reprsentent le signal dlivr par la fraction de strode li lanticorps en fonction de la concentration de strode doser sont donc dcroissantes. Les principaux marqueurs utiliss sont : les marqueurs radioactifs (iode 125 et tritium) ; les marqueurs enzymatiques (HRP et PAL) ; les marqueurs uorescents (ombellifrone, chlates deuropium) ; les marqueurs chimiluminescents (luminol, esters dacridinium, dioxtanes). 2.1.1. Immunodosages de testostrone (T) et de 4-androstnedione ( 4) Il y a deux approches diffrentes pour les immunodosages de T et de 4 : les immunodosages directs et les immunodosages avec traitement pralable de lchantillon biologique. 2.1.1.1. Les immunodosages directs . Limmunodosage est effectu directement sur le plasma ou le srum du patient, le plus souvent sur un automate dimmuno-analyse (avec marqueurs non radioactifs) ou laide de kits (avec marqueurs radioactifs). 2.1.1.1.1. Avantages des immunodosages directs . Les avantages des immunodosages directs sont leur praticabilit (facilit de mise en uvre, volume dchantillon ncessaire faible, dure du dosage courte, risque derreur humaine faible. . .) et leur prcision (bonne reproductibilit intra- et intersries). 2.1.1.1.2. Inconvnients des immunodosages directs . Leurs inconvnients sont lis labsence de traitement pralable de lchantillon biologique, donc la prsence possible dinterfrences et effets de matrice, et ce malgr la bonne spcicit des anticorps utiliss. Ces effets qui sont lorigine derreurs par excs, voire par dfaut, sont surtout observs lorsque les concentrations de strodes doser sont faibles, ce qui est le cas pour le dosage de testostrone chez la femme [26].

Recommandation 2: La mthode de dosage radio-immunologique aprs traitement pralable de lchantillon (extraction ou extraction + chromatographie) est la mthode recommande dans lattente dune plus large exprience de lutilisation de la spectromtrie de masse (MS).

Limmunodosage utilis devra prsenter les meilleurs critres de qualit possibles (prcision, limite de dtection basse, bonne corrlation avec les mthodes de rfrences au niveau des faibles concentrations, mise en place dun contrle de qualit efcace). Le dosage de testostrone doit tre effectu laide dun immunodosage prcd dune purication pralable (extraction ou extraction suivie dune chromatographie). Si ce type de mthode ne peut tre appliqu, limmunodosage direct utilis devra prsenter les meilleurs critres de qualit possibles (prcision, limite de dtection basse, bonne corrlation avec les mthodes de rfrences au niveau des faibles concentrations, mise en place dun contrle de qualit efcace. . .). Linterprtation des rsultats ncessite la connaissance des concentrations normales et des carts observs dans une

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2.1.1.2. Les immunodosages avec traitement pralable de lchantillon biologique. Avant limmunodosage, une extraction du strode par un solvant organique permet dliminer une grande partie de la matrice et tout particulirement les protines de transport (albumine et SHBG). Aprs lextraction, une purication de lextrait par chromatographie (clite, HPLC, Sphadex LH20) permet dliminer les strodes susceptibles dinterfrer dans la raction immunologique en raison de leur analogie de structure avec le strode doser et dune spcicit de lanticorps insufsante (ex : la 5 -DHT, la 4 et le 5-androstnediol pour le dosage de testostrone) [3,7,8]. 2.1.1.2.1. Avantages des immunodosages avec traitement pralable. Les avantages des immunodosages avec traitement pralable de lchantillon biologique sont donc leur grande spcicit. Les valeurs trouves sont donc trs proches des valeurs vraies , comme en tmoignent les bonnes corrlations entre ces valeurs et celles obtenues par MS. 2.1.1.2.2. Inconvnients des immunodosages avec traitement pralable. Les inconvnients de ces mthodes sont leur manque de praticabilit (mthodes manuelles, de dure longue, ralises dans des laboratoires spcialiss le plus souvent des laboratoires de radiolments). En rsum, les immunodosages directs de la T et de la 4 (le plus souvent automatiss lheure actuelle) sont en gnral ables. Cependant, il faut tre vigilant lors de linterprtation du rsultat car les valeurs de rfrences peuvent varier dune mthode une autre, donc dun laboratoire un autre. Des valeurs discordantes, voire errones, peuvent parfois tre observes en raison deffets de matrice perturbateurs. Les immunodosages avec traitement pralable de lchantillon sont trs ables et prsentent une bonne exactitude car les effets de matrice sont absents. 2.1.2. Immunodosage du sulfate de dhydropiandrostrone (DHAS) La DHAS tant un androgne hydrosoluble prsent en quantit importante dans le plasma humain (de lordre de 6 mol/L chez une patiente jeune), limmunodosage est effectu directement sur le plasma avec ou sans dilution selon la mthode utilise (radio-immunodosage, immunodosage avec marqueur non radioactif sur automate. . .). Avec des anticorps de bonne spcicit, les interfrences avec dautres strodes sont trs peu probables, vu le niveau de concentration de cet androgne [5]. 2.2. Dosage des andrognes par spectromtrie de masse Pour le dosage des andrognes, la mthode de rfrence a t pendant longtemps la chromatographie gazeuse couple la spectromtrie de masse (GC-MS) [9,10]. Cette mthode de choix permet de quantier plusieurs andrognes simultanment. Cependant, dans cette technique o les composs analyser sont injects en phase gazeuse, la plupart dentre eux ne sont pas volatils. Une drivatisation est donc ncessaire pour changer la structure chimique de ces composs et permettre leur passage en phase gazeuse. Les agents drivatisant couramment utiliss sont le trimethylsilyl (TMS), le tert-butyldimethylsilyl ether (BDMS),

lheptauorobutyric ether (HFB) ou lhydroxylamine [11,12]. Cette mthode, qui permet dobtenir des valeurs proches des valeurs vraies (non biaises par des composs interfrents), ncessite une longue prparation (extraction, drivatisation) ainsi quun volume important dchantillon doser. Elle est donc assez lourde utiliser en pratique courante. Depuis quelques annes, la chromatographie en phase liquide couple la MS en tandem (LC-MS/MS) a largement concurrenc la GC-MS. Cest lapparition des sources dionisation pression atmosphrique (APCI) et des sources dionisation par lectrospray (ESI) qui a permis le couplage direct entre la chromatographie liquide et la MS (LC-APCI et LC-ESI respectivement) [6,1316]. La LC-MS/MS prsente un avantage considrable car la phase luante tant liquide, la drivatisation peut tre vite dans la plupart des cas. Cest le cas pour la testostrone qui possde des carbonyles et insaturs sionisant facilement sans tape de drivatisation. En revanche, la 5 -DHT tant un strode neutre sionise difcilement avec les techniques classiques dionisation ESI ou APCI. Une drivatisation est donc ncessaire pour obtenir une limite de dtection sufsamment basse [17]. Rcemment, il a t montr quen travaillant trs haute pression, beaucoup plus haute quen LC classique, les sparations obtenues atteignent des performances ingales [18,19]. Cest sur cette approche que repose le dveloppement de la technologie de lultra performance LC ou UPLC qui respecte les principes de la CLHP classique tout en amliorant la vitesse de lanalyse, ainsi que la sensibilit et la rsolution. En rsum, la MS est la mthode de rfrence absolue pour le dosage des strodes et des andrognes en particulier. Cest une mthode prcise, exacte, prsentant des limites de dtection sufsamment basses pour doser les andrognes prsents en gnral en faible quantit dans les srums de femmes (ou denfants). Actuellement, la MS (GC-MS ou LC-MS) nest pas utilise en pratique courante en raison : du cot du matriel (trop lev pour la plupart des laboratoires) ; dune comptence particulire requise ; dun manque de praticabilit ( lourdeur des techniques, dosages en grande srie impossible. . .). Cependant, il semblerait que dans un proche avenir, la LCMS/MS puisse tre une mthode applicable en routine et une alternative de choix aux immunodosages dans la mesure o une automatisation est envisageable. 3. Question 3 : Quelle dmarche diagnostique devant une lvation de la concentration de testostrone ?

Recommandation 3 : voir arbre dcisionnel (Fig. 3).


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Fig. 3. Arbre dcisionnel devant une lvation tumorale de testostrone totale : deux fois plus leve que la valeur suprieure de la normale, ou > 100 (dosage avec extraction) ou 200 (dosage direct) ng/dl. Decision tree for total testosterone tumoral elevation: twice the upper limit of normal, or > 100 (assay with extraction) or 200 (direct assay) ng/dl.

