VALBIOTISPRÉSENTATIONINVESTISSEURS

AVRIL 2020

2

01. VALBIOTIS / Corporate

02. TOTUM-63, pour la réduction du risque de diabète de type 2

05. TOTUM-448, pour la réduction de la stéatose hépatique non alcoolique

06. INFORMATIONS FINANCIÈRES

04. TOTUM-854, pour la réduction de la pression artérielle

03. TOTUM-070, pour la réduction de l’hypercholestérolémie

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

Une entreprise de R&D, engagée dans l’innovation scientifique pour la prévention et la lutte contre les maladies métaboliques

• 4 familles de brevets déposées sur les 5 continents

• Un pipeline de substances actives innovantes, de Nutrition Healthcare, issues de nos centres de R&D

• Une approche innovante, permise par une expertise spécifique du végétal

• Un niveau de preuve élevé, par des études cliniques et des allégations de santé

Des substances actives issues du végétal basées sur la science et répondant à des besoins médicaux non satisfaits

3

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

Nutrition Healthcare : un portefeuille de substancesactives au stade clinique

TOTUM-63 / Prédiabète

TOTUM-070 / Hypercholestérolémie

TOTUM-854 / Hypertension artérielle

TOTUM-448 / Stéatose hépatique

Phase II Phase II/III

Mi-2020

Lancement de l’étude Résultats

S1 2022

T3 2020 T4 2021

T4 2020 T1 2022

S2 2021 -

4

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

La réussite d’un modèle original dans le monde de la santé, validé en seulement 5 ans

2020

2017

20142016

2019

Création de VALBIOTIS• Première levée de fonds• Découverte de TOTUM-63 : premières études et

dépôt du brevet• 4 salariés et des partenaires académiques

Introduction en bourse• Internalisation de la plateforme R&D• Délivrance de brevets stratégiques pour TOTUM-63• Validation clinique du premier produit, TOTUM-63• 36 collaborateurs• Plateforme R&D propriétaire de 1200m2

Premier partenariat stratégique avec un acteur mondial de la santé• Jusqu’à 71 M CHF de paiements forfaitaires• + royalties progressives sur les ventes nettes

+ revenus sur l’approvisionnement

Développement des autres produits du pipelinesur le modèle de TOTUM-63

25,2 millions d’euros levés depuis 2014 (equity)

5

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

Un management expert de l’innovation santé

Sébastien PELTIER

20 années d’expérience en Recherche& Développement pour l’industrie du

médicament et des compléments alimentaires. Expertise approfondie

des allégations de santé relatives à la réduction d’un facteur de risque de

maladie (EFSA – European Food Safety Authority – article 14.1a)

CEO, PhD - HDR. Président du Directoire

Jocelyn PINEAUMBA.

CFO, Membre du Directoire

20 années de conduite de projets au sein de directions générales,

dans l’industrie agro-alimentaire et des compléments alimentaires.

Pascal SIRVENTPhD - HDR.

CSO, Membre du Directoire

15 ans d’expérience en recherche dans les maladies métaboliques, des postes de

direction et une forte expertise des partenariats scientifiques

internationaux.

25 ans d’expérience dans la nutrition et la santé. Fondatrice

et ex-directrice générale de Biofortis Mérieux NutriSciences

Europe.

Murielle CAZAUBIELM.Sc.

CMO, Membre du Directoire

Médecin, 25 ans d’expérience internationale en marketing, business development et Direction générale, ancien Vice President chez Sanofi,

Johnson & Johnson et Pfizer.*

Josep INFESTAMD, MBA

Head of Global Business Development

*Consultant externe

6

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

Un management expert de l’innovation santé

Conseil de Surveillance

Laurent LÉVY, PhDPrésident du Conseil

de SurveillanceComité de Rémunération

CEO, co-fondateur,NANOBIOTIX

Agnès TIXIERComité d’Audit

Directeur Exécutif,Crédit Mutuel Equity SCR

Sébastien BESSYComité de Rémunération

Vice President Global Strategic Operations, IPSEN

Dr Jean ZETLAOUI, MD, MBAComité d’Audit

Consultant Affaires Médicales et Développement Clinique

Ancien Praticien Hospitalier en anesthésie-réanimation à l'AP-HP, Directeur des Affaires Médicales &

Scientifiques, Affaires Règlementaires et Market Access au sein des laboratoires Sanofi, Nestlé Health Science et Novartis pendant

près de 30 ans.

7

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

Un partenariat unique dans le domaine de lanutrition santéUn partenariat stratégique de long terme pour le développement et la commercialisation mondiale de TOTUM-63 dans le prédiabète.

