G39-40 B. DorayCours du 9/11/12 de 14h à 16hM1 Physiopathologie______________________________________________________________________________

Trouble de la détermination et de la différenciation sexuelle.

I. LE DEVELOPPEMENT SEXUEL NORMAL

A. Les étapes de la différenciation sexuelle.

Jusqu’à 7 semaine post-conception la gonade est indifférenciée quel que soit le sexe caryotypique de cet embryon(XX ou XY), les canaux sont également indifférenciés. Ils sont de 2 types : les canaux de Müller dans le sens féminin et les canaux de Wolff dans le sens masculin. Les organes génitaux externes(OGE) sont indifférenciés.

Sous l’influence du sexe chromosomique on va avoir différents processus :• la transformation de la gonade dans le sens masculin(testicule) ou féminin(ovaire) =la détermination de la gonade• si on est dans le sens XY on a la régression des canaux de Müller et la stabilisation, croissance des canaux de Wolff.

La régression des canaux de Wolff et la stabilisation des canaux de Müller si évolution dans le sens féminin(caryotype XX).

• La différenciation génitale externe dans le sens masculin ou féminin.

À 3 mois, la plupart des processus se sont déroulés.

Dans le sens masculin : entre 8 et 14 semaine la différenciation est faite, après c’est la migration du testicule vers le scrotum qui se fait et qui doit être finie à la 28ème semaine de gestation(30 SA).En pratique si on voit un petit garçon naît prématuré à 34 SA et qui n’a pas ses testicules dans les bourses ce n’est pas normal, si c’est à 28 SA c’est encore du domaine du biologique.

Dans le sens féminin : à 4 mois tout est fait.

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Ce qui veut dire que toute anomalie génétique, environnementale, ou hormonale n’aura un impact sur la différenciation sexuelle que si elle a lieu à cette période là.

La différenciation sexuelle dépend d’un ensemble de signaux cellulaires et hormonaux qui interagissent entre eux dans un ordre précis, encore mal défini, pour contribuer à la mise en place de l’appareil génital et l’établissement d’un phénotype masculin ou féminin.

Il y a 4 étapes à savoir :1. la mise en place et morphogenèse de la gonade. Il faut qu’elle apparaisse et soit au bon endroit. Peu de gènes sont connus.2. la détermination de la gonade(testicule ou ovaire)3. le maintien de la gonade(au cours de la vie intra-utérine, de l’enfance) au niveau de sa structure, de sa fonction. Il y a des pathologies humaines qui sont essentiellement dues au défaut du maintien de la gonade4. la différenciation des organes génitaux internes(OGI, dérivés des canaux de Müller soit des canaux de Wollf) et des OGE(tubercule génital)

B. Morphogenèse et mise en place de la gonade.

La structure initiale mésodermique est le mésonéphros (rein primitif), il va donner naissance à 2 structures :• métanéphros : futur rein• crête génitale : future gonadeGonade et rein ont une même origine embryonnaire, ceci est fondamental pour les pathologies humaines. On a un certain nombre d’enfants présentant des troubles de la différenciation sexuelle, il faut impérativement leur faire une échographie rénale, vérifier comment ils fonctionnent et de façon opposée pour des enfants qui ont des anomalies rénales il est important de faire le point sur le développement de leurs gonades. Ce sont 2 organes qui sont tant liés sur le plan génétique que fonctionnel.

1) La crête génitale.

Elle apparaît au niveau de chaque région ventrale du mésonéphros vers 5-6 semaine : le mésenchyme se recouvre d’un épithélium rigoureusement identique jusqu’à 6 semaine entre l’embryon masculin et l’embryon féminin.