Lorsque la testostrone est deux fois plus leve que la valeur suprieure de la normale, il est recommand de prescrire un dosage de DHEAS. La DHEAS est principalement dorigine corticosurrnalienne chez la femme. Ainsi, une DHEAS suprieure 600 g/dl permet de retenir le diagnostic de corticosurrnalome scrtant des andrognes (souvent associ un hypercorticisme) et de demander rapidement un scanner abdominal [2022]. Si la DHEAS est normale, le diagnostic peut hsiter entre une hyperthcose ovarienne, habituellement associe un contexte dinsulinorsistance et une tumeur ovarienne scrtant des andrognes. Dans les deux cas, llvation de la testostrone est dpendante de LH et freine

sous agoniste de GnRH, estroprogestatif ou cyprotrone actate [23]. Llvation de la testostrone est plus rarement associe une forte lvation de la SHBG qui peut tre la consquence de la prise de mdicaments effet estrognique (tamoxifne, raloxifne, OpDDD), ou dune hyperthyrodie voire dune pathologie hpatique en particulier lhypertension portale avec cirrhose primitive. Si la testostrone est simplement au-dessus des valeurs normales, le diagnostic le plus probable est le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). Mais, une forme non classique de dcit en 21-hydroxylase doit tre recherche (dosage de la 17OHP)

Fig. 4. Arbre dcisionnel devant un taux de testostrone normal. Decision tree for normal testosterone levels.

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M. Pugeat et al. / Annales dEndocrinologie 71 (2010) e3e8 [6] Moal V, Matthieu E, Reynier P, Malthiry Y, Gallois Y. Low serum testosterone assayed by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Comparison with ve immunoassay techniques. Clin Chim Acta 2007;386: 129. [7] Abraham GE. Radioimmunoassay of steroids in biological uids. Clin Biochem 1974;7:193201. [8] Dechaud H, Lejeune H, Garoscio-Cholet M, Mallein R, Pugeat M. Radioimmunoassay of testosterone not bound to sex-steroid-binding protein in plasma. Clin Chem 1989;35:160914. [9] Hsing AW, Stanczyk FZ, Blanger A, Schroeder P, Chang L, Falk RT, et al. Reproducibility of serum sex steroid assays in men by RIA and mass spectrometry. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007;16: 10048. [10] Thienpont LM, Van Uytfanghe K, Blincko S, Ramsay CS, Xie H, Doss RC, et al. State-of-the-art of serum testosterone measurement by isotope dilution-liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Clin Chem 2008;54:12907. [11] Kushnir MM, Rockwood AL, Roberts WL, Pattison EG, Owen WE, Bunker AM, et al. Performance characteristics of a novel tandem mass spectrometry assay for serum testosterone. Clin Chem 2006;52:1208. [12] Borrey D, Moerman, Cockx A, Engelrelst V, Langlois MR. Columnswitching LC-MS/MS analysis for quantitative determination of testosterone in human serum. Clin Chim Acta 2007;382:1347. [13] Starcevic B, DiStefano E, Wang C, Catlin DH. Liquid chromatographytandem mass spectrometry assay for human serum testosterone and trideuterated testosterone. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2003;792:197204. [14] Cawood ML, Field HP, Ford CG, Gillingwater S, Kicman A, Cowan D, et al. Testosterone measurement by isotope-dilution liquid chromatographytandem mass spectrometry: validation of a method for routine clinical practice. Clin Chem 2005;51:14729. [15] Rauh M, Grschl M, Rauh M, Grschl M. Automated, fast and sensitive quantication of 17[alpha]-hydroxy-progesterone, androstenedione and testosterone by tandem mass spectrometry with on-line extraction. Steroids 2006;71:4508. [16] Vicente FB, Smith FA, Sierra R, Wang S. Measurement of serum testosterone using high-performance liquid chromatography/tandem mass spectrometry. Clin Chem Lab Med 2006;44:705. [17] Wang C, Shiraishi S, Leung A, Baravarian S, Hull L, Goh V, et al. Validation of a testosterone and dihydrotestosterone liquid chromatography tandem mass spectrometry assay: interference and comparison with established methods. Steroids 2008;73:134552. [18] Kalhorn TF, Page ST, Howald WN, Mostaghel EA, Nelson PS. Analysis of testosterone and dihydrotestosterone from biological uids as the oxime derivatives using high-performance liquid chromatography/tandem mass spectrometry. Rapid Commun Mass Spectrom 2007;21: 32006. [19] Licea-Perez H, Wang S, Szapacs ME, Yang E. Development of a highly sensitive and selective UPLC/MS/MS method for the simultaneous determination of testosterone and 5[alpha]-dihydrotestosterone in human serum to support testosterone replacement therapy for hypogonadism. Steroids 2008;73:60110. [20] Derksen J, Nagesser SK, Meinders AE, Haak HR, van de Velde CJ. Identication of virilizing adrenal tumors in hirsute women. N Engl J Med 1994;331:96873. [21] Latronico AC, Chrousos GP. Extensive personal experience: adrenocortical tumors. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:131724. [22] dAlva CB, Abiven-Lepage G, Viallon V, Groussin L, Dugue MA, Bertagna X, et al. Sex steroids in androgen-secreting adrenocortical tumors: clinical and hormonal features in comparison with non-tumoral causes of androgen excess. Eur J Endocrinol 2008;159:6417. [23] Pascale MM, Pugeat, Roberts M, Rousset H, Dchaud H, DutrieuxBerger N, et al. Androgen suppressive effect of GnRH agonist in ovarian hyperthecosis and virilizing tumours. Clin Endocrinol (Oxf) 1994;41: 5716. [24] Nader N, Raverot V, et al. Formes circulantes des hormones strodes : protines porteuses. In: Chanson P, Young J, editors. Trait dendocrinologie. Paris: Mdecines-Science Flammarion; 2007. p. 506.

et selon le contexte clinique une maladie de Cushing doit tre limine. 4. Question 4 : Quelle dmarche diagnostique devant une concentration normale de testostrone ?

Recommandation 4 : Un taux de testostrone normal en cas de symptmes vident dhyperandrognie clinique vidente (hirsutisme, acn sborrhique) doit tre interprt avec prudence.

Les conditions du dosage doivent tre considres, en vriant la priode du cycle en fonction du retour des rgles aprs la date du dosage, labsence de prise dhormones thyrodiennes (ou analogues type Triacana ) ou de mdicaments effet estrogne qui peuvent augmenter la concentration de la protine porteuse SHBG (anticomitiaux de type Dpakine ) [24]. En cas de doute pour un SOPK (cycles irrguliers avec hirsutisme svre), il est recommand de refaire le dosage ou de choisir un dosage optionnel. Dosages optionnels : SHBG est habituellement diminue en cas de surpoids, de syndrome mtabolique ou dans un contexte familial de diabte. Elle permet de corriger linterprtation de la testostrone totale et permet le calcul de la testostrone libre et biodisponible (non li la SHBG) ; 4-androstenedione na pas fait lobjet dune tude comparative avec la testostrone, mais les dissociations existent, avec lvation isole de la 4-androstenedione sans lvation de la testostrone notamment en cas de baisse de la SHBG ; 17OHP pour ne pas mconnatre une forme non classique de dcit en 21-hydroxylase (voir recommandations pour le diagnostic). La Fig. 4 donne un arbre dcisionnel recommand devant une lvation tumorale de la testostrone totale. Rfrences[1] Barbier V. Les immunodosages de la thorie la pratique. ACOMEN, 1989. [2] Boots LR, Potter S, Potter D, Azziz R. Measurement of total serum testosterone levels using commercially available kits: high degree of between-kit variability. Fertil Steril 1998;69:28692. [3] Rinaldi S, Dechaud H, Biessy C, Morin-Raverot V, Toniolo P, ZeleniuchJacquotte A, et al. Reliability and validity of commercially available, direct radioimmunoassays for measurement of blood androgens and estrogens in postmenopausal women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001;10:75765. [4] Taieb J, Mathian B, Millot F, Patricot MC, Mathieu E, Queyrel N, et al. Testosterone measured by 10 immunoassays and by isotope-dilution gas chromatography-mass spectrometry in sera from 116 men, women, and children. Clin Chem 2003;49:138195. [5] Stanczyk FZ. Diagnosis of hyperandrogenism: biochemical criteria. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2006;20:17791.