Un partenariat mondial conclu avant la phase pivotale

Un accord de licence et d’approvisionnement

Une mise sur le marché possible avant l’allégation santé

Paiements d’étapes : jusqu’à 66 millions CHF incluant le financement du développement de TOTUM-63 + Upfront : 5 millions CHF

+ Royalties progressives sur les ventes nettes+ Revenus du contrat d’approvisionnement

Comité de pilotage conjoint VALBIOTIS / Nestlé Health Science (Joint Advisory Committee)

8

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

Feuille de route stratégique 2020-2022

2020

2022

TOTUM-63 (prédiabète, DT2)1ère inclusion Phase II/IIIREVERSE-IT (mi-2020)

TOTUM-070 (LDL-cholestérol)1ère inclusion Phase II (T4)

Objectifs1. Lancement commercial de TOTUM-63 2. Lancement de nouveaux programmes cliniques issus de la R&D

3. Partenariats sur les autres substances actives du portefeuille

TOTUM-63 (prédiabète, DT2)Publications scientifiques

TOTUM-448 (NAFL)Lancement Phase II (S2)

TOTUM-854 (HTA)1ère inclusion Phase II (T1)

TOTUM-63 (prédiabète, DT2)Résultats Phase II/III (S1)Dossier allégation de santé

TOTUM-854 (HTA)Résultats Phase II (T1)

TOTUM-070 (LDL-cholestérol)Résultats Phase II (T4)

2021

Nouvelles indications

thérapeutiques

9

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

Milestones 2020 :TOTUM-63

FÉVRIER 2020 MARS 2020 JUIN 2020 SEPT 2020

Signature du partenariat avec Nestlé HealthScience

Lancement de REVERSE-IT (prédiabète, diabète de type 2 non traité), étude pivotale Phase II/III TOTUM-63

A D A E A S DAmerican DiabetesAssociation, 80th scientific sessions

Chicago, Illinois (États-Unis)

European Association forthe Study of Diabetes, 56th annual meeting

Vienne, Autriche

R E V E R S E - I TPA R T E N A R I AT

ÉTÉ 2020

1ère inclusion dans l’étude pivotale Phase II/III

R E V E R S E - I T

10

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

Un conseil scientifique et médical reconnu pour son expertise

Pr Samy HADJADJ MD, PhD, PU-PH CHU de Nantes

Professeur d’endocrinologie, diabétologie et maladies

métaboliques. Praticien Hospitalier.

Bruno GUIGASPhD

Université de Leiden (Pays-Bas)

Professeur assistant.

Pr Jean-Marie BARD PharmD, PhD, PU-PH

CHU de Nantes

Professeur de biochimie à la faculté de pharmacie,

responsable du département de biopathologie de l’Institut de Cancérologie de l’Ouest

de Nantes.

Nathalie BOISSEAUPhD, PU

Université Clermont Auvergne

Professeur en physiologie du sport à l’UFR STAPS,

membre du laboratoire AME2P.

Thierry MAUGARD PhD, PU

La Rochelle Université

Professeur de biochimie dans le département

de Biotechnologies.

André MARETTE PhD - Centre hospitalier de

l’Université Laval INAF (Canada)

Professeur à l’Université de médecine. Chercheur à

l’Institut de cardiologie et pneumologie de Québec et

directeur scientifique de l’Institut sur la Nutrition et les Aliments Fonctionnels (INAF)

de l’Université Laval.

700 publications scientifiques : Diabetes Care, The Lancet, Nature

11

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

3 centres de R&D dédiés aux maladies métaboliques

Chimie du végétal Mise au point des substances actives(conformes aux pharmacopées US /UE)

Procédés d’extraction, caractérisation, purification, bio ingénierie, pharmaco-modulation.

Discovery et Recherche PrécliniqueCriblage in vivo sur des modèles de maladies métaboliquesÉtudes in vivo et in vitro : efficacité, toxicité, mécanisme d’action

Plateforme de 1200 m2 : modèles de maladies métaboliques, radiomarquage, micro-chirurgie & clamp, histologie, culture cellulaire, biologie moléculaire, biochimie.

Recherche Clinique Concevoir, suivre et mener à bien l’ensemble des études cliniques Phase I/II, II, II/IIIDes études cliniques conduites selon les Bonnes Pratiques Cliniques dans des centres d’investigation clinique spécialisés

12

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

Nutrition Healthcare : un niveau de preuveélevé pour la préventionUn processus de R&D sur les principes des plans de développement pharmaceutique

Recherche Études cliniquesÉtudes précliniques Autorisations réglementaires

Cycle de développement court : 6-7 ans

Phase I/IISécurité

Phase IIEfficacité

sur population cible

Phase II/IIIConfirmation de

l’efficacité sur population cible

Preuves cliniques non-équivoques de réduction des facteurs de

risques versus placebo

Développement industriel du produit

FDA, EFSAHealth Canada, autres autorités réglementaires

selon pays

Obtention allégation de santé

13

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

Allégations de santé : des processus réglementaires établis

« TOTUM-63 peut réduirele risque de diabète

de type 2, une maladie associée à différentsfacteurs de risque. »

Composition, qualitéet sécurité

« TOTUM-63 réduitla glycémie à jeun,

dont l’augmentationest un facteur de risque du diabète de type 2. »

Composition, qualité± sécurité selon les cas

Allégation libre,mais strictement conforme

aux preuves cliniques apportées.