L’événement majeur qui va se produire entre la 5ème et la 6ème semaine c’est la production par la crête génitale d’un facteur chimiotactique (type TGF β, rôle d’interaction entre les différentes cellules) qui attire les cellules germinales primordiales(CGP) qui au 21ème jour étaient proche de l’origine de l’allantoïde et migrent par le mésentère dorsal vers la crête génitale autour de la 5ème semaine.Si les CGP ne migrent pas jusqu’à la crête génitale (démontré chez la souris), il y a une involution des crêtes génitales, pas de gonades, pas de différenciation sexuelle.G39-40 2/10

2) Les gènes importants   :

Il y en a probablement plus mais actuellement on en connaît 2 importants pour la mise en place et le maintien de la crête génitale vers 5-6 semaines

a) WT-1 :Il s’exprime dans la crête génitale précoce (avant toute détermination)vers 4-5 semaine et continue pendant l’embryogenèse.KO murin WT-1 -/- : absence de gonade et absence de rein.

b) SF-1 :Il est fondamental dans la morphogenèse, s’exprime tôt(5-6 semaine) avant la détermination mâle femelle et après WT-1, il aide WT-1 et continue plus tard au niveau du testicule pour le maintien notamment.KO murin SF-1 -/- : absence de gonade et de surrénales.

c) un ou deux autres de la famille Hox probablement.

C. Détermination de la gonade.

Pour le testicule, dès la 7ème semaine, au niveau histologique, on va voir apparaître des cordons germinaux, futurs cordons séminifères, qui ont un aspect caractéristique en bande avec les CGP (futures spermatogonies) dedans. Dans le mésenchyme il y a la différenciation des futures cellules de Leydig( produiront la testostérone) et aussi des cellules de Sertoli dans les cordons.

Pour les ovaires, elle a lieu la 8ème mais surtout la 9ème semaine. On n’a pas cette apparence en bandes mais on va avoir une multiplication des cellules germinales et l’apparition d’ovogonies qui sont entourées de cellules épithéliales formant les follicules primordiaux(entrée en méiose des ovogonies et blocage en ovocytes I, passage ovocytes I en ovocytes II à la puberté)

1) Testicule .

On connaît mieux la détermination en testicule qu’en ovaire (on commence à mettre en lumière quelques éléments de la détermination ovarienne).

a) 1ère loi de détermination sexuelle.

JOST(1940-1950), embryologiste allemand, a découvert que pour l’apparition d’un phénotype masculin la présence de testicule est nécessaire.En absence de testicule, l’orientation se fait dans le sens féminin qu’il y ait ou non la présence d’ovaire.Le sexe phénotypique dépend de la détermination du testicule.Il émet l’hypothèse de l'existence d'un gène qu’il a appelé TDF(testis determining factor).

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b) 2ème loi de détermination sexuelle.

Elle a eu lieu un peu plus tard car il a fallu être capable de réaliser des caryotypes (à la fin des 50’s et des 60’s). Habituellement le chromosome Y donne un phénotype masculin et son absence le phénotype féminin. La détermination du sexe dans le sens masculin est contrôlée par un effet dominant du chromosome Y. Le gène TDF doit être sur le chromosome Y.

c) Région pseudo-autosomique.

Pendant les 70’s, on s’aperçoit qu’on peut avoir des particularités chromosomiques avec des hommes avec caryotype XX et femme (phénotype féminin normal) avec XY.L’analyse de ces différentes observations a permis de repérer une région du chromosome Y qui devait contenir le gène TDF(par des appariements entre X et Y lors de la méiose et des recombinaisons, un morceau de X qui va sur l’Y et un morceau du Y qui va sur l’X).

d) Clonage du gène SRY.

Par la suite on a pu cloner(repérer sur chromosome) le gène TDF en 1990 et on l’a appelé SRY(Sex determining Region of Y). Il est l’unique gène connu pour débuter la différenciation en testicule à l’heure actuelle.S’il n’y a pas de SRY, il n’y a pas de détermination en testicule mais que des bandelettes gonadiques sans structure reconnaissable et l’absence de cellules germinales à l’intérieur.Si une souris XX avec gène SRY (transgenèse), se développe des testicules à partir de leurs gonades indifférenciées.C’est un gène avec un seul exon, ce qui est très rare, cela permet une étude simple lors de suspicion d’anomalies de la différenciation testiculaire.

e) Gènes de la détermination testiculaire en aval de SRY.

