2006 Physiopathologie du diabète de type 2

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Physiopathologie du Physiopathologie du Diabète de type IIDiabète de type II

Journées de l’APRHOCJournées de l’APRHOC

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JP Haulot 01/04

Glucagon

Insuline

Cellule

Glucose GLUT(transporteur du Glucose)

Déficit insulinique (DI) Insulinorésistance (IR)

Îlot de Langherans

GlucagonGlucagon

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Physiopathologie du Diabète de type IIPhysiopathologie du Diabète de type II

Quelle anomalie détermine l’apparition du Quelle anomalie détermine l’apparition du diabète de type II ? diabète de type II ?

JPHaulot

Insulinorésistance? Insulinopénie ?

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L’Insulinorésistance et le dysfonctionnement des cellules L’Insulinorésistance et le dysfonctionnement des cellules sont 2 modes d’entrée dans le cercle vicieux de la sont 2 modes d’entrée dans le cercle vicieux de la maladie : maladie :

Insulino- résistance

AGL

Declin de la

fonction

-cellulaire

Augmentation de la

glycémie

Hyperglycémie progression

de la maladie

Perte du contrôle glycémique

D’après Inzucchi SE. JAMA 2002; 287: 360–372.

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Insulinorésistance (IR)

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Données physiopathologiques :


- Facteurs génétiques.Facteurs génétiques.

- Facteurs acquis.Facteurs acquis.

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Récepteur Insuline / IGF1

2 Sous-unités

2 Sous-unités Tyrosine kinase IRS-1

IRS-2

IRS-3

IRS-4

MutationsMutations du récepteur

Polymorphisme des IRS

Facteurs génétiquesFacteurs génétiques


(exceptionnelles)(exceptionnelles)

PI3-KPI3-K

MAPMAPkinasekinase

Insuline

GAB-1

Phosphorylation

Facteurs acquis

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- Quels sont les facteurs acquis ?Quels sont les facteurs acquis ?

Facteurs acquis in utero : RCIU / malnutrition in uteroFacteurs acquis in utero : RCIU / malnutrition in utero Facteurs physiologiques : Âge, grossesse.Facteurs physiologiques : Âge, grossesse. Facteurs environnementaux :Facteurs environnementaux : - Alimentation,- Alimentation, - Sédentarité,- Sédentarité, - Obésité.- Obésité. Facteurs pathologiques : Facteurs pathologiques : - Stress, infections :- Stress, infections : (Corticoïdes, (Corticoïdes, Adrénaline) Adrénaline) - Hyperglycémie chronique,- Hyperglycémie chronique, - Hyperlipémie et les cytokines.- Hyperlipémie et les cytokines.

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i

IRS1

PI3-KPI3-K

GLUT 4

Métabolisme glucidique(Glycogène synthase, Hexokinase …)

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- Mode d’action des facteurs acquis Mode d’action des facteurs acquis ::

nombre de récepteurs de l’insuline / nombre de récepteurs de l’insuline / hyperinsulinismehyperinsulinisme (down regulation) = rôle mineur(down regulation) = rôle mineur anomalie fonctionnelle du récepteur anomalie fonctionnelle du récepteur (déficit d’activation de la tyrosine kinase).(déficit d’activation de la tyrosine kinase). anomalies post-récepteur : anomalies post-récepteur : - défaut d’activation des IRS-1 et 2, PI 3 kinase.- défaut d’activation des IRS-1 et 2, PI 3 kinase. - diminution du nombre de transporteurs GLUT 4- diminution du nombre de transporteurs GLUT 4 - défaut d’activation de la glycogène synthase - défaut d’activation de la glycogène synthase musculaire.musculaire.

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Rôle des Acides Gras Libres (AGL)Rôle des Acides Gras Libres (AGL) :: - Randle (1963) : Randle (1963) : In vitro : In vitro : captation du Glucose en présence d’AGL en captation du Glucose en présence d’AGL en excès.excès. compétition ?compétition ? en fait, défaut de GLUT4 en surfaceen fait, défaut de GLUT4 en surface

- [[AGLAGL]] sur tout le nycthémère dans le DII (Reaven). sur tout le nycthémère dans le DII (Reaven).