Qualité & preuves attestantde l’innocuité et de l’efficacité

Complément alimentaire Complément alimentaire Produit de santé naturel

ALLÉGATION DE SANTÉ Démonstration clinique non équivoque de l’efficacité du produit dans la population à risque, en accord avec la réglementation.

Établissement des caractéristiques du produit et gestion de la qualité.

Un cadre réglementaire différent selon les pays.

14

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

Le business model :des accords stratégiques avec des acteurs mondiaux de la santé

Population cible Personnes présentant des facteurs de risque de maladies métaboliques

ConseillersProfessionnels de santé

DistributionPharmacies / parapharmaciesVente en ligne + stratégie omnicanale ad hoc selon pays

Modèle commercial

Accords globaux sur tout le cycle de vie des produits :

- Dernières étapes de développement clinique- Développement galénique et approvisionnement - Commercialisation mondiale

Des partenariats stratégiquesde long terme

Revenus générateurs de croissance

Paiements forfaitaires :upfront, milestones, financement d’études

+ Royalties sur les ventes+ Approvisionnement

15

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

Nutrition Healthcare4 produits de nutrition santé au stade de développement clinique, dédiés à réduire le risque de maladies métaboliques

16

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

Une stratégie de propriété intellectuelle globale sur tous les produits du portefeuille

Preuve de la brevetabilité de combinaisons de plantes pour des applications en santé,dans un produit alimentaire, un complément ou une composition pharmaceutique> « Extraits de plantes / molécules ».

TOTUM-63TOTUM-070TOTUM-854TOTUM-448

Brevets déposés dans + de 60 pays

Des brevets systématiquement déposés à l’international, incluant les territoires clés :USA, Europe, Canada, Chine, Australie, Russie, Japon, Brésil.

4 familles de brevets déposées à l’échelle mondiale

17

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

Des résultats scientifiques sélectionnés par les principales sociétés savantes internationales

Dont 7 sélections par les 3 principauxcongrès mondiaux du diabète : - American Diabetes Association (ADA)- European Association for the Study of Diabetes (EASD)- International Diabetes Federation (IDF)

13communications dans les congrèsscientifiques depuis 2016

18

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

TOTUM-63, pour la réductiondu risque de diabète de type 2

19

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

Le prédiabète : une opportunité pour prévenir le diabète de type 2

« Le prédiabète ne doit pas être considéré comme une maladie mais comme un état à risque élevé de développer un diabète de type 2 »1

ÉTAT À RISQUE

Altérations métaboliques

RÉVERSIBLES

Altérations métaboliques IRRÉVERSIBLES

(dans la plupart des cas)

DIABÈTE DE TYPE 2

Traitements à vie, suivi coûteux et contraignant

+ complications morbides

1 Standards of care in Diabetes, ADA 2017 ; 2 Tabak AJ. et al., Lancet, 2012 ;

3 Nathan DM. et al., Diabetes Care, 2007 ; 4 Knowler WC et al., N Engl J Med, 2002

1 an :

5% à 10%2

3-4 ans :

25% à 37%3,4

À long terme :

70% à 90%2

PRÉDIABÈTE Risque d’évolution en diabète de type 2 sans intervention

20

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

Le prédiabète : un environnement médical favorable pour de nouveaux produits Un diagnostic facile en médecine générale, sur des critères sanguins simples.

Une reconnaissance par les sociétés savantes et les autorités de santé :• Incitation au dépistage, modalités du diagnostic• Recommandations pour la prise en charge

ET/OU

HYPERGLYCÉMIE MODÉRÉE À JEUN

INTOLÉRANCE AU GLUCOSE

Standards of care in Diabetes, ADA, 2017 ; Global Report on Diabetes, WHO, 2016 ; HAS – Référentiel de pratiques de l’examen périodique de santé, Prévention et dépistage du diabète de type 2, 2014

1,00 et 1,25 g/L I ≥ 5,7% et < 6,5%Glycémie à jeun comprise entre : HbA1c :

2 heures après une charge orale de 75g de glucose

1,4 et 2 g/LGlycémie comprise entre

Glycémie à jeun comprise entre

ET/OU

INTOLÉRANCE AU GLUCOSE

2 heures après une charge orale de 75g de glucose

1,4 et 2 g/LGlycémie comprise entre

HYPERGLYCÉMIE MODÉRÉE À JEUN

1,10 et 1,25 g/L

21

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

TOTUM-63 :une innovation mondiale destinée aux personnes prédiabétiques

• Preuve clinique d’efficacité déjà apportée chez les prédiabétiques,pour la réduction de la glycémie à jeun, en vue de l’obtentiond’une allégation de santé relative à la réduction du risque dediabète de type 2.