Actuellement il y a plus d’une dizaine de gènes connus pour influer la différenciation testiculaire.

DAX-1   : il sert au niveau testiculaire et ovarien, intervient en aval de SRY(par la suite), il s'exprime dans la gonade au moment de la détermination sexuelle. Si il est dupliqué chez XY, il y a une anomalie de détermination testiculaire, une dysgénésie gonadique. Il doit inhiber SRY et entre les 2 il doit y avoir un feedback négatif.

SOX 9   : s’exprime dans la crête génitale juste après SRY, a un rôle dans la détermination sexuelle=contrôle de l’expression de l’anti-müllerienne hormone(AMH), il intervient aussi dans d’autres mécanismes et en particulier dans la formation d’os et de cartilage.Des mutations dans le gène SOX 9 donnent une pathologie qu’on retrouve chez la souris, chez le lapin, chez l’homme, c’est la dysplasie campomélique (qui veut dire incurvé). Chez les humains, le diagnostique se fait très tôt (os anormaux à l’échographie, incurvation des fémurs, tibias). Dans 60% des cas, si l’individu a un caryotype XY on va avoir une réversion sexuelle, c’est-à-dire un phénotype féminin.

D’autres gènes sont sur 9p, 10q, car délétions partielles, mutations entraînent d’autres symptômes et toujours anomalie génitale mais sait pas leur rôle exact et quand ils interviennent.

2) Ovaire.

Elle est moins bien connue. Elle a longtemps été considérée comme se faisant par défaut.L’homologue de SRY n’avait pas été identifié.Le gène WNT-4 intervient plus tard au niveau de l’ovaire que SRY au niveau du testicule. Il a un rôle extrêmement important dans la détermination de la gonade en ovaire:G39-40 4/10

• Il favorise la mise en place de follicules primordiaux (si on invalide WNT-4 chez la souris on a une apoptose des follicules), le maintien et la croissance de canaux de Müller et la folliculogenèse (apoptose des ovocytes I si absent).• Il favorise l’expression de DAX-1.

DAX-1(x2) favorise la détermination dans le sens féminin.

D. Le maintien des gonades.

Ce qui est fondamental c’est d’avoir ces interactions entre les cellules mésenchymateuses à l’intérieur de la gonade et les cellules primordiales. S’il n’y a pas de cellules primordiales la gonade dégénère, si il n’y a pas de tissu mésenchymateux les cellules primordiales entrent en apoptose.

WT-1 et SF-1 ne s’éteignent pas, mais leur expression est moins importante et continue. Leur expression lutte contre l’apoptose des cellules germinales.

Syndromes de Turner et de Klinefelter :

ce sont des affections chromosomiquesPour Turner : la gonade est normale, la détermination est normale à la naissance mais à 5 ans plus d’ovaires.Même chose pour Klinefelter, phénotype masculin normal à la naissance, il n’y a pas d’ambiguïté sexuelle, organes génitaux normaux et à 12 ans il a des testicules atrophiques(avec dedans très peu de spermatozoïdes) et n’a pas un développement pubertaire normal.Ceci a un impact sur la thérapeutique, puisque maintenant on fait un prélèvement pendant la 1ère année de vie pour cryogénisation et ainsi préservation(pour réimplantation).

E. La différenciation des OGI et OGE.

Elle se fait principalement sous l’effet d’hormones.En pathologies humaine ce sont les endocrinopédiatres qui suivent ces enfants.On verra ici le sens masculin, car les choses sont mieux connues dans ce sens là.Le testicule fœtal déterminé sécrète de l’AMH et de la testostérone.