Consensus de la societ francaise dendocrinologie sur lhyperandrognie fminine

Le syndrome des ovaires polymicrokystiques (SOPMK)Polycystic ovary syndrome (PCOS) D. Dewailly a, , S. Hieronimus b , P. Mirakian c , J.-N. Hugues dService de gyncologie endocrinienne et de mdecine de la reproduction, hpital Jeanne-de-Flandre, 59037 Lille, France b Service dendocrinologie-mdecine de la reproduction, hpital lArchet, CHU de Nice, BP 3079, 06202 Nice cedex 3, France c Clinique de Monplaisir, 8-10, avenue des Frres Lumire, 69372 Lyon, France d Unit de mdecine de la reproduction, hpital Jean-Verdier, AP-HP, universit Paris XIII, 93140 Bondy, France Disponible sur Internet le 18 janvier 2010a

Rsum 1. La classication dite de Rotterdam doit tre utilise pour la dnition du SOPMK: existence dune anomalie du cycle menstruel : amnorrhe, oligospaniomnorrhe ou cycles longs ; existence dune hyperandrognie clinique et/ou biologique ; prsence dovaires polykystiques (OPK) lchographie. Deux critres sur trois sufsent, aprs exclusion des autres diagnostics. 2. La classication de Ferriman et Gallway ne doit pas tre utilise pour faire le diagnostic dhirsutisme. 3. La dnition chographique de lOPK rpond des critres prcis qui doivent gurer dans le compte-rendu : prsence dau moins 12 follicules mesurant 29 mm de diamtre dans chaque ovaire ; et/ou volume ovarien augment > 10 ml. 4. Llvation de la LH plasmatique ne doit plus tre recherche. Le test la GnRH est inutile. 5. La recherche danomalies mtaboliques doit tre systmatique et repose sur les critres suivants: poids, taille, calcul de lIMC, tour de taille, pression artrielle ; biologie: glycmie, triglycrides, cholestrol HDL. 6. En cas dobsit (IMC > 30 kg/m2), lhyperglycmie par voie orale (HPGO) est recommande si la glycmie jeun est normale. 7. Le Citrate de Clomiphene (CC) demeure le traitement de premire intention pour linduction de lovulation. Si lIMC est > 30, il doit tre prcd dune amlioration de ltat mtabolique par des mesures hygino-dittiques. 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.Mots cls : Syndrome des ovaires micropolykystiques ; Hyperandrognie fminine ; Consensus francais

1. Recommandation no 1 Commentaires : Le SOPMK est un syndrome de dysfonction ovarienne. Ses traits cardinaux sont lhyperandrognie et laspect polykystique (OPK) lchographie [1]. Ses manifestations cliniques peuvent inclure : lirrgularit menstruelle, les signes dexcs dandrognes et lobsit. Depuis la confrence de 1990 sous lgide du NIH sur le SOPMK, il est apparu que le syndrome couvre un spectre plus large de signes et de symptmes de dysfonction ovarienne que ceux dnis pas les critres originaux

DOI de larticle original : 10.1016/j.ando.2009.12.003. Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (D. Dewailly).

[2]. Il est maintenant accept que les femmes avec cycles rguliers et hyperandrognie et/ou OPK lchographie fasse partie du syndrome [35]. Il est galement accept maintenant par la plupart des auteurs que des femmes ayant le syndrome puisse avoir un aspect dOPK lchographie sans aucun signe dexcs dandrognes, mais avec en revanche des indices de dysfonction ovarienne [6]. Toutefois, certains continuent de contester ce phnotype [7]. Le SOPMK reste un syndrome et, en tant que tel, aucun critre diagnostique (tel que lhyperandrognie ou laspect dOPK) nest sufsant lui seul pour le diagnostic clinique. De mme, le SOPMK reste un diagnostic dexclusion. Les affections dont le phnotype imitent celui du SOPMK doivent tre exclues. Exclusion des affections voisines : pour le diagnostic du SOPMK, il est important dexclure les affections ayant une

0003-4266/$ see front matter 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs. doi:10.1016/j.ando.2009.12.004

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La classication dite de Rotterdam doit tre utilise pour la dnition du SOPMK : existence dune anomalie du cycle menstruel : amnorrhe, oligospaniomnorrhe ou cycles longs ; existence dune hyperandrognie clinique et/ou biologique ; prsence dovaires polykystiques (OPK) lchographie. Deux critres sur trois sufsent, aprs exclusion des autres diagnostics.

Commentaires : Le principal indicateur clinique dexcs dandrognes est la prsence dun hirsutisme [15]. Cependant, les points suivants doivent tre souligns : des normes tablies sur de grandes populations font encore dfaut ; lvaluation de lhirsutisme est relativement subjective [16]. En effet, des scores trs bas (infrieurs 5) de la classication de Ferriman et Gallway peuvent tre associs une plainte dhirsutisme conduisant un diagnostic dhyperandrognie biologique dans 50 % des cas [17] ; peu de praticiens utilisent rellement des scores standardiss ; lhirsutisme est souvent trait bien avant que la patiente soit value dun point de vue endocrinologique ; lhirsutisme peut tre signicativement moins frquent chez les femmes hyperandrogniques originaires dExtrmeOrient [5], ou ladolescence [18]. En revanche, la prvalence de lhirsutisme est identique chez les femmes de race noire ou blanche [19]. La prsence de lacn elle seule est un marqueur potentiel dhyperandrognie, bien que la prvalence exacte de lexcs dandrognes chez les patientes acniques soit encore conictuelle dans la littrature [20]. Lalopcie andrognique isole nest bien valide en tant quindicateur dhyperandrognie. Toutefois, elle semble tre un marqueur relativement faible dun excs dandrognes, sauf chez les patientes oligomnorrhiques [21]. 3. Recommandation no 3

prsentation clinique similaire, telle que lhyperplasie congnitale des surrnales, le syndrome de Cushing ou les tumeurs virilisantes. La recherche systmatique dune dysfonction thyrodienne chez les patientes hyperandrogniques navait que peu dintrt, car lincidence de ces troubles chez les patientes hyperandrogniques nest pas plus leve que chez les femmes normales en ge de procrer. En contrepartie, la mesure systmatique du taux de TSH chez les patientes hyperandrogniques ne doit pas tre dcourage, connaissant lintrt du dpistage des troubles thyrodiens chez les femmes en potentiel de reproduction. Le bilan initial des femmes consultant pour oligo-anovulation doit inclure les dosages de la FSH et de lestradiol (E2) plasmatiques, an dexclure un hypogonadisme hypogonadotrope (i.e., dysfonction ovarienne dorigine centrale) ou une insufsance ovarienne prcoce, caractrise par un taux bas de E2 et un taux lev de FSH, selon la classication de lOMS [8,9]. Le SOPMK sinscrit dans le cadre des anovulations normogonadotropes normo-estrogniques (groupe 2 de lOMS) [10,1]. Il convient de souligner, cependant, que les taux de LH sriques sont frquemment augments chez ces patientes, comme cela sera discut plus bas. La mesure systmatique de la prolactine dans le bilan dune hyperandrognie doit tre maintenue, avec la rserve toutefois que beaucoup de patientes hyperandrogniques ont des taux de prolactine la limite suprieure de la normale ou lgrement augments. Enn, les syndromes dinsulinorsistance svres (HAIRAN syndrome) [11], le syndrome de Cushing [12], les tumeurs andrognoscrtantes [12,13] ou la prise dandrognes fortes doses [14] doivent tre limins, sils sont suspects cliniquement. 2. Recommandation no 2

La dnition chographique de lOPK rpond des critres prcis qui doivent gurer dans le compte-rendu : prsence dau moins 12 follicules mesurant 29 mm de diamtre dans chaque ovaire ; et/ou volume ovarien augment plus de 10 ml.

Commentaires : Sur la base des donnes disponibles dans la littrature [14,10,22], les critres remplissant une spcicit et une sensibilit sufsantes pour dnir lOPK sont les suivants : prsence dau moins 12 follicules dans chaque ovaire mesurant 29 mm de diamtre, et/ou volume ovarien augment plus de 10 ml (pour revue voir [23]). Laspect subjectif dOPK ne doit pas tre substitu cette dnition. Il faut omettre la distribution des follicules de mme que laugmentation de lchognicit du stroma ou laugmentation de son volume. Bien quune augmentation du volume du stroma soit une caractristique de lOPK [24], il

La classication de Ferriman et Gallway ne doit pas tre utilise pour faire le diagnostic dhirsutisme.