• Déjà commercialisable en Europe, car disposant des autorisationsrelatives à son statut.

• Différentes galéniques : gélules, poudre à diluer, incorporationpossible dans des produits de nutrition médicale.

• 100% d’origine naturelle, parfaite tolérance.

Le premier produit cliniquement prouvé,développé pour réduire le risque de diabète de type 2.

22

Combinaison active de biomolécules caractérisées par HPLC-UV/MS

Association d’extraits végétaux

INTESTIN

Améliorationvoie signalisationinsuline↓ Taille

gouttelettes lipidiques

↓ Stéatose

Akt

Glucose

↑ Diversité

Microbiote intestinal

↓ Absorption glucose

LIPOGENÈSE↓Cd36, ↓Fabp1, ↓ Acaca

↓ Fas, ↓ Scd1

↓Triglycerides

GLUT2 SGLT1Sucrase-Isomaltase

Maltase-Glucoamylase

GLUT2

GLUT4

↑ Captationpériphérique du glucose

IR

InsulineI

IRS1PI3K

GLUT4

Glucose

G

G

GG

FOIE

MUSCLE

TISSU ADIPEUX BLANC

IRI

IRS1PI3K

↑P

Akt

Insuline

↓ Macrophagespro-inflammatoires

CD11c+

TISSUADIPEUX BRUN

↓ Expressiongènes lipogenèse

↑ Expression gènes thermogenèse

↑Ucp1↑Dio2↑Cox8b

↓PLIN2

↓ATG

L↓Fsp27

↓ Expression gènes stockages lipides

GOUTTELETTELIPIDIQUE

Diminution de la glycémie à jeunAmélioration de la tolérance au glucose

G

GG

G

↓ Inflammation

GGLUT4 Glucose

G

↑P

Amélioration voie signalisation insuline

Entérocyte

CIRCULATION

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

TOTUM-63 : une action multicible sur plusieurs tissus impliqués dans la régulation du métabolisme

23

TOTUM-63 : des données précliniques sur la prévention du diabète de type 2

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

Protocoles de prévention

Des résultats positifs et significatifs sur :• La glycémie à jeun • L’insulino-résistance• Le poids corporel• La masse grasse

Low fat diet, LFD (n= 10)High fat diet, HFD (n= 12)HFD + TOTUM-63 (n= 12)

Control (n=10)TOTUM-63 (n=10)

Souris High Fat Diet(HFD)

Modèle de souris diabétiques : db/db

24

TOTUM-63 : des données précliniques sur la réversion du diabète de type 2

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

Protocoles de réversionSouris High Fat Diet

Des résultats positifs et significatifs sur :• La glycémie post-prandiale• L’insulinorésistance• Le poids corporel• La masse grasse

Low fat diet, LFD (n= 10)High fat diet, HFD (n= 12)HFD + TOTUM-63 (n= 12)

25

TOTUM-63 : résultats cliniquesde Phase II

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

• Multicentrique, randomisée et contrôlée contre placebo, design déséquilibré (3:1, TOTUM-63 : Placebo),en double aveugle, deux groupes parallèles

• Période de supplémentation :6 mois, 5 g/jour (en 3 prises)

• Critère principal : évolution de la glycémie à jeun,de la baseline à 6 mois

• Principaux critères secondaires : glycémie à 2 heures (OGTT), paramètres anthropométriques, homéostasie lipidique, sécurité

Design de l’étude51 prédiabétiques avec une obésité abdominale associée à une hyperglycémie modérée, une hyperglycémie à 2 heures (OGTT)et une hypertriglycéridémie.

• Âge* : 57,1 ans (± 1,4) • Sexe : 35 femmes, 16 hommes • IMC * : 31,3 kg/m2 (± 0,8)• Glycémie à jeun * : 1,26 g/L (± 0,02)• Glycémie à 2h (OGTT) * : 1,85 g/L (± 0,08)

• Triglycérides à jeun * : 1,78 g/L (± 0,10)

Population de l’étude

Investigateur coordinateur : Dr David Gendre (MD Biofortis)Expert : Pr Jean-Marie Bard (PharmD, Praticien hospitalier et Professeur de biochimie fondamentale et clinique, France)ID-RCB Number: 2016-A00484-47

* Moyenne ± SEM

26

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

TOTUM-63 : résultats cliniques de Phase IICritère principal atteint :réduction de la glycémie à jeunpar rapport au placebo.