1) AMH   :

Elle est fabriquée grâce aux cellules de Sertoli et est produite très tôt(dès que détermination en testicule).Son rôle est de faire régresser les canaux de Müller (qui donnent l’utérus, la partie supérieure du vagin et les trompes) à partir de 6 semaines.Son expression est régulée par SRY probablement.

2) Testostérone   :

Elle est sécrétée par les cellules de Leydig.• Son rôle est de stabiliser (maintien et croissance, différenciation) les canaux de Wolff (qui donnent l’épididyme, les vésicules séminales et les canaux déférents).• Biosynthèse : se fait à partir du cholestérol (il y a une pathologie génétique où il y a un problème au niveau du cholestérol et donc des problèmes au niveau de la détermination), il y a plusieurs étapes et plusieurs enzymes, chacune pouvant être mutée (dosage des différents métabolites pour pathologies).Son action peut se faire par:• Action directe sur les canaux de Wolff pour former les vésicules séminales et l’épididyme.• Transformation en métabolite secondaire, la dihydrotestostérone (DHT) par la 5α réductase, elle est nécessaire pour la virilisation du sinus uro-génital, OGE (tubercule génital, urètre et prostate) intervient à la puberté.G39-40 5/10

• Fixation sur le récepteur aux androgènes : si il est absent les dérivés Wolffiens sont absents ou rudimentaires et les dérivés mülleriens sont absents(AMH est présente).

F. En résumé.

Le sexe chromosomique est déterminé lors de la fécondation (vient du père: X ou Y).Le sexe gonadique : Y présent : détermination dans le sens testiculeY absent : détermination dans le sens ovaire.Le sexe somatique ou phénotypique : transformation des canaux génitaux indifférenciés en canal génital masculin ou féminin sous influence de facteurs hormonaux.

Le sexe phénotypique ne peut pas découler en lui seul du sexe chromosomique. Ce n’est pas parce que vous êtes XY que vous allez avoir une différenciation dans le sens masculin. Une question qui arrive toujours quand naît un enfant avec une ambiguïté sexuelle c’est dans quel sens faut-il élever cet enfant. Le médecin dit qu'il faut faire un caryotype, il va permettre de comprendre pourquoi ça ne s’est pas passé correctement mais en aucun cas il va nous dire si il faut l’élever comme un garçon ou comme une fille. Il faut se poser la question de ce qui s’est passé au niveau hormonal.Le sexe chromosomique est une étape pour déterminer le sexe d’élevage(eh oui ça se dit comme ça).

II. LE DEVELOPPEMENT SEXUEL PATHOLOGIQUE

A. défaut de morphogénèse gonadique

1) Agénésie gonadique

Elles sont très rare, on aura une absence de différenciation sexuelle due à l'agénésie gonadique. Elles sont dues à des mutations du gène SF1, Hox ou encore Pax.

2) Dysgénésie gonadique pure (on ne parlera ici que des dysgénésies masculines)

C'est une anomalie sévère du développement des gonades, les gonades sont présentent, mais elles sont réduites à des bandelettes fibreuses. Ici on aura une évolution vers un phénotype féminin pour un embryon 46,XY.On peut avoir différentes mutations en cause.

a. Mutation du gène WT1 • ponctuelle: elle va donner deux syndromes

Le syndrome de Denis Drach: on aura un néphroblastome (pas forcément), une néphropathie sévère par sclérose mésangiale qui mène à une insuffisance rénale, ainsi qu'un ambiguïté génitale et une dysgénésie gonadique. Le syndrome Frasier il associe une dysgénésie gonadique, une néphropathie et un phénotype complètement féminin pour un caryotype 46, XY.