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a t dmontr que la mesure du volume ovarien est un bon substitut la quantication du volume du stroma en pratique clinique [25]. Cette dnition ne sapplique pas aux femmes prenant une contraception orale puisque celle-ci modie la morphologie ovarienne chez les femmes normales et, possiblement, chez les femmes avec OPK [26]. Un seul ovaire rpondant la dnition est sufsant pour retenir lOPK. En prsence dun follicule dominant (> 10 mm ou dun corps jaune), lexamen doit tre renouvel le cycle suivant. La prsence dun kyste ou dune asymtrie ovarienne (pouvant suggrer une formation pleine) ncessite des investigations complmentaires ; en labsence dun trouble de lovulation ou dune hyperandrognie, une femme ayant un OPK (OPK asymptomatique ) ne doit pas tre considre comme ayant un SOPK, dans lattente de prcisions supplmentaires sur cet tat clinique ; outre son rle pour la dnition du SOPMK, lchographie est utile pour prdire la fertilit sous citrate de clomiphne [27] et le risque dhyperstimulation ovarienne (HSO) [23]. Il est reconnu que laspect dOPK peut tre rencontr chez des femmes avant mise en uvre dune stimulation ovarienne pour FIV, en labsence de signe patent de SOPMK. Lorsquils sont stimuls, de tels ovaires se comportent comme les ovaires de femme avec SOPMK et sont risque dHSO [28] ; enn, lchographie donne loccasion de rechercher une hyperplasie endomtriale chez ces patientes risque. Les recommandations techniques suivantes doivent tre mises en exergue : lquipement requis doit tre actualis et utilis par un personnel ayant suivi une formation adapte ; la voie transvaginale doit tre utilise chaque fois que possible, en particulier chez les patientes obses ; les femmes ayant des cycles rguliers doivent tre explores en dbut de phase folliculaire (jours trois cinq du cycle). Les femmes en oligo-amnorrhe doivent tre explores soit indiffremment, soit entre trois et cinq jours aprs une hmorragie de privation induite par un progestatif ; le calcul du volume ovarien est effectu en utilisant la formule simplie pour un ovode (0,5 x longueur largeur paisseur) [29] ; le nombre de follicules doit tre estim sur deux plans, longitudinal et antropostrieur. La taille des follicules infrieure 10 mm doit tre exprime comme tant la moyenne des diamtres mesurs sur les deux plans. 4. Recommandation no 4

Le taux absolu de LH circulante, ainsi que le rapport LH/FSH sont levs de facon signicative chez les femmes avec SOPMK, compares des femmes normales [30,31]. Cela est d laugmentation de lamplitude et de la frquence des pulses de LH [32]. Des taux levs de LH (au-dessus du 95e percentile des femmes normales) sont observs chez environ 60 % des femmes avec SOPMK [10,1], tandis que le rapport LH/FSH est lev dans une proportion allant jusqu 95 % des sujets [31], si lon exclut les femmes qui ont rcemment ovul. Les taux de LH peuvent tre inuencs par la plus ou moins forte proximit dune ovulation (qui normalise transitoirement la LH), par lIMC (le taux tant plus lev chez les femmes minces avec SOPMK) [33], par lhyper-insulinisme et par le systme de dosage utilis [34]. Sur la base de ces donnes, la mesure des taux de LH plasmatique ne doit pas tre considre comme ncessaire pour le diagnostic clinique du SOPMK. Le taux de LH pourrait tre utile en deuxime intention, en particulier chez les femmes minces en amnorrhe, ou pour la recherche. 5. Recommandation no 5

La recherche danomalies mtaboliques doit tre systmatique et repose sur les critres suivants : poids, taille, calcul de lIMC ; tour de taille ; pression artrielle biologie : glycmie, triglycrides, cholestrol HDL.

Llvation de la LH plasmatique ne doit plus tre recherche. Le test la GnRH est inutile.

Commentaires :

Commentaires : Linsulinorsistance, dnie comme une moindre utilisation du glucose induite par linsuline, est une observation banale dans la population gnrale (1025 %) lorsquon la recherche par des tests sophistiqus valuant laction de linsuline [35]. Cependant, les critres pour placer le seuil de positivit varient. Linsulinorsistance chez les femmes avec SOPMK se rvle tre encore plus frquente (jusqu 50 %), et touche les obses et les non-obses [36]. La prvalence de linsulinorsistance chez les femmes avec SOPMK varie selon la sensibilit et la spcicit des tests utiliss dans les diffrentes publications, et selon lhtrognit du SOPMK. Il ny a actuellement aucun test valid pour la dtection de linsulinorsistance dans la population gnrale. Le principal indicateur clinique dune diminution de la sensibilit linsuline est lexcs de poids et en particulier ladiposit intra-abdominale comme lont montr diverses tudes menes avec la tomodensitomtrie. Longtemps utilis, le rapport tour de taille/tour de hanche a t abandonn au prot du pri-

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mtre abdominal, meilleur reet de la graisse viscrale et mieux corrl linsulinorsistance. Il est tabli que le risque dinsulinorsistance est trs accru pour un tour de taille suprieure 88 cm chez la femme. La technique du clamp euglycmique hyperinsulinmique est la mthode de rfrence pour valuer linsulinorsistance. Elle est inutilisable en pratique et rserve la recherche. Divers indices mathmatiques tenant compte de la glycmie et de linsulinmie jeun (HOMA, QUICKI et autres. . .) sont plus ou moins bien corrls avec les rsultats du clamp suivant les populations tudies. Ils ont t valus dans le SOPMK et sont dun intrt contest dans cette population [37]. La prvalence du syndrome mtabolique (critres NECTP ATP-III) est leve chez les femmes SOPMK avec surpoids (30 50 %), elle augmente avec lge [38]. Si lon considre que le syndrome mtabolique constitue lexpression de linsulinorsistance, il convient den rechercher les manifestations cliniques et biologiques tels que lobsit centrale, lhypertension artrielle, lhyperglycmie jeun et la dyslipidmie [39]. Le tour de taille, le niveau de pression artrielle, le taux de triglycrides et/ou de HDL cholestrol, la glycmie jeun sont donc prendre en compte. Chez des femmes avec SOPMK explores par la technique de rfrence du clamp, le paramtre tour de taille est fortement prdictif dune insulinorsistance, de mme que le taux de triglycrides [40]. 6. Recommandation no 6

Des tudes complmentaires sont ncessaires pour valuer lutilit dune HPGO chez les femmes non obses. Elle est considrer en cas de prsence des facteurs de risque ajout, tels que les antcdents familiaux de diabte de type 2, quel que soit le poids. 7. Recommandation no 7

Le citrate de clomiphne (CC) demeure le traitement de premire intention pour linduction de lovulation. Si lIMC est suprieur 30, il doit tre prcd dune amlioration de ltat mtabolique par des mesures hygino-dittiques.

Commentaires : Les mesures hygino-dittiques : lobsit rduit les chances de conception (anovulation, fausses couches prcoces et tardives) et lefcacit des traitements inducteurs de lovulation ; la rduction pondrale, grce une restriction calorique, un exercice rgulier, est un pralable tout traitement. Ces mesures permettent une amlioration de lovulation spontane et une plus grande efcacit des traitements inducteurs ; les mesures hygino-dittiques doivent imprativement prcder le traitement de lanovulation mais doivent tre rvises en cas de grossesse car leurs consquences sur son droulement ne sont pas connues ; une rduction de 5 % du poids initial permet damliorer les chances de grossesses spontane ou induite. Le traitement par le CC :

En cas dobsit (IMC > 30 kg/m2), lhyperglycmie par voie orale (HPGO) est recommande si la glycmie jeun est normale.

Commentaires : La majorit des femmes avec SOPMK qui prsentent une intolrance aux hydrates de carbone (IHC) ou un diabte ont une glycmie jeun normale [41]. tant donn la forte prvalence de lIHC (30 35 %) et du diabte de type 2 (7,5 10 %) diagnostiqu par lHGPO chez les femmes obses avec SOPMK, il est recommand de tester les femmes obses (IMC > 30 kg/m2) avec SOPMK au moyen dune HGPO [42,41]. LIHC est dnie par les critres de lOMS sur une valeur de glycmie comprise ente 1,40 et 1,99 g/l, 2 h aprs une charge glucose orale de 75 g [43,44]. LIHC est considre comme tant un facteur de risque majeur pour le diabte [2] Le taux annuel de conversion dintolrance au glucose en diabte est valu 2 % par an dans une tude nord-amricaine [45]. Le rythme auquel il est souhaitable de refaire une HGPO (statut initial de tolrance au glucose normal ou IHC) reste nanmoins dterminer. Si lHGPO est normale, la glycmie jeun doit tre suivie annuellement. Des tudes rcentes ont montr que la progression vers le diabte chez les individus avec IHC peut tre retarde par des mesures hygino-dittiques et pharmacologiques [46,47]. En outre, lIHC identie les individus sur-risque de mortalit, en particulier les femmes [48,49].

le CC demeure le traitement de premire intention pour linduction dovulation chez la plupart des femmes dont lanovulation est en rapport avec un SOPK. La slection des patientes doit tenir compte du poids, de lge de la femme et dventuels facteurs dinfertilit associs ; la dose initiale recommande est de 50 mg/j pendant cinq jours et la dose maximale quotidienne de 150 mg ; le monitorage chographique et la mesure de progestrone plasmatique en phase lutale sont optionnels. La vrication chographique du nombre de follicules dominants j1012 est recommande pour prvenir le risque de grossesse multiple ; les donnes issues dessais cliniques impliquant un grand nombre de sujets indiquent un taux de grossesse satisfaisant valu 22 % par cycle chez les femmes dont lovulation est obtenue aprs CC ; des tudes complmentaires sont ncessaires pour dmontrer lefcacit et linnocuit des traitements par inhibiteurs de laromatase ; il nest pas dmontr que laddition de metformine au CC est efcace chez toutes les femmes prsentant un SOPK.