– 9,3%a

aDifférence des moyennes des variations individuelles exprimées en %

TOTUM-63

27

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

TOTUM-63 : résultats cliniques de Phase IICritère secondaire atteint :réduction de la glycémie à 2h (OGTT) par rapport au placebo.

aDifférence des moyennes des variations individuelles exprimées en %

TOTUM-63

– 22,5%a

28

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

TOTUM-63 : résultats cliniques de Phase IICritères secondaires atteints :réduction du poids et du tour de taille par rapport au placebo.

aDifférence des moyennes des variations individuelles

– 4,48 cma– 1,9 kga

TOTUM-63

Values are expressed as mean ± SEM. ** p<0.05

29

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

TOTUM-63 : résultats cliniques de Phase IICritères secondaires atteints :réduction de la triglycéridémie et de l’index de stéatose hépatique par rapport au placebo.

aDifférence des moyennes des variations individuelles exprimées en %

TOTUM-63

– 32,2%a – 18,7%a

FLI ≥ 60 : Forte probabilité de stéatoseValues are expressed as mean ± SEM. ** p<0.01

30

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

TOTUM-63 : résultats cliniques de Phase IICritère secondaire atteint :réduction de la pression artérielle systolique par rapport au placebo.

aDifférence des moyennes des variations individuelles

TOTUM-63

-10,6 mmHga – 18,9 mmHga

Systolic blood pressure evolution(from baseline to 6 months), overall population

Systolic blood pressure evolution(from baseline to 6 months), subpopulation SBP > 130mmHg

Population totale Sous-population : sujets hypertendus

Values are expressed as mean ± SEM. ** p<0.01

31

2020

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

TOTUM-63 : une substance active innovante en dernière phasede développement clinique

2019Résultats positifs Phase I/II

TranspositionIndustrielle avec le groupe Pierre Fabremai

Résultats positifs Phase IIjuillet/ septembre

Partenariat stratégique global avec NHSfévrier

Étude Phase II/III : REVERSE-ITÉtude pivot internationalemi-2020

Mise sur le marché Allégations de santé

EFSA – Santé Canada – FDA et autres autorités selon territoires

2017

32

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

REVERSE-IT : une étude internationale pivot de Phase II/III chez les prédiabétiques et les diabétiques de type 2 non traités

Une étude internationale, multicentrique, randomisée et contrôlée contre placebo, en double aveugle.Dose : 5 g/jourDeux nombres de prises par jour : 2 et 3 prises/jourUne période de suivi de 3 mois post-complémentation

Design de l’étude

Prédiabétiques + diabétiques de type 2 non traités (stade précoce)• Élévation de la glycémie à jeun (≥ 1,10 g/L et ≥ 1,26 g/L)• Obésité abdominale : tour de taille ≥ 102 cm (hommes) > 88 cm (femmes)

Population cible étendue

Critère principal : réduction de la glycémie à jeun, facteur de risque du diabète de type 2, avec TOTUM-63 (3 prises par jour), vs. placeboAutres critères : Glycémie à 2h (hyperglycémie provoquée par voie orale, HGPO)poids corporel, tour de taille, masse grasse (DEXA)* + autres paramètres métaboliques

Objectifs identiques à la Phase II clinique

TOTUM-635,0 g

(3 prises) / jour

N=200

Placebo3 prises/ jour

N=200

TOTUM-635,0 g

(2 prises) / jour

N=200(en ouvert)

Suivi sans produit 3 mois

Randomisation

Durée= 6 mois

600 sujets

Résultats attendus S1 2022

33

*Non testée dans la Phase II

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

Les données de marché du prédiabète

de prédiabétiques dans le monde 900 millions

d’adultes prédiabétiques déjà diagnostiqués en attente de solution(total USA, Canada, Top 5 Europe)

13,4 millions

d’adultes prédiabétiques(total USA, Canada, Top 5 Europe)

134 millions

d’adultes diagnostiqués aux USA10 millions

Taux de diagnostic moyen actuel (US/UE) = 10%

Données AEC Partners sur les marchés clés de VALBIOTIS , 2019.

Population adulte prédiabétique par pays

14(20,2%)

12(24,2%)

6(22,1%) 6

(15,8%) 5(10,1%) 4

(8,4%)

86(33,9%)

Estimations pour 2018

États-Unis Allemagne UK Canada Espagne France Italie

Millions de personnes(% de la population adulte totale)

34

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

Amérique du nord et Europe Top 5 : un marché en forte croissance dansla prochaine décennie

2018 20272019 2020 2021 2022 2023 2024 2025 2026

• Augmentation de la prévalencedu prédiabète

• Progression continue du tauxde diagnostic

• Développement des programmesde prévention

• Croissance du marchédes produits de santé dédiésau prédiabète

0,60,7

0,8

0,9

1,0

1,2

1,4

1,6

1,8

12%

x3

Données AEC Partners sur les marchés clés de VALBIOTIS : les États-Unis, le Canada et les 5 pays européens (Allemagne, Royaume-Uni, France, Espagne et Italie), 2019.