• Délétion hétérozygote dans le cadre du syndrome des gènes contigus WAGR qui associe une tumeur de Wilms, des anomalies génitales, une aniridie (malformation de l'oeil) à cause du gène Pax, et un retard mental.

b. Inversion sexuelle = réversion sexuelle = homme avec un caryotype 46 XX

Un fragment du gène Y est transloqué sur X, le degré de masculinisation est en rapport avec le taux d'expression de SRY dans la gonade (un gène a besoin d'un environnement optimal pour pouvoir s'exprimer), on aura alors deux types d'hommesG39-40 6/10

• Les hommes XX classique, ils n'auront pas d'ambiguïté sexuelle ou alors tout juste un hypospadias, la translocation ne sera détectée qu'à l'âge adulte pour des problèmes d'infertilité.• Les hommes XX avec une ambiguïté sexuelle, une anomalie des organes génitaux détectée dés la naissance et un défaut de masculinisation.

c. Dysgénésie gonadique 46 XY

C'est une dysgénésie gonadique pure avec une apparence féminine normale, le diagnostique n'est posé qu'à l'adolescence à cause d'une aménorrhée primaire. Différentes mutations sont en cause;• Délétion et mutation ponctuelle de SRY qui mènent à un arrêt des voies de développement testiculaire, le chromosome Y empêche les cellules germinales de se transformer en ovocytes et cette absence d'ovocytes entraine une dégénérescence des gonades.• Mutation d'autres gènes en aval de SRY qui donne majoritairement des dysgénésies pures ou partielles. - duplication de DAX1 -duplication de Wnt4 -mutation de SOX9 -remaniement 9p24, 10qter

3) Pathologie de détermination sexuelle féminine

Due majoritairement à une mutation sur Wnt4, ce qui donne une absence des dérivés des canaux de Müller et donc absence d'utérus et de vagin ainsi qu'une hyperandrogénie.

B. Pathologie du maintien des gonades

Le syndrome de Turner pour la femme et le syndrome de Klinefelter pour l'homme ont été vus plus haut. C. Pathologie de la différenciation sexuelle

Ce sont les pathologies les plus fréquentes, elles sont à l'origine des pseudo-hermaphrodismes. Dans les pseudo hermaphrodismes masculins on aura des gonades de type testicule et dans les pseudo hermaphrodismes féminins des gonades de type ovaire.Les gonades sont normales mais c'est la différenciation qui pose problème sous l'effet de trouble de l'imprégnation hormonale.

1) Pathologie de la différenciation sexuelle masculine

a. Syndrome de persistance des canaux de Müller

Les cellules de Sertoli sont incapables de fabriquer de l'AMH. On aura un phénotype masculin avec des organes génitaux externes masculins, une cryptorchydie bilatérale ou unilatérale et une persistance des structures müllériennes.Souvent les dérivés müllériens sont retrouvés lors de l'intervention pour faire descendre les testicules cryptorchides et ils seront enlevés à ce moment là.Cette pathologie est à transmission récessive, c'est-à-dire qu'un couple risque d'avoir plusieurs enfants atteints si les fœtus sont XY, les fœtus de caryotype XX ne risquent rien.

On aura deux formes de la pathologie selon le gène touché:• si le gène AMH est touché, on a une diminution de l'AMH dans le sang.• si le gène du récepteur à l'AMH est touché, on a une augmentation de l'AMH dans le sang mais sans aucun effet puisque les récepteurs ne sont pas fonctionnels.

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b. Anomalie de la régulation de la biosynthèse de la testostérone

Anomalie très rare dont on ne parlera pas ici.

c. Anomalie de la biosynthèse de la testostérone

La testostérone est synthétisée à partir du cholestérol, plusieurs étapes sont nécessaires, et à chaque étape on peut avoir une anomalie qui va mener à une pathologie. On peut distinguer ces pathologies les une des autres grâce à leurs caractéristiques. Les enfants atteints ont un risque de développer une insuffisance surrénalienne car ce sont les mêmes enzymes qui sont impliquées.

d. Syndrome périphérique = défaut au niveau des tissus cibles

• Déficit en 5 α réductase= défaut périphérique des effets des androgènesA la naissance on aura des organes génitaux externes ambigusA la puberté on aura une virilisation normale peut être due à un pic de testostérone ou à une activité de la 5 α réductase qui se met en place au niveau hépatique.Il faut faire très attention à ce diagnostique à la naissance puisque ces enfants présentent une ambiguïté à la naissance qui pourrait orienter dans le sens féminin alors qu'à l'adolescence ils vont avoir une virilisation normale, on ne peut donc pas élever ces enfants dans le sens féminin.