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8. Version anglaise Une version anglaise de cet article est disponible en ligne ladresse suivante : doi: 10.1016/j.ando.2009.12.003. Rfrences[1] Laven JS, Imani B, Eijkemans MJ. Fauser BC New approaches to PCOS and other forms of anovulation. Obstet Gynecol Surv 2002;57:75567. [2] Norman RJ, Masters L, Milner CR, Wang JX, Davies MJ. Relative risk of conversion from normoglycemia to impaired glucose tolerance or noninsulin dependent diabetes mellitus in polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 2001;9:19958. [3] Adams J, Polson DW, Franks S. Prevalence of polycystic ovaries in women with anovulation and idiopathic hirsutism. Br Med J 1986;293:3559. [4] Franks S. Polycystic ovary syndrome: a changing perspective (review). Clin Endocrinol 1989;31:87120. [5] Carmina E, Koyama T, Chang L, Stanczyk FZ, Lobo RA. Does ethnicity inuence the prevalence of adrenal hyperandrogenism in insulin resistance in the polycystic ovary syndrome? Am J Obstet Gynecol 1992;167, 18071182. [6] Dewailly D, Catteau-Jonard S, Reyss AC, Leroy M, Pigny P. Oligoanovulation with polycystic ovaries but not overt hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:39227. [7] Azziz R. Controversy in clinical endocrinology: diagnosis of polycystic ovarian syndrome: the Rotterdam criteria are premature. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:7815. [8] Capri workshop ESHRE group. An ovulatory infertility. Hum Reprod 1995;10:154953. [9] Rowe PJ, Comhaire FH, Hargreave TB. Female partner. WHO manual for the standardized investigation and diagnosis of the infertile couple. Cambridge University Press; 2000, p 4067. [10] Van Santbrink EJ, Hop WC, Fauser BC. Classication of normogonadotropin infertility: Polycystic ovaries diagnosed by ultrasound versus endocrine characteristics of PCOS. Fertil Steril 1997;67:4528. [11] Moller DE, Cohen O, Yamaguchi Y, Azziz R, Grigorescu F, Eberle A, et al. Prevalence of mutations in the insulin receptor gene in subjects with features of the type A syndrome of insulin resistance. Diabetes 1994;43:24755. [12] Kreisberg RA. Clinical problem-solving. Half a loaf. N Engl J Med 1994;330:12959. [13] Waggoner W, Boots LR, Azziz R. Total testosterone and DHEAS levels a predictors of androgen-secreting neoplasms: A populational study. Gynecol Endocrinol 1999;13:394400. [14] Pache TD, Hop WC, Wladimiroff JW, Schipper J, Fauser BC. How to discriminate between normal and polycystic ovaries. Radiol 1992;17:58993. [15] Diamanti-Kandarakis E, Koulie CR, Bergiele AT, Filandra FA, Tsianateli TC, Spina GG, et al. A survey of the polycystic ovary syndrome in the Greek Island of Lesbos: A hormonal and metabolic prole. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:400611. [16] Wild RA, Vesely S, Beebe L, Whitsett T, Owen W. Ferriman Gallwey self-scoring I: performance assessment in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:41124. [17] Souter I, Sanchez LA, Perez M, Bartolucci AA, Azziz R. The prevalence of androgen excess among patients with minimal unwanted hair growth. Am J Obstet Gynecol 2004;191:191420. [18] Ruutiainen K, Erkkola R, Gronroos MA, Irjala K. Inuence of body mass index and age on the grade of hair growth in hirsute women of reproductive ages. Fertil Steril 1998;50:2605. [19] De Urgarte CM, Woods KS, Bartolucci AA, Azziz R. Degree of facial and body terminal hair growth in unselected black and white women: Toward a populational denition of hirsutism. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:134550. [20] Slayden SM, Moran C, Sams Jr WM, Boots LR, Azziz R. Hyperandrogenemia in patients presenting with acne. Fertil Steril 2001;75: 88992.

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Consensus de la Socit francaise dendocrinologie sur lhyperandrognie fminine

Dpistage et prise en charge du dcit en 21-hydroxylase rvlation tardive chez les femmes avec hyperandrognieDetection and management of late-onset 21-hydroxylase deciency in women with hyperandrogenism J. Young a, , V. Tardy b , A. Brac de la Perrire c , A. Bachelot d , Y. Morel b,a Service dendocrinologie et maladies de la reproduction, hpital Bictre, 78, rue du Gnral-Leclerc, 94275 Le Kremlin-Bictre, France Service dendocrinologie molculaire et maladies rares, centre de biologie et pathologie Est, 59, boulevard Pinel, 69677 Bron cedex, France c Fdration dendocrinologie du ple Est, hpital neurocardiologique, 59, boulevard Pinel, 69677 Bron cedex, France d Service dendocrinologie et mdecine de la reproduction, groupe hospitalier Piti-Salptrire, 47-83 boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France b

Disponible sur Internet le 21 janvier 2010

Rsum Les dcits modrs en 21-hydroxylase dits non classiques ou rvlation tardive (D21OH-NC) sont une cause importante dhyperandrognie chez la femme [15]. Lobjectif de ce travail collectif de synthse tait dapporter aux collgues prenant en charge ces femmes des lments consensuels permettant de dpister le maximum de patientes avec une efcacit mdico-conomique acceptable et de dnir les grandes lignes de ce que peut tre une prise en charge optimale, compte tenu des donnes actuellement disponibles sur le sujet dans la littrature mdicale. 2010 Publi par Elsevier Masson SAS. eMots cls : Bloc en 21 hydroxylase rvlation tardive ; Hyperandrognie ; Hirsutisme ; Actate de cyprotrone ; Test au Synacthne

1. Frquence du D21OH-NC chez les femmes consultant pour hyperandrognie ou hirsutisme Les D21OH-NC sont une des maladies gntiques les plus frquentes. Sa frquence est estime prs de 1/1000 mais dimportantes variations existent en fonction des groupes ethniques et des pays, raison pour laquelle ce chiffre est seulement indicatif [1]. Chez les femmes avec hirsutisme ou hyperandrognie, la frquence des D21OH-NC a t estime de facon variable essentiellement par des quipes spcialises faisant partie de structures hospitalires. Il est donc fort possible que les frquences estimes soient suprieures celle de la population

DOI de larticle original : 10.1016/j.ando.2009.12.009. Auteur correspondant. Co-auteur correspondant. Adresses e-mail : [email protected] (J. Young), [email protected] (Y. Morel).

gnrale des femmes hirsutes en fonction des diffrents biais de recrutement. Ainsi, dans une tude francaise publie en 1985 [2], cette frquence tait estime 6 % (femmes avec D21OH-NC dpistes au sein dune population de 400 femmes ayant consult pour hirsutisme). Dans une tude amricaine plus rcente [3] ayant valu 823 patientes consultant pour hirsutisme, un D21OH-NC na t dcouvert que dans 1,6 % des cas ce qui est assez proche de la frquence de 2,2 % retrouve dans une tude publie en 2008 et ayant valu 280 patientes espagnoles non slectionnes [4]. Enn, dans une tude rtrospective italienne, sur les dossiers de 950 patientes ayant consult entre 1980 et 2004 pour hyperandrognie clinique, 4,3 % des patientes ont t considres comme atteintes dun D21OHNC [5]. Comme on le voit, la frquence de la maladie dans la population des femmes consultant pour hirsutisme et/ou hyperandrognie est variable et se situe probablement en dessous de 5 %. Cette variabilit sexplique comme nous lavons voqu plus haut par des biais de recrutement diffrents et en partie par les mthodes variables de dpistage utilises (valeur du

0003-4266/$ see front matter 2010 Publi par Elsevier Masson SAS. e doi:10.1016/j.ando.2009.12.010