Vale

ur d

u m

arch

é (m

illiar

ds €

)

1,8

1,6

1,4

1,2

1,0

0,8

taux de croissance annuel

en 10 ans

35

36©

NO

N C

ON

FID

ENTI

EL

TOTUM-070, pour la réductionde l’hypercholestérolémie

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

L’hypercholestérolémie LDL : un facteur de risque des maladies cardiovasculaires

« Le LDL-cholestérol est la cause principale de l’athérosclérose. »1

12018 Guideline on the Management of Blood Cholesterol, a report from the American College of Cardiology/American Heart Association, Journal Of The American College Of Cardiology, 20192www.inserm.fr/information-en-sante/dossiers-information/atherosclerose, consulté le 2 avril 2020

La rupture d’une plaque d’athérome à l’origine de

80% des morts subites.2

Fragilisation et obstruction des artèrespar des plaques d’athérome

Hypercholestérolémie

LDLAthérosclérose

Accidents vasculaires cérébraux

Risque de mortalité cardiovasculaire ++

Infarctus du myocarde

Artériopathies des membres

inférieurs

Seule ou associée à d’autres facteurs de risque

cardiovasculaires (hypertension artérielle, diabète, obésité, etc.)

37

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

TOTUM-070 :développé pour les personnes présentant une hypercholestérolémie LDL légère à modérée, facteurde risque des maladies cardiovasculaires

• Une composition innovante 100% végétale, brevetée, sansphytostérols ni levure rouge de riz.

• Une étude de Phase I/II a validé la tolérance et permet d’envisager,dans la Phase II, une réduction de 7 à 10 % du taux sanguin de LDL-cholestérol chez des personnes avec une hypercholestérolémie légèreà modérée.

à Une réduction de 10% du cholestérol réduit de 50% le risque demaladies cardiaques à 5 ans1

• Un développement clinique à venir pour l’obtention d’une allégationde santé propriétaire relative à la réduction du LDL-cholestérol,facteur de risque des maladies cardiovasculaires.

1Chez les hommes de 40 ans, www.who.int/gho/ncd/risk_factors/cholesterol_text/en/ consulté le 10 avril 2020

38

Combinaison active de biomolécules caractérisées par HPLC-UV/MS

Associationd’extraits végétaux

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

Chole

stero

lSq

ualen

eMev

alona

teHMG-C

oA

CD36

NPC1L1

INTESTIN

LDL

LDLR

Cholestérol

HMGCR

Acides biliaires

Cholestérol

PCSK9

Acides gras

ApoB100

Chylomicron Chylomicron

VLDL

PCSK9

Acides biliaires

SREBP2

AMPKP

HMGCR

LDLR

PCSK9

CYP7A1

Microbiote intestinal

En cours

FOIE

Acides biliaires

ApoB48

IBAT

CIRCULATIONLymphe

ABCA1

HDL

Entérocyte

NPC1L

1

CETP

VLDLrésiduel

VLDL

Acides gras

LPL

ApoER

Chylomicronrésiduel

LPL

Dégradation

Dégradation

LPL

ABCG5/G8

Acides gras

TG

TG

Canaliculebiliaire

En cours

En cours

En cours

En cours

En cours

En cours

En cours

En cours

TOTUM-070 : les principales hypothèses à l’étude pour un mode d’action multicible sur le métabolisme des lipides

39

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

2020-2021 : une étude clinique de Phase II pour la réduction du taux de LDL cholestérol sanguin

Une étude randomisée et contrôlée contre placebo,en double aveugle.Population : 120 sujets inclusDose testée : 3,75 g/jour

Design de l’étude

Personnes présentant une hypercholestérolémie LDL égère à modérée, non traitées.• Taux sanguin de LDL cholestérol compris entre 1,3 g/L et 2,2 g/L

Population cible

Critère principal : réduction du taux sanguin de LDL cholestérol,facteur de risque cardiovasculaire, avec TOTUM-070, vs. placebo

Autres critères : paramètres métaboliques d’intérêt

Objectifs

*Non testée dans la Phase II

TOTUM-0703,75 g / jour

N=60

Placebo3,75 g/ jour

N=60

Résultats attendus T4 2021

Randomisation

FPFV :T4 2020

Durée :6 mois

120 sujets

40

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

Les données de marché de l’hypercholestérolémieLDL légère à modérée

Adultes diagnostiqués(total USA et Top 5 Europe)

83 millions

Adultes avec une hypercholestérolémie

LDL* (total USA et Top 5 Europe)

174 millions

Patients qui utilisent déjà des produits non-médicamenteux

pour contrôler leur taux de LDL-cholestérol (total USA et

Top 5 Europe)

34 millions

Taux de diagnostic moyen actuel (USA/UE) = 48%

1,2milliard d’euros

USA et Europe Top 5 : un marché vaste et déjà établi

pour l’hypercholestérolémiemodérée

Données AEC Partners, Elevated LDL preliminary market estimation, 2020.