- Corrélation forte entre IR et contenu intramyocytaire en Corrélation forte entre IR et contenu intramyocytaire en triglycérides triglycérides (IRM) : X 6 dans DII(IRM) : X 6 dans DII

RéfRéf: Acides gras et résistance à l’insuline – J. GIRARD : Acides gras et résistance à l’insuline – J. GIRARD Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VIII),n°1,janv.fév.2004, p14-20Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VIII),n°1,janv.fév.2004, p14-20

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i

IRS1

PI3-KPI3-K

GLUT 4

Métabolisme glucidique(Glycogène synthase, Hexokinase …)

Acides Gras Libres

Citrate

Acyl-CoA

Cytokines

Malonyl-CoA

TG

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Insulinorésistance (IR) -- La place des AGL La place des AGL (suite)(suite) ::

Activation de la phosphorylation du substrat majeur du récepteur de Activation de la phosphorylation du substrat majeur du récepteur de l’Insuline, l’Insuline, IRS1IRS1 > > PI3 Kinase > PI3 Kinase > transport du Glucose. transport du Glucose.

L’excès d’oxydation des AGL dans le muscle entraîne une L’excès d’oxydation des AGL dans le muscle entraîne une accumulation d’ATP, d’Acétyl-CoA et de citrate : accumulation d’ATP, d’Acétyl-CoA et de citrate : > Inhibition de l’oxydation du Glucose > Inhibition de l’oxydation du Glucose (( PFK > PFK > G6Ph > G6Ph > Hexokinase) Hexokinase)

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Insulinorésistance (IR) -- La place des AGL La place des AGL (suite)(suite) ::

L’oxydation des AGL par le foie fournit les L’oxydation des AGL par le foie fournit les co-facteursco-facteurs nécessaires à nécessaires à la Néo-glucogénèse (ATP, NADH, Acétyl-CoA).la Néo-glucogénèse (ATP, NADH, Acétyl-CoA).

des effets inhibiteurs de l’insuline / production hépatique de des effets inhibiteurs de l’insuline / production hépatique de glucose.glucose.

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FoieFoie

Acides Gras Libres

Cofacteurs (NADH,ATP,Acétyl-CoA)

Néoglucogénèse

Inhibition de l’oxydation du glucose


IRS1

Signal insulinique

GLUT (tissu hépatique,adipeux,musculaire)

Dyslipidémie (HDL, VLDL) TA

ATP, Acétyl-CoA, Citrate

ADIPONECTINE

IL-6, TNF Résistine

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L’ ADIPONECTINE, une autre pièce du puzzle ?

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L’Adiponectine (AN)L’Adiponectine (AN): découverte en 1995: découverte en 1995- Molécule de 244 A.A. de type cytokine produite par les Molécule de 244 A.A. de type cytokine produite par les adipocytes.adipocytes.

Adiponectine et Insulinorésistance, FUMERON,Adiponectine et Insulinorésistance, FUMERON,

Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VIII),n°1,janv.fév.2004,p6-13Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VIII),n°1,janv.fév.2004,p6-13 ..

Facteurs génétiquesPolymorphisme(chromosome 3)

Facteurs d’environnement :Régime hyperlipidique,

sédentarité

Hypo-Adiponectinémie

InsulinoRésistance

Dyslipidémie HTADII

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-- L’Adiponectine (suite) L’Adiponectine (suite)::

AdiponectineAdiponectine(trimères/multimères)(trimères/multimères)

FoieFoie

AdipoR1AdipoR1

AdipoR2AdipoR2 AMP kinaseAMP kinase

-- Production Glucose Production Glucose--Oxydation lipidiqueOxydation lipidique--TriglycéridesTriglycérides

- Stimule la captation - Stimule la captation de Glucosede Glucose--Oxydation lipidiqueOxydation lipidique--TriglycéridesTriglycérides

AMP kinaseAMP kinase

IRIRIRS1IRS1

MuscleMuscle

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Le tissu adipeux, un rôle central...