• Syndrome de résistance aux androgènes = manque de récepteurs aux androgènesLe phénotype dépend du type de mutation et des effets de la mutation qui seront plus ou moins sévères. On aura soit une forme complète ou une forme partielle, une fois n'est pas coutume, la forme complète est la plus facile à prendre en charge.

La forme complète associe à la naissance des organes génitaux de type féminin, souvent des hernies inguinales qui correspondent à des testicules ectopiques, une absence de dérivés wolffiens et de dérivés mülleriens puisque l'AMH fonctionne normalement.A la puberté on aura une aménorrhée primaire (souvent à l'origine de la découverte) , un développement mammaire normal et un risque d'hamartome testiculaire. La prise en charge consiste en une ablation des testicules, une plastie du vagin qui est hypoplasique et un traitement hormonal substitutif pour éviter d'avoir des os de femme ménopausée de 70 ans.Le gène responsable se trouve sur le chromosome X, la transmission se fait donc comme une maladie récessive liée à l'X et ne touche que les fœtus XY, on retrouvera des antécédent dans la famille.La testostérone est augmentée tout comme la LH.

La forme partielle est très hétérogène, elle peut aller d'un morphotype quasiment féminin avec des organes génitaux externes féminins normaux jusqu'à des hommes sans ambiguïté sexuelle mais stériles.La pathologie est due à une mutation ponctuelle faux sens du gène RA (récepteur aux androgènes) qui diminue l'affinité du récepteur pour le ligand, mutation d'épissage qui supprime l'exon 3Ici on aura un diagnostique et une prise en charge plus difficiles.

2) Pathologie de la différenciation sexuelle féminine

La principale est l'hypoplasie congénitale des surrénales qui touche 1/10 000 naissances, elle touche les filles comme les garçons, mais elle n'entraine une ambiguïté sexuelle que chez les filles.

a. Physiopathologie

On a un déficit dans la voie de biosynthèse des stéroïdes, le déficit le plus fréquent est le déficit en 21 hydroxylase (important à connaître), ce déficit entraine un défaut de fabrication du cortisol et G39-40 8/10

de l'aldostérone. Du fait du rétrocontrôle hypophysaire, le manque de cortisol entraine une sécrétion accrue d'ACTH par l'hypophyse et donc un excès de fabrication d'androgènes par la surrénale et une virilisation des organes génitaux externes chez la fille alors que les organes génitaux internes sont normaux.

b. Les conséquences

On a un risque d'insuffisance surrénalienne et donc d'un coma à 6-7 jours de vie ainsi qu'un risque de syndrome de perte de sel. C'est donc un diagnostique d'urgence, devant la virilisation des organes génitaux externes d'une filles il faut doser le cortisol et les androgènes.Chez le garçons l'hypoplasie passe inaperçue, mais a 5- 6 jours de vie on a un syndrome de perte de sel et un risque de coma.On peut aussi avoir un déficit en 11α hydroxylase qui entraine une hypertension artérielle et une ambiguïté sexuelle chez la fille

III. ANOMALIE DE LA DIFFERENTIATION SEXUELLE ET SYNDROME MALFORMATIF GENETIQUE

Il y a une fréquence élevée des anomalies génitales dans les syndromes polymalformatifs, ce sont des anomalies variées et non spécifiques qui seront classées par mécanisme.