39% des adultes dans le monde

avec une hypercholestérolémie 1

41

42©

NO

N C

ON

FID

ENTI

EL

TOTUM-854, pour la réductionde la pression artérielle

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

L’hypertension artérielle :premier facteur de risque cardiovasculaire mondial

« La corrélation continue entre pression artérielle et évènements cardiovasculaires est démontrée à tous les âges et dans tous les groupes ethniques, pour les plus fortes comme les plus faibles valeurs de pression artérielle. » 1

1ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension, European Heart Journal, 2018

+ 40 % d’années d’invaliditéliées à l‘hypertension

artérielle depuis 1990.1

Fragilisationdes artères

Hypertension artérielleRisque de mortalité

et d’invalidité

Cardiopathies ischémiques

Artériopathies des membres

inférieurs

Accidents vasculaires cérébraux

Insuffisance rénale

Hémorragies Ischémies

Infarctus du myocardeInsuffisance cardiaque

Première cause de décès prématurés dans le monde : 10 millions en 2015.1

43

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

L’hypertension artérielle (HTA) : une évaluation de routine en médecine générale

Une prise en charge efficace diminue le risque de complications cardiovasculaires et contribue à l’allongement de l’espérance de vie.2

La pression artérielle normale d’un adulte est établie à 120 mmHg* quand le cœur se contracte(pression systolique) et à 80 mmHg quand le cœur se relâche (pression diastolique)2.

1 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension, European Heart Journal, 2018 ;2 Prise en charge de l’hypertension artérielle de l’adulte, Recommandation de bonne pratique, HAS, 2016 www.has-sante.fr/jcms/c_2059286/fr/prise-en-charge-de-l-hypertension-arterielle-de-l-adulte ;

3 International Diabetes Federation, 2006. Professors Sir George Alberti and Paul Zimmet.The IDF consensus worldwide definition of the METABOLIC SYNDROME

En Europe, l’HTA est définie par une pression artérielle ≥ 140/90 mmHg persistant dans le temps2 ou ≥ 130/85 mmHg dans le cadre du syndrome métabolique 3.

* La pression artérielle s’exprime en millimètres de mercure (mmHg)

Aux USA, le seuil de l’HTA a été abaissé à 130/90 mmHg.

de personnes souffrant d’HTA dans le monde en 20151,soit la première maladie chronique mondiale.

1,1 milliard

44

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

TOTUM-854 : développé pour les personnes présentant une élévation légère à modérée de la pression artérielle, facteur de risque des maladies cardiovasculaires

• Une composition innovante 100% végétale, brevetée.

• Un partenariat en cours avec le Laboratoire Pharm-EcologieCardiovasculaire de l’Université d’Avignon (EA 4278) pour approfondirle mécanisme d’action de TOTUM-854.

• Un développement clinique à venir pour l’obtention de la premièreallégation de santé propriétaire en Europe et en Amérique du nordrelative à la réduction de la pression artérielle systolique, facteur derisque des maladies cardiovasculaires.

45

Combinaison active de biomolécules caractérisées par HPLC-UV/MS

Associationd’extraits végétaux

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

TOTUM-854 : les principales hypothèses à l’étude pour un mode d’action multicible sur la pression artérielle

Angiotensinogène

Angiotensine I

Angiotensine II

R-AT1

ECA Enzyme de Conversion de l’Angiotensine

En cours

En cours

En cours

En cours

En cours

En cours

En cours

46

Inflammation

NADPH Oxidase

eNOS

NO

SIRT1AMPKP

Autophagie

ROS

MAPK

Akt

PI3K

P

Mitochondrie

TLR4

NF-kB

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

2020-2022 : une étude clinique de Phase IIpour la réduction de la pression artérielle

Une étude randomisée et contrôlée contre placebo,en double aveugle.Population : 100 sujets inclusDose testée : 2,5 g/jour

Design de l’étude

Personnes présentant une élévation légère à modérée de la pression artérielle, non traitées • Pression artérielle comprise entre 130/80 mmHg et 160/90 mmHg

Population cible

Critère principal : réduction de la pression artérielle systolique,facteur de risque cardiovasculaire, avec TOTUM-854, vs. Placebo(en centre d’investigation clinique)

Autres critères : mesure ambulatoire de la pression artérielle sur 24h (MAPA)