Adiposetissue

IL-6

Adiponectine

Leptine

TNFα

Adipsine(Complement D )

Plasminogenactivator inhibitor-

1(PAI-1)

Resistine Acides gras libres

Insuline

Angiotensinogène

Lipoproteine lipase

Acide lactique

Inflammation

diabete de type 2

Hypertension

Troubles lipidiques

ThromboseAthérosclérose

Lyon 2003; Trayhurn et al 2004; Eckel et al 2005

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Déficit insulinique (DI)

Islet cell failure in type II diabetes – Prentki an d Nolan ; J Clin Invest 116, 1802-1812 (2006)

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- déficit relatif (?) / Insulinorésistance

- déficit absolu / réduction du pool β insulaire

Le 16/01/2003


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JP Haulot 01/04

- - la carence en insuline précède la découverte du la carence en insuline précède la découverte du DIIDII

(étude UKPDS n°16)(étude UKPDS n°16) : :

Diagnostic du diabète

100%

40 - 50%


RéfRéf:Butler et coll: b-cell deficit and incresed :Butler et coll: b-cell deficit and incresed ββ-cell apoptosis in humans with type II -cell apoptosis in humans with type II diabetes.diabetes. Diadetes,2003,52,102-110Diadetes,2003,52,102-110

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La capacité de réponse des cellules La capacité de réponse des cellules diminue bien avant diminue bien avant le stade d’intolérance glucidique :le stade d’intolérance glucidique :

Adapted from Ferrannini E et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 493–500.

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

04 10 16 22 24

Per

cent

age

decr

ease

(be

st o

bese

NG

T s

tudy

gro

up)

2-h plasma glucose (mmol/L)

6 8 12 14 18 20

NGT IGT

-cellresponse

Insulinsensitivity

T2D


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Données physiopathologiques :


- Facteurs génétiques.Facteurs génétiques.

- Facteurs acquis.Facteurs acquis.

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Déficit insulinique (DI) - - Les facteurs génétiquesLes facteurs génétiques : :

Les Formes Monogéniques sont rares :Les Formes Monogéniques sont rares : Les MODY : - Glucokinase (MODY 2)Les MODY : - Glucokinase (MODY 2) - HNF 4- HNF 4(MODY 1)(MODY 1) - HNF 1- HNF 1 (MODY 3) (MODY 3) - HNF 1- HNF 1 (MODY 5) (MODY 5)

Les cytopathies mitochondrialesLes cytopathies mitochondriales

Les Formes Polygéniques sont les plus fréquentes Les Formes Polygéniques sont les plus fréquentes Les génes de susceptibilité (canaux potassiques, Les génes de susceptibilité (canaux potassiques, PPARs…) PPARs…)

Diabète type I lent (LADA)Diabète type I lent (LADA)

2 à 5 2 à 5 %%

0,5 à 2 %0,5 à 2 %

5 à 10 %5 à 10 %

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Glucose

GLUT 2

Le glucose stimule la sécrétion d’insuline par la cellule

Ca++

ATP

K+ K+ K+ K+ dépolarisation

K+

Canal potassique ATP dépendant / SURCanal potassique ATP dépendant / SUR

Dégranulation de l’insulineDégranulation de l’insulinecellule

K+

Parmi les gènes de susceptibilité, des mutations des Parmi les gènes de susceptibilité, des mutations des canaux potassiques ont été retrouvées dans le DII :canaux potassiques ont été retrouvées dans le DII :

RéfRéf:Sulfonylurea receptor-1:genetic and metabolic evidence for a role in the susceptibility to type 2 diabetes:Sulfonylurea receptor-1:genetic and metabolic evidence for a role in the susceptibility to type 2 diabetes mellitus de REIS et VELHO;Diabetes Metab 2002, 28,14-19.mellitus de REIS et VELHO;Diabetes Metab 2002, 28,14-19.

UCP2

-

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- - Les facteurs acquisLes facteurs acquis : :

Place du diabète gestationnel et du RCIU chez le fœtus:

- L’hyperglycémie maternelle augmente le risque de syndrome plurimétabolique et de diabète de type II. - La malnutrition fœtale (carence protéique ou hypovascularisation placentaire) sélectionne un phénotype d’épargne, « thrifty phenotype ».

dysfonction mitochondriale des ÇÇ , production de ROS intra-mitochondriaux

diminution de la masse β insulaire ?

13/04/2313/04/23 JPHaulot


- - Les facteurs acquisLes facteurs acquis : :

Place de l’Amyloïdose :

- La dégénérescence hyaline fut décrit dès 1901 … mais décrit seulement en 1986-88.-Le dépôt amyloïde est retrouvé chez 90% des DII !-C’est une protéine cellulaire coproduite avec l’insuline.-En quantité excessive (hyperinsulinisme)… elle précipite > dégénérescence hyaline > Apoptose.