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dosage de la 17-hydroxyprogestrone (17OHP) plasmatique ltat basal ou valeur du pic de ce strode aprs stimulation par le Synacthne ). 2. Comment dpister un D21OH-NC chez des femmes consultant pour hyperandrognie ? Il est admis par lensemble de la communaut des endocrinologues que le diagnostic du D21OH-NC repose sur le dosage de 17OHP le matin et au mieux en premire partie de cycle. Le prlvement doit tre effectu en labsence ou distance dun traitement par les glucocorticodes car un traitement mme substitutif et a fortiori pharmacologique introduit un risque de mconnatre le diagnostic (faux ngatif) par linhibition de laxe corticotrope quil entrane. Le prlvement pour le dosage de 17OHP doit aussi tre fait le matin, car sil est fait laprs midi, la concentration de 17OHP peut se retrouver dans lintervalle de normalit chez une patiente avec D21OH-NC du simple fait des uctuations nycthmrales de la fonction corticosurrnalienne. L o des divergences peuvent apparatre entre spcialistes, cest sur la valeur seuil de 17OHP utiliser pour poser le diagnostic et pour indiquer si le dosage du strode ltat basal est sufsant pour le dpistage ou si au contraire une stimulation par le Synacthne ordinaire (250 g) est obligatoire. Les tudes disponibles pour trancher entre ces possibilits sont assez limites, sur un nombre parfois rduit de patientes et mthodologiquement imparfaites ce qui doit conduire la prudence. Cependant, quelques travaux ont tent de rpondre directement ou indirectement cette question et donc dtablir quelques points de repre utiles. Parmi les plus signicatifs, signalons le travail multicentrique de Moran et al. [6] qui a mesur la 17OHP de base chez 218 patientes non gnotypes mais dont la maladie tait dnie par une valeur de 17OHP suprieure 10 ng/ml, ce qui rendait le D21OH-NC trs probable (voir plus loin). Le principal avantage de cette tude est son caractre multicentrique international o diffrentes mthodes de dosage de la 17OHP ont t utilises ce qui la rend plus reprsentative de la pratique quotidienne de lensemble de mdecins. Dans ce travail, 18 patientes avec D21OH-NC sur 218 (prs de 8 %) avaient une concentration matinale de 17OHP infrieure 2 ng/ml (valeur seuil diagnostique propose par certains) [6]. Six patientes (2,7 %) avaient mme des taux infrieurs 1 ng/ml. Une autre tude a t effectue sur un nombre de patientes plus limit mais mthodologiquement trs propre : toutes les patientes bnciaient dune analyse gntique, de dosages effectus le matin en phase folliculaire, explicitement en labsence de traitement par les glucocorticodes. En utilisant ce mme seuil de 2 ng/ml, cette tude retrouve le chiffre de 8 % de faux ngatifs, cest--dire de patientes avec D21OHNC prouv gntiquement mais ayant des valeurs de 17OHP infrieures ce seuil de 2 ng/ml [7]. De mme, dans un travail francais plus rcent portant sur 161 patientes dont la majorit gnotypes, 13 (8 %) avaient des taux de base de 17OHP infrieurs 2 ng/ml [8]. Ainsi, globalement de ces tudes se dgage la notion que le dosage de 17OHP de base ne permet pas de dpister toutes les patientes avec D21OH-NC mais seulement

un peu plus de 90 % dentre elles. Comme on le voit, ce dosage est quand mme intressant, du moment o il est fait, rptons le, dans les bonnes conditions (le matin et distance de toute prise de glucocorticodes) car il dpiste la grande majorit (90 % ou plus) des patientes. De ces donnes, on peut conclure que si lobjectif poursuivi par le praticien est dcarter formellement le diagnostic de D21OH-NC, le dosage de 17OHP ne suft pas. On peut par consquent recommander le dosage de 17OHP de base pour dpister le diagnostic de D21OH-NC mais ce dosage ne permet pas dliminer formellement ce diagnostic. 3. Valeur diagnostique du pic de 17OHP sous stimulation par le Synacthne Pour amliorer lefcacit du dpistage, une mesure de la 17OHP aprs stimulation de la surrnale par lACTH (Synacthne ordinaire, 250 g) a t propose depuis plus de deux dcennies [9]. Ce test dynamique, qui nest pas effectu habituellement dans un laboratoire danalyses mdicales non spcialis ou par des spcialistes non endocrinologues, ncessite souvent de sadresser des laboratoires spcialiss ou bien des services hospitaliers ou dexplorations fonctionnelles endocriniennes. ct du gnotypage considr comme ltalon, la valeur pic de 17OHP permet avec une grande scurit dafrmer ou dcarter le diagnostic. Ainsi sur plus de 550 patientes ayant t values pour hyperandrognie en France et ayant eu une analyse molculaire, Yves Morel et Vronique Tardy [10] ont montr que prs de 100 % de ces femmes, avec D21OH-NC afrm par la gntique, avaient une concentration de 17OHP aprs stimulation par le Synacthne suprieure 10 ng/ml et cela quel que soit le type de mutation port par les patientes. Avec ce seuil, la sensibilit de cette mthode de dpistage est donc excellente, proche de 100 % ce qui explique son utilisation par de nombreuses quipes travers le monde [15]. Seuls, quelques sujets sains porteurs de mutations htrozygotes, en majorit svres, arrivent avoir des valeurs suprieures ce seuil diagnostique ce qui attnue un peu la spcicit de cette procdure diagnostique [8,10]. Ce dfaut mineur de spcicit sera corrig par le squencage du gne CYP21A2. Ainsi, si lobjectif du clinicien est dliminer ou dafrmer le diagnostic de D21OHNC, le dosage de 17OHP aprs stimulation par le Synacthne (250 g) doit tre utilis. 4. Faut-il dpister obligatoirement le D21OH-NC chez toute patiente consultant pour une hyperandrognie ? Rpondre strictement oui cette question, vu ce qui a tt discut prcdemment, implique de raliser un test au Synacthne toutes les patientes consultant pour ce motif. Il ny a pas actuellement de consensus pour recommander ce test parmi les diffrents spcialistes en labsence de preuves dune efcacit mdico-conomique certaine dans la population vise. Les cueils soulevs par les opposants cette procdure concernent outre sa complexit relative, sa non-disponibilit dans tous les laboratoires danalyses mdicales et le cot potentiel ainsi que les effets dltres potentiels dun surdiagostic sur la qualit de


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vie, ou sur la sant dun traitement inadapt, non ncessairement compenss par un bnce mdical dmontr. Un compromis acceptable par tous a t de proposer le dpistage systmatique du D21OH-NC par le dosage de la 17OHP de base (le matin, distance dune prise de glucocorticodes, en phase folliculaire). Cette mthode permettant de dpister, comme nous lavons vu, plus de 90 % des patientes avec une procdure lgre et ralisable en routine par tous. 5. D21OH-NC et risque dinsufsance surrnale : faut-il traiter toutes les malades par les glucocorticodes au long cours ? Ce point est assez mal document par la littrature et devrait faire lobjet de recherches appropries avec des tudes concues pour rpondre cette question. Seul quelques travaux sur des petits effectifs existent. Deux tudes, comprenant prs de 30 malades au total, ont utilis une valuation de la fonction surrnale par le test la corticotropin releasing hormone (CRH) ou la synacthne (ACTH) [11,12]. Elles indiquent quen moyenne la fonction cortisolique de la corticosurrnale semble prserve mais que quelques patientes pourraient avoir une rponse du cortisol lgrement insufsante ce test. Au contraire, une publication francaise, ayant rapport la rponse du cortisol au Synacthne chez 17 patientes, indique une rponse parfois trs insufsante la stimulation [13]. Dans cette publication cependant, il ny a pas dindication sur le traitement pralable par les glucocorticodes ce qui empche de tirer des conclusions claires. Par ailleurs, aucune tude nindique de facon univoque lexistence dun sur-risque dinsufsance surrnale aigu chez ces patientes. Il ny a pas de donnes montrant un bnce thrapeutique sur la qualit de vie, sur des morbidits ventuelles ou sur la mortalit, ni permettant dvaluer les ventuels effets secondaires. On ne peut donc pas ce jour tablir une balance bnce/risque. En attendant des donnes permettant dclaircir ces points, on ne peut actuellement recommander un traitement systmatique substitutif par les glucocorticodes, par lhydrocortisone en particulier, chez les patientes atteintes de D21OH-NC. La seule exception admise par lensemble des experts concerne les patientes ayant recu pralablement tort ou raison des doses supra-physiologiques de glucocorticodes susceptibles dentraner un dcit corticotrope cest--dire une insufsance surrnale secondaire par dcit en ACTH. Dautres points ne faisant pas encore lobjet dun consensus, pour les mmes raisons, concernent le port systmatique dune carte dinsufsance surrnale ou bien lindication de ladministration systmatique de glucocorticodes en cas dintervention chirurgicale ou de stress physique svre. 6. D21OH-NC : quel traitement pour lhyperandrognie ? Thoriquement, pour lutter contre les signes dhyperandrognie, deux possibilits existent, freiner la production excessive dandrognes par la surrnale par des glucocorticodes ou bien empcher les effets de ces andrognes au niveau de leur rcepteur par des antiandrognes

[14]. Comme pour le problme thrapeutique prcdent, les donnes publies dans la littrature concernant lvaluation du traitement de lhirsutisme et de lhyperandrognie chez les femmes avec D21OH-NC sont trs pauvres [14]. Deux tudes contrles randomises sur des effectifs modestes ont valu comparativement lefcacit de lactate de cyprotrone (CPA), associ un estrogne, versus un glucocorticode. Dans une de celles-ci, ayant inclus 30 patientes, le CPA associ lestradiol, a montr une efcacit suprieure (amlioration dans 54 % des cas) sur le score de Ferriman et Gallway par rapport lhydrocortisone (amlioration dans 24 % des cas) [15]. Dans la seconde tude randomise ayant inclus 28 patientes, le CPA associ lthinyl-estradiol (EE) t compar la dexamthasone [16]. L encore, lassociation EE-CPA tait suprieure (amlioration dans 66 % des cas) sur lhirsutisme par rapport la dexamthasone (31 % des cas) [16]. De ces quelques travaux, on ne peut donc recommander lutilisation chronique des glucocorticodes pour le traitement de lhirsutisme chez les patientes avec D21OH-NC. Le CPA semble tre la meilleure solution en premire intention, en labsence de contre-indications. Vu leur efcacit comparable au CPA dans dautres populations de femmes avec hyperandrognie (voir section consacre ce sujet), il est probable que dautres antiandrognes, comme la spironolactone ou le utamide, soient intressants sur lhyperandrognie et lhirsutisme des patientes avec D21OH-NC mais leur efcacit na pas t teste spciquement dans cette population.