A. Syndrome Smith Lemli Opitz

Maladie autosomique récessive où on a un déficit en 7 déhydrocholesterol réductase, ce qui entraine une baisse du cholestérol et une accumulation de 7 déhydrocholestérol.En clinique on trouvera un RCIU( retarde de croissance intra utérin), une microcéphalie, un retard mental, une syndactylie entre le 2ème et le 3ème orteil, des anomalies génitales qui vont d'un hypospadias à une ambiguïté sexuelle sévère, une dysmorphie faciale et une polydactylie post-axiale.

B. Syndrome Prader Willi

On aura des enfants hypotoniques à la naissance et de ce fait des difficultés à la nutrition, plus tard un défaut hypothalamo- hypophysaire entrainera une absence de satiété et une obésité infantile.Le diagnostique est plus facile chez les garçons car on a des malformations génitales associées comme une cryptorchydie et un micropénis d'étiologie mal connue.

IV. CONDUITE A TENIR: CARYOTYPE XY ET ETAT INTER-SEXUE

A. Circonstances de découverte en prénatal

Cela peut être découvert grâce à des antécédenst familiaux ou à une discordance entre caryotype et échographie, le caryotype est XY et pourtant il n'y a pas de pénis à l'échographie.

1) Le but

Le buts sera le prise en charge rapide du nouveau né sur les plans étiologique (déclaration du sexe à l'État civil) et thérapeutique (risque d'insuffisance surrénalienne) le tout dans un cadre multidisciplinaire pour permettre une concertation de plusieurs spécialistes et une prise en charge psychologique du couple.

2) Les différentes investigations

Une enquête familiale poussée, une échographie pour déterminer la morphologie des organes génitaux externes et repérer d'éventuelles malformations associées, un prélèvement de liquide amniotique pour faire un caryotype de contrôle et des dosages hormonauxG39-40 9/10

17 OHP Δ4A T diagnostique gène

Normal Normal N ou augmenté Résistance aux androgènes

RA

Diminué diminué diminué Insuffisance surrénalienne et gonadique

SF1, CYP17, StAR

N Diminué diminué Déficit en 17βHSD 17β-HSD-III

N normal diminué Dysgénésie gonadique SRY

Diminué N N ou diminué Déficit en 3β HSD 3β-HSD-II

B. Prise en charge post natal

1) Examen

Il faut faire un examen clinique complet après la naissance.Il faut également faire un examen biologique et notamment des dosages hormonaux:

• J1 : dosage de la testostérone et de ses précurseurs• J5 : dosage de l'AMH (ne peut se faire avant car possibilité d'AMH d'origine maternelle encore présente)◦ T et AMH ↓ en faveur d'une dysgénésie◦ T et AMH Normal ou ↑ en faveur d'un syndrome RA◦ T ↓ et AMH Normal en faveur d'une anomalie de la biosynthèse des stéroïdes.

On pourra faire des investigations complémentaires comme un test à l'HCG, une génitographie et imagerie abdomino-pelvienne pour voir les gonades.

2) Décision d'orientation du sexe

Pathologies de la morphogénèse gonadique: on oriente dans le sens fémininPathologies de la détermination sexuelle• Dysgénésie gonadique pure: on oriente dans le sens féminin• Dysgénésie gonadique partielle: orientation à discuter• Pseudohermaphrodismes masculins◦ Syndrome de persistance des canaux de Müller: orientation masculine◦ Déficit de 5 alpha réductase: orientation masculine◦ Insensibilité complète aux androgènes: orientation féminine◦ Insensibilité partielle aux androgènes: orientation plutôt féminine (à voir au cas par cas)

CONCLUSION

Ce qu'il faut retenir:Les grandes étapes de la différenciation sexuelle et les gènes impliquésLa cause du syndrome des résistances aux androgènesLes anomalies de testostérone et de DHT et les causes de régressions des canaux de Müller

La prof a dit qu'elle aime bien poser des questions pratiques comme par exemple: « Que fait-on face a une ambiguïté sexuelle à la naissance? (examens...)

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