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-- Les facteurs acquis Les facteurs acquis (suite):(suite):

La place des AGL La place des AGL :: - A court terme, Les AGL A court terme, Les AGL potentialisentpotentialisent la sécrétion la sécrétion d’insuline/glucose:d’insuline/glucose:

Acyl-CoA Acyl-CoA exocytose. exocytose.

- A long terme, ils A long terme, ils inhibentinhibent la sécrétion d’insuline (anomalie la sécrétion d’insuline (anomalie fonctionnelle):fonctionnelle):

désensibilisation des canaux potassiques,désensibilisation des canaux potassiques, réduction d’expression des GLUT2, de la réduction d’expression des GLUT2, de la Glucokinase,Glucokinase, effet découplant sur la mitochondrie (UCP2).effet découplant sur la mitochondrie (UCP2).

- Chez le rat, la capacité d’oxyder les AGL prévient leur accumulation - Chez le rat, la capacité d’oxyder les AGL prévient leur accumulation

- L’accumulation de TG et AGL intra-cellulaire - L’accumulation de TG et AGL intra-cellulaire apoptoseapoptose des des ÇÇ..

LIPOTOXICIT

LIPOTOXICIT

EE


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-- Les facteurs acquis Les facteurs acquis (suite):(suite):

La place de l’hyperglycémie chronique La place de l’hyperglycémie chronique :: - L’Hyperglycémie aïgue stimule la sécrétion d’insuline,L’Hyperglycémie aïgue stimule la sécrétion d’insuline,- L’Hyperglycémie chronique, au contraire la diminue :L’Hyperglycémie chronique, au contraire la diminue : affinité et nombre de récepteurs GLUT 2 de la affinité et nombre de récepteurs GLUT 2 de la ÇÇ Stress réticulaire endoplasmique / surproduction d’insulineStress réticulaire endoplasmique / surproduction d’insuline Production de radicaux libres (ROS)Production de radicaux libres (ROS) Accumulation d’AGE Accumulation d’AGE Production d’Interleukine Il-1Production d’Interleukine Il-1ββ prolifération à court terme prolifération à court terme apoptose apoptose à long terme des à long terme des ÇÇ..

GLUCOTOXICITGLUCOTOXICITEE


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Multiplication des Multiplication des ÇÇ reponse au reponse au glucoseglucose


Alimentation riche en Lipides / Glucides

GLP1

Accumulation d’AGAccumulation d’AGet Triglycérideset Triglycérides

APOPTOSE

Background génétique

Production de ROS

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Les INCRETINES, dernier élément du puzzle ?

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La place des incrétines (GIP,GLP-1, CCK)La place des incrétines (GIP,GLP-1, CCK):: facteurs modulateurs de l’axe entero-insulaire. Elles exercent un facteurs modulateurs de l’axe entero-insulaire. Elles exercent un effet insulinotrope.effet insulinotrope.

Ç K (duodénum) Ç K (duodénum) GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide) GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide)

Ç L (jéjunum-iléon) Ç L (jéjunum-iléon) GLP-1 (glucagon like-peptide-1) GLP-1 (glucagon like-peptide-1)

Stimule insulinosécrétion / glucoseSupprime la sécrétion de Glucagon post-prandialRéduit la prise alimentaireRalenti la vidange gastrique

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L’Insulinorésistance et le dysfonctionnement des cellues L’Insulinorésistance et le dysfonctionnement des cellues sont 2 modes d’entrée dans le cercle vicieux de la sont 2 modes d’entrée dans le cercle vicieux de la maladie : maladie :

Insulino- résistance

AGL

Declin de la

fonction

-cellulaire

Augmentation de la

glycémie

Hyperglycémie progression

de la maladie

Perte du contrôle glycémique

D’après Inzucchi SE. JAMA 2002; 287: 360–372.

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De la physiopathologie découle les principaux De la physiopathologie découle les principaux modes d’action des A.D.O. :modes d’action des A.D.O. :

Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1(Suppl. 1):S32–S40.

Glucose

Tissu adipeux

Grêle

Estomac

Foie

Sulphonylurées et glinides

Biguanides

Muscle

PancreasInsuline

Inhibiteurs de l’-glucosidase

Glitazones

GLP1 et inhibiteurs DDPIV

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Merci de votre attention …Merci de votre attention …

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