Mercredi 2 octobreABECASSIS Anna L2BMCTTMPr BOULAMERY4 pages

Tolrance, tachyphylaxie

Plan

A. DfinitionsB. Mcanismes impliqusC. Classes thrapeutiques concernesD.Exemples de molcules sujettes la tolranceE. Comment viter les phnomnes de tolrance (prvention)

A. Dfinitions

Tolrance: diminution de l'effet pharmacologique d'une dose de mdicament lors de l'administration rpte de cette mme dose. Il est ncessaire d'augmenter les doses pour retrouver l'effet de la dose initiale.

Tachyphylaxie: apparition rapide de la tolrance ds les premires doses.

Frquent avec les benzodiazpines (ex: oxazpam), escalade des doses pour maintenir un effet constant constat pour des doses infrieures au dpart, sinon reprise de lanxit, insomnies

La tolrance peut trecroise: si elle s'observe avec plusieurs molcules de la mme classe pharmacologique.

partielle: simplement avec une ou quelques molculesde la mme classe.

Exempleavec les antalgiques opiacs: lors d'une tolrance la morphine, si on administre de l'oxycodone on observera le mme effet de tolrance.

B. Mcanismes impliqus

*Mcanisme pharmacocintique: augmentation du mtabolisme.Plus on administre le mdicament de faon rpte, plus le mtabolisme est induit, plus la molcule est dgrade, d'o une baisse de l'effet initialement observ.

*Mcanisme pharmacodynamique (cas le plus frquent):- dsensibilisation des rcepteurs par modification de la conformation, par phosphorylation (qui rend les rcepteurs non fonctionnels), par dcouplage entre rcepteur et effecteurs (protines G) ou encore par internalisation dans des puits de clathrine.- up rgulation des effecteurs.- puisement des stocks des mdiateurs (molcule psychotrope avec puisement des neuro mdiateurs).

*L'adaptation physiologiqueC. Classes thrapeutiques concernes

- antalgiques opiacs: morphine et tous ses drivspossibilit de contournement de latolrance- barbituriques (phnobarbital comme anticonvulsivant, pentotal en ranimation avec son effet sdatif) dont la caractristique est une diminution de l'excitabilit par son effet modulateur et stabilisateur de membrane.- benzodiazpines (suffixe -pam): tolrance +++, elles sont toutes myorelaxantes, anticonvulsivantes, hypnotiques et amnsiantes.- drivs nitrs, qui sont vasodilatateurs et utiliss dans le traitement de l'angine de poitrine: sont des radicaux capables de produire du NO quia en aval un effet vasodilatateur via le GMPc.- amphtamines- 2 agonistes utiliss dans le traitement de l'asthme: ce sont des bronchodilatateurs (ex: salbutamol). Il faut bien respecter leur posologie surtout si lasthme est dsquilibr et ne pasaugmenter les doses, sinon on va augmenter la tolrance et ils deviendront donc inefficaces.- diurtiques thiazidiques

D. Exemples de molcules sujettes la tolrance

1)Analgsiques opiodes

Les mcanismes impliqus sont:

*up rgulation du systme effecteur (up rgulation de l'adnylate cyclase AC)stimulation aigu des rcepteurs coupls une protine G inhibitrice Gi entranant une inhibition de l'AC donc une diminution de l'AMPc

stimulation chronique des rcepteurs : une inversion de l'activit de l'AC entrane une suractivation de l'AC puis une hyperproduction d'AMPc, libration de neurotransmetteurs et augmentation de la perception douloureuse

*dsensibilisation des rcepteurs par down rgulation c'est dire une diminution du nombre de rcepteurs la surface de la cellule correspondant une internalisation des rcepteurs

dcouplage entre rcepteur et systme effecteur, la protine Gi (inhibitrice)

phosphorylation du rcepteur par diverses phosphorylases telles que la PKAou la PKC d'o l'activation de la NO synthase qui augmente la perception douloureuse.

2)Benzodiazpines

Les mcanismes impliqus seraient des dsensibilisations des rcepteurs GABA Apar diminution du nombre de sites de fixation auxbenzodiazpines sue les rcepteurs GABA A

par diminution de synthse de certaines sous units du rcepteur GABA A (sous units 1, 2L,

2S).

3)2 agonistes

dsensibilisation des rcepteurs par down rgulation (internalisation, diminution de synthse des rcepteurs)

dcouplage entre les rcepteurs (protine Gs) et le systme effecteur (AC)

4)Drivs nitrs

Ils ont une action vasodilatatrice.Les radicaux nitrs pntrent dans l'endothlium vasculaire, captent les radicaux SHdans les vaisseaux, conduisant la production de NO, lui-mme impliqu dans la transformation du GTP en GMPc, responsable d'un effet vasodilatateur et myorelaxant sur les cellules musculaires lisses par baisse du Ca2+intracellulaire.

Il peut exister unmanque de SH au niveau de l'endothlium vasculaire empchant la formation de nitrosothiols et donc de l'action vasodilatatrice.

Mcanisme de tolrance aux drivs nitrs:dpltion en radicaux SH au niveau de lendothlium vasculaire do pas deformation de nithrosothiols et pas deffet vasodilatateur.

Lorsqu'on administre des vasodilatateurs, l'organisme ragit pour compenser laugmentation du diamtre des vaisseaux et la diminution de la pression artrielle (PA).

Pour compenser, l'organismeactive le systme adrnergique via des barorcepteurs carotidiens qui captent en permanence la PA. Lorsque la PA diminue le SNC ragit en activant ce systme adrnergique qui produit des catcholamines (Adrnaline et NA) vasoconstrictrices. Paralllement,activation du systme rnine angiotensine en rponse rflexe, conduisant la production d'aldostrone vasoconstrictrice jouant galement un rle dans la rtention hydrosode (donc une augmentation du volume intravasculaire par phnomne dosmose).

Cesphnomnes de tolrance ont t dcouverts chez des travailleurs d'usine de production d'explosifs (la nitroglycrine est un driv nitr), qui avaient une vasodilatation des artres crbrales qui leur donnait des cphales en dbut de semaine. La tolrance se cre par mise en place du systme rnine angiotensine, il y a un quilibre avec disparition des cphales (mme si les artres crbrales sont dilates).Le weekend il y a perte de la tolrance car ils ne sont plus exposs la nitroglycrine, le systme rnine angiotensine na donc plus besoin de compenser ses effets et il y a rpltion en R-SH ce qui provoque de nouveau les cphales en dbut de semaine par rexposition aux explosifs, le temps que les mcanismes de rsistance se mettent en place.

On peut aussi parler de l'effet rebondqui correspond une rapparition brutale des effets pathologiques pour lesquels on traitait le patient lors de l'arrt du traitement car les mcanismes de compensations viennent se rajouter la pathologie de dpart.On a d'ailleurs observ des IDM voire la mort subite de certains ouvriers lors de congs (vasoconstriction coronaire aigue). Le mcanisme tant l'activation du SRAA non mdi par le NO.

E. Comment viter les phnomnes de tolrance (prvention)

antalgiques opiodes: on utilise l'analgsie multimodale(on les associe d'autres traitements antalgiques non morphiniques) ou larotationdes opiacs dans le cas de douleurs chroniques.

benzodiazpines: on prescrit pour de courtes dures

drivs nitrs: onmet en place unefentre thrapeutiqueen arrtant la prise du mdicament un ou deux jours dans la semaine par exemple; dans certains cas on n'a d'autre choix que d'augmenter les posologies

BMCTTM- Tolrance, tachyphylaxie/4