Objectifs

TOTUM-8542,5 g / jour

N=50

Placebo2,5 g/ jour

N=50

Résultats attendus T1 2022

Randomisation

FPFV :T1 2021

Durée :6 mois

100 sujets

47

*Non testée dans la Phase II

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

Les données de marché de l’hypertension artérielle légère à modérée

Adultes diagnostiqués(total USA et Top 5 Europe)

77 millions

Adultes avec une élévation modérée de la pression artérielle (total

USA et Top 5 Europe)

124 millions

Personnes diagnostiquées qui utilisent déjà des produits non

médicamenteux pour contrôler leur pression

artérielle (total USA et Top 5 Europe)

32 millions

Taux de diagnostic moyen actuel (USA/UE) = 61%

Données AEC Partners, Pre-HTA preliminary marjet estimation, 2020.

1,15milliard d’euros

USA et Europe Top 5 :le marché de l’HTA légère à modérée

48

49©

NO

N C

ON

FID

ENTI

EL

TOTUM-448, pour la réductionde la stéatose hépatiquenon alcoolique

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

La stéatose hépatique : une opportunité pour prévenir la NASH et ses complications« La progression de la stéatose hépatique vers une NASH augmente de façon dramatique le risque de cirrhose, d'insuffisance hépatique et de carcinome hépatocellulaire »1

1Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis; World Gastroenterology Organization, 2012;2EASL–EASD–EASO 2016 Clinical Practice Guidelines on the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2016

jusqu’à 40% des sujetsprésentant une stéatose

hépatique développeront a minima une NASH dans

les 8 à 13 ans.2

Accumulation réversible de triglycérides > 5% d’hépatocytes touchés1

« Ballooning »+ inflammation1

Fibrosecirrhose, carcinome hépatocellulaire

FOIE SAIN STÉATOSE HÉPATIQUE NASH

Risque d’évolution en NASH sans intervention

50

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

La stéatose hépatique non alcoolique : des pratiques médicales établies

Des recommandations de dépistage systématique chez les populations à risque2 :- Patients obèses, insulino-résistants, atteints de syndrome métabolique, diabétiques de type 2.

L’échographie du foie : l’examen diagnostique non invasif recommandé en première ligne2,3

- Peu coûteuse, disponible en médecine de ville, sensibilité ++ pour les stéatoses modérées à sévères4

Basé sur des mesures cliniques courantes :• Indice de masse corporelle et tour de taille• Dosage des triglycérides sanguins• Dosage des Gamma GT (enzyme hépatique)

1Bedogni, G. et.al., BMC Gastroenterology; 2006 ;2EASL–EASD–EASO 2016 Clinical Practice Guidelines on the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2016 ;

3Global Guidelines Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis, World Gastroenterology Organisation, 2012 ; 4Hernaez R et al. Hepatology. 2011.

Le Fatty Liver Index (FLI) : un score prédictif pour le dépistage en médecine générale1

FLI < 30 : Absence de stéatoseFLI ≥ 60 : Forte probabilité de stéatose

51

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

TOTUM-448 :développé pour les personnes atteintes d’une stéatose hépatique non alcoolique, à risque deNASH

Combinaison active de biomolécules caractérisées par HPLC-UV/MS

Initiation de l’étude clinique

de Phase II prévue au S2 2021

Associationd’extraits végétaux

52

53©

NO

N C

ON

FID

ENTI

EL

Informations financières

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

ALVAL-FR :répartition des actionnaires

Objectif de cours (donnée février 2020)

Portzamparc Christophe DOMBU

10,50 €

Objectif de cours (donnée octobre 2019)

Invest Securities Thibaut VOGLIMACCI-STEPHANOPOLI

11,00 €

59,3%15,0%

7,1%

18,6%

Individuels et institutionnels

Management

Sofimac Partners

Family Offices

Flottant77,9%

Au 24/12/2019

54

© N

ON

CO

NFI

DEN

TIEL

Compte de résultat simplifié

Total produits opérationnels 1 023 1 509

Frais de R&D (2 105) (3 826)

Frais généraux et commerciaux (1 464) (2 343)

Résultat opérationnel courant (2 639) (4 876)

Résultat opérationnel (2 639) (4 876)

Résultat courant avant impôt (2 724) (4 967)

Résultat net part du Groupe (2 724) (4 967)

30/06/2019 31/12/2018

Total produits opérationnels : 1 023 K€dont : § Crédit Impôt Recherche : 605 K€

§ Subventions d’exploitation : 372 K€

Trésorerie : 3,9M€(au 30/06/2019)

Non inclus :encaissement du CIR 2018(1,2 M€), produit brut de l’augmentation de capital d’octobre 2019 (7,2 M€)et encaissement de l’upfront de la part de Nestlé Health Science (5 millions CHF).

55

VALBIOTISAVRIL 2020