7. D21OH-NC et fertilit ct des signes dhyperandrognie, les femmes avec D21OH-NC sont exposes un risque dinfertilit [17]. Celleci semble multifactorielle avec lexistence chez certaines de ces patientes dune anovulation lie des progestatifs scrts en excs par la surrnale (progestrone et 17OHP) ventuellement accentue par lhyperandrognie chronique. Sajoutent des anomalies de lendomtre (effet micropilule des progestatifs) [18] et un risque accru davortement prcoce [17,19]. Cette infertilit est cependant relative puisque dans une tude rtrospective internationale portant sur 203 grossesses rpertories, 138 (68 %) taient survenues avant que le diagnostic de D21OHNC ne soit pos et la patiente traite [17]. De mme, dans ltude plus ancienne de Feldman et al., le nombre de grossesses spontanes avant le diagnostic tait de 50 % [19]. Dans ces deux tudes une diminution du nombre des avortements spontans est dcrite aprs le diagnostic et la mise en route dun traitement par hydrocortisone. Il semble donc possible que ce traitement soit susceptible damliorer la fertilit de ces patientes ainsi que le pronostic de leurs grossesses. On peut par consquent recommander de traiter au pralable par lhydrocortisone une patiente atteinte de D21OH-NC souhaitant une grossesse pour tenter damliorer la fertilit et viter un sur-risque davortement spontan.

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8. Indications de lanalyse molculaire du gne de la 21-hydroxylase chez les patientes avec D21OH-NC et conseil gntique en cas de dsir de procration Depuis longtemps limportance de lexploration molculaire des D21OH-NC a t souligne par une quipe francaise leader au niveau international dans le domaine [2022]. Des tudes ralises par celle-ci chez environ 800 patientes avec D21OH-NC ont rvl que prs de 60 % dentre elles portent une lsion svre sur un allle, avec donc un risque sur deux de la transmettre un enfant natre. Ce pourcentage trs lev a t retrouv par une autre tude publie en 2009 [8]. Pour une femme avec D21OH-NC avec une mutation svre sur un des deux allles, avant ltude de son conjoint, le risque thorique davoir un enfant atteint de forme classique grave est de un sur 240 (0,4 %). En pratique, il semble mme suprieur si on se base sur une tude multicentrique rtrospective o 203 grossesses ont t rpertories. Dans cette enqute, quatre enfants avec une forme classique de 21OHD, issus de femmes avec 21OHDNC, sont ns, ce qui reprsente un pourcentage six fois suprieur celui attendu (2,5 % vs 0,4 %) [9,2022]. De plus, si une lsion svre est identie chez le conjoint, le couple aura un risque majeur (un sur quatre soit 25 %) davoir un enfant atteint dune forme classique grave [2022]. De ces donnes dcoulent deux recommandations. Tout dabord, toute femme chez qui on pose le diagnostic de D21OHNC doit avoir une tude molculaire du gne codant pour la 21-hydroxylase (CYP21A2). Ds le diagnostic pos, la femme doit tre prvenue du risque davoir un enfant atteint dune forme classique grave et de la ncessit de rechercher une mutation svre chez un conjoint porteur asymptomatique. Cette analyse doit tre complte par celle de CYP21A2 chez les parents de facon assurer la abilit de lanalyse molculaire de la propre patiente (voir ci-dessous). Ltude de leur conjoint pour savoir sil est htrozygote pour une mutation grave (probabilit thorique de 1/50) doit tre programme froid, au mieux ds que le diagnostic de D21OH-NC est pos chez sa conjointe. Il seffectue en gnral en en deux temps : dpistage biologique par dosage du 21-dsoxycortisol (21DF) aprs stimulation par lACTH (Synacthne ) (temps 0 , 60 et 90 ) [2024], puis ; squencage du gne CYP21 si le pic est suprieur 550 pg/ml [2024]. En cas durgence (grossesse non programme en cours) un squencage direct de CYP21A2 peut tre effectu chez le conjoint. 9. Importance de ltude gntique des apparents dune femme avec D21OH-NC Ltude des parents dune patiente avec D21OH-NC est incontournable et la garantie dune tude gntique correcte de la patiente elle-mme [24]. Elle est en effet ncessaire pour identier lorigine parentale des mutations en vue dun conseil gntique adquat. Elle est dautant plus importante si le patient

a un prol homozygote pour une mutation modre : en effet, il nest pas possible partir de la seule tude de lADN de la patiente (hors techniques actuelles dites en multiple ligationdependent probe amplication (MLPA) en cours dvaluation), de trancher entre un tat homozygote (mutation modre sur les deux allles) et un tat hmizygote pour la mutation modre (mutation modre sur un allle et large lsion sur lautre). Ces tudes familiales permettent aussi de dtecter des patients asymptomatiques dans ces familles qui prsentent parfois les mmes risques pour leur descendance que la patiente avec D21OH-NC, ayant consult pour hyperandrognie. Sont concerns les frres et surs de la patiente atteinte de D21OH-NC, mais aussi les apparents plus loigns (cousins. . .). Ds quune mutation grave a t dcouverte dans une famille, linformation doit circuler an dviter la situation durgence occasionne par une grossesse. 10. Conclusions Lhyperandrognie est un motif de consultation banal en endocrinologie, gyncologie ou dermatologie. Chez un pourcentage de patientes non ngligeable, une maladie gntique autosomique rcessive, le D21OH-NC, en est responsable. La mesure de la 17OHP de base est un outil intressant pour dpister la grande majorit de ces patientes, mais pour conrmer ou carter formellement le diagnostic, la mesure de ce strode aprs stimulation par le Synacthne est ncessaire. Bien quil ny ait pas actuellement de preuve de niveau trs leve, le traitement par les antiandrognes semble suprieur lutilisation des glucocorticodes pour traiter les signes dhyperandrognie. La fertilit, parfois altre de ces patientes, semble amliore par des traitements ponctuels par les glucocorticodes. Le squencage du gne codant pour la 21-hydroxylase doit tre ralis chez les femmes atteintes de cette maladie, tant donn les consquences de cette analyse pour le conseil gntique de la malade et de sa famille. En cas de mutation svre sur un des allles chez une femme avec D21OH-NC, ce qui est une ventualit trs frquente, le conjoint et les proches doivent tre valus pour dpister dautres patients dans la famille ou des porteurs asymptomatiques de la mutation svre. 11. Version anglaise Une version anglaise de cet article est disponible en ligne ladresse suivante : doi 10.1016/j.ando.2009.12.009. Rfrences[1] New MI. Extensive clinical experience: nonclassical 21-hydroxylase deciency. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:420514. Erratum in: J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:142. [2] Kuttenn F, Couillin P, Girard F, Billaud L, Vincens M, Boucekkine C, et al. Late-onset adrenal hyperplasia in hirsutism. N Engl J Med 1985;313:22431. [3] Azziz R, Woods KS, Reyna R, Key TJ, Knochenhauer ES, Yildiz BO. The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:27459.

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Consensus de la socit francaise dendocrinologie sur lhyperandrognie fminine

Les traitements anti-andrognesAnti-androgen treatments A. Bachelot a, , N. Chabbert-Buffet b , S. Salenave c , V. Kerlan d , M.-B. Galand-Portier eEndocrinologie et mdecine de la reproduction, groupe hospitalier Piti-Salptrire, Paris, France b Service de gyncologie obsttrique, hpital Tenon, Paris, France c Service dendocrinologie et mdecine de la reproduction, hpital Bictre, 78, rue du Gnral-Leclerc, 94275 Le Kremlin-Bictre, France d Service dendocrinologie, CHU Cavale Blanche, 2, avenue Foch, 29200 Brest, France e Service dendocrinologie, hpital de Cimiez, 4, avenue Reine-Victoria, BP 1179, 06003 Nice, France Disponible sur Internet le 22 janvier 2010a

Rsum 1) La contraception estroprogestative est le traitement de premire intention de lhirsutisme modr et de lacn de la femme non mnopause (grade C). 2) Lactate de cyprotrone la dose de 50 mg/j, 20 jours sur 28, associ un estrogne est le traitement de premire intention de lhirsutisme modr svre de la femme non mnopause (grade C). 3) La spironolactone, sous couvert dune contraception efcace, peut tre propose en deuxime intention en cas deffets secondaires ou de contre-indication du CPA dans lhirsutisme modr svre (grade C) chez la femme non mnopause (hors AMM). 4) Le utamide ou le nastride, ne seront utiliss sous couvert dune contraception efcace quen troisime intention dans les hirsutismes svres en cas deffets secondaires ou de contre-indication de la COP, du CPA 50 mg/j ou de la spironolactone (grade C) (hors AMM). 5) Il ny a pas dindication aux analogues de la GnRH comme traitement anti-andrognique chez la femme non mnopause, compte tenu des alternatives thrapeutiques existantes (grade C). 6) Seuls les traitements permettant une pilation prolonge doivent tre proposs (grade C) : lectrolyse ou photopilation. 2010 Publi par Elsevier Masson SAS. eMots cls : Anti-andrognes ; Estroprogestatifs ; Spironolactone ; Finastride ; Flutamide

1. Mthodologie gnrale Ce travail sappuie sur les publications internationales indexes dans PubMed, originales, revues et mta-analyses jusqu 2008. Dans certains cas, en labsence dlments de preuve dans la littrature, nous avons propos des attitudes consensuelles fondes sur lexprience des membres du groupe, qui devront tre compltes par des avis dexperts. Concernant les tudes originales seules les tudes contrles ayant valu les scores dhirsutisme, dune dure dau moins six mois ont t retenues.

2. Stratgie documentaire Elle a repos sur la recherche dans la base de donnes PubMed, en utilisant les mots cls suivants, seuls ou en association : hirsutism, acne, hyperandrogenism, polycystic ovarian syndrome, cyproterone acetate, drospirenone, oral contraceptives, GnRH analogs, antiandrogens, spironolactone, utamide, nasteride, eornithine, metformine, glitazone, placebo.

3. Traitements anti-andrognes Le contrle de lhyperandrognie est important du fait du caractre souvent invalidant que reprsentent lhypersborrhe, lacn et surtout lhirsutisme. Ces recommandations ne concernent pas les hyperandrognies dorigine tumorale ou enzymatique.

DOI de larticle original : 10.1016/j.ando.2009.12.001. Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Bachelot).

0003-4266/$ see front matter 2010 Publi par Elsevier Masson SAS. e doi:10.1016/j.ando.2009.12.002.

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Le traitement de lhyperandrognie repose sur lutilisation de plusieurs types de mdicaments visant, soit bloquer la production des andrognes ovariens, soit bloquer leurs actions priphriques, associs des traitements locaux. Plusieurs problmes doivent tre soulevs dans lvaluation des rsultats des tudes publies : il sagit en effet le plus souvent dtudes portant sur de petites sries de patientes, ayant un poids normal ou bien un surpoids ; elles ne sont pas toujours contrles, les diagnostics tiologiques peuvent tre htrognes, ce dautant que la dnition du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) a volu jusquen 2003 et que les critres retenus ont longtemps t diffrents entre tats-Unis et Europe [1]. Parmi les tudes importantes qui ont servi de base ce travail, on retiendra 4 mta-analyses Cochrane publies entre 2003 et 2008 [25] et 2 mta-analyses publies rcemment [6,7]. 4. Recommandation no 1

La contraception estroprogestative (OP) est le traitement de premire intention de lhirsutisme modr et de lacn de la femme non mnopause (grade C).

Commentaires : pas de supriorit dune contraception OP sur lautre ; association thinyl-estradiol 35 g - actate de cyprotrone (CPA) 2 mg (Diane ) la plus tudie (pas dautorisation de mise sur le march [AMM] pour la contraception) ; attention aux effets mtaboliques et au risque vasculaire de ces traitements. Concernant le mode daction, les OP contiennent de lthinylestradiol (EE) qui exerce un double blocage hypothalamique et hypophysaire des gonadotrophines et un progestatif qui assure galement un effet antigonadotrope hypothalamique et possiblement hypophysaire [8]. Les taux de LH sont supprims ce qui induit une diminution de la production thcale dandrognes. Les taux de sex hormone binding globulin (SHBG) sont augments, ce qui rduit la fraction libre des andrognes circulants. Le progestatif a un degr dactivit progestatif, andrognique [9] ou antiandrognique variable in vitro [10]. Dans le cadre de la prise en charge de lhyperandrognie, compte tenu de la forte prvalence du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) et du risque mtabolique qui y est associ, limpact in vivo de cette activit andrognique de lassociation destroprogestatifs (OP) revt un intrt particulier. En effet, les diffrences entre associations estroprogestatives ont t largement discutes en termes dimpact mtabolique et vasculaire [1113]. Les composs ayant lactivit andrognique la plus faible ou antiandrognique la plus leve ont un prol mtabolique biologique plus favorable. Les donnes dans

la littrature sur les vnements cliniques dans la population gnrale restent plus nuances. Le risque daccident vasculaire crbral (AVC) et dinfarctus myocardique (IDM) est globalement augment par les OP quelle que soit la nature du progestatif norstrode [12,14]. Il ny a pas de donnes dans la littrature sur la survenue dvnements cliniques vasculaires sous OP chez les femmes prsentant un hirsutisme spciquement. Il ny a pas non plus de donnes concernant la survenue de tels vnements dans cette population lors de lutilisation dOP comprenant un progestatif action antiandrognique (CPA ou drospirnone). Enn, la question de la survenue de thromboses veineuses sous OP a t largement dbattue. Il semble tabli que les OP de troisime gnration induisent un sur-risque par rapport aux drivs de deuxime gnration [15]. En termes defcacit sur lhirsutisme, les OP ont t valus dans deux tudes randomises lune versus placebo [16], lautre versus absence de traitement [17]. Ces tudes ont des limitations mthodologiques, mais ont montr que les OP rduisent lhirsutisme. Elles napportent pas dinformation sur la qualit de vie. Lassociation EE-CPA commercialise de longue date est utilise depuis plus de 30 ans dans la prise en charge de lhirsutisme. Seule une tude randomise contre placebo a valu le CPA mais faible dose (Diane 35) montrant une amlioration subjective de lhirsutisme sans valuation rigoureuse de celui-ci [16]. Nanmoins, ce traitement sert souvent de comparateur aux autres composs actuellement. La drospirnone est un nouveau progestatif, disponible depuis 1995, il sagit dun analogue de la spironolactone avec une activit anti-minralocorticode faible et anti-andrognique. Les pilules avec la drospirnone contiennent 30 g ou 20 g dEE et 3 mg de drospirnone. Ses prols pharmacologiques et biochimiques sont similaires ceux de la progestrone. En ce qui concerne le traitement de lhirsutisme, les donnes sont pauvres ; en effet, aucune tude randomise contre placebo dans cette indication na t publie, seules sont disponibles deux tudes prospectives montrant une rduction des scores dhirsutisme [18,19]. Lutilisation prfrentielle dun OP par rapport un autre a des bases thoriques. Ainsi les progestatifs dits de troisime gnration comme le norgestimate, le dsogestrel et le gestrodne ont une activit andrognique faible compar aux progestatifs de deuxime gnration levonorgestrel et norgestrel. Nanmoins, les tudes cliniques disponibles nont pas montr que les progestatifs faible activit andrognique taient plus efcaces dans le traitement de lhirsutisme. Des tudes de faible valeur nont pas retrouv de diffrence defcacit entre les OP contenant de CPA, du lvonorgestrel, du desogestrel ou de la drospirnone [17,1922]. Le rle des doses dEE (20 vs 3035 g) na pas t valu en ce qui concerne les effets sur lhirsutisme mais les deux types de dosage sont efcaces sur lacn [23]. En pratique, du fait de leur bonne tolrance, en labsence de contre-indication, les OP sont le traitement de premire intention de lhirsutisme modr svre de la femme non mnopause (Accord dexpert).

e22

A. Bachelot et al. / Annales dEndocrinologie 71 (2010) e20e26

5. Recommandation no 2

Le CPA la dose de 50 mg/j, 20 jours sur 28, associ un estrogne est le traitement de premire intention de lhirsutisme modr svre de la femme non mnopause (grade C).

faible abondance (spotting), des mtrorragies, une dyspareunie, une baisse de la libido peuvent tre observs, gnralement amliors par la prescription conj

2c Consensus Sfe Hyperandrogenie Feminine

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