immunoanal Biol Sp#c (1994) 9, 275-278 �9 Elsevier, Paris

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Revues g~n~rales et analyses prospectives

1994 : I'immuno-analyse I' chelle europ enne Prospective et perspectives

HG Messinger

Behring Diagnostic, 260, avenue Napoleon-Bonaparte, BP 237, 92504 RueiI-Malmaison, France

(Res le 27 juillet 1994 ; acceptb le 15 septembre 1994)

R~sum~ -- Depuis la premiere raise au point du dosage radioimmunologique de I'insuline par Yalow et Berson, (prix nobel) [9] en 1960, les immunodosages, de nos jours techniquement diversifies (IRMA, CIA, FIA, EIA), se sont rendus indispensable s (endocrinologie, oncologie, h6matologie, toxicologie, auto-immunit6, etc. I~conomiquement, les immunomarqueurs s'inscrivent dans un contexte d6favorable mais en Europe, ils devraient connaitre une ~volution dynamique, compte tenu de leur potentiel d'applications dans de larges domaines de la biolo- gie clinique et, par ailleurs, avec une rbpercussion possible et directe sur la prevention, le diagnostic fin ainsi que sur une strat~gie th@a- peutique mieux adapt~e.

immunomarqueurs / automatisation / industriels du r~actif

Summary ~ Immunoanalysis at the European scale. Prospects. Since the first RIA generations, notably Yalow's and Berson's Nobel price insuline-assay in 1960 [9], nowadays immunomarker diagnostic systems, technically diversified (IRMA, CIA, EIA, ELISA) and clinically established, have become indispensable tools (endocrinology, oncology, haematology, toxicology, autoimmune pathologies). In 1994, immunoassays are part of an unfavorable economic context (because of health care policies). However, in Europe, their potential multiple applications in large areas of clinical chemistry will make them have a positive and dynamic evolution in the nearest future.

immunoassay systems / automation

Introduction

L'immuno-analyse a pris une place pr~pond~ran- te dans I'espace de la biologie clinique europ~en- ne [3]. Son 6volution rapide est due pour une part essentielle & des performances valoris~es, d'une part, du fait de I'emploi des anticorps monoclo- naux de deuxi~me et troisi6me g~n~rations et, d'autre part, en raison du perfectionnement des signaux utilis6s. Par ailleurs, le domaine technico- ~conomique dans lequel se positionne I'immuno- analyse couvre I'ensemble des activit~s de la bio- Iogie c l in ique al lant d 'une i ns t rumen ta t i on banalis6e (test unitaire de d~pistage) jusqu'aux appareils extr6mement sophistiqu~s (automatisa- tion totale).

La situation

Aspects de pofit ique nationale

Visant une v6ritable r6forme du syst~me de sant6, la fois des structures et des financements, une

nouvelle approche d6cisionnelle, de nouveaux cri- t~res, de nouveaux acteurs se sont mis en place pour contribuer & sa r~atisation. II est ~galement observ~ que I'integration des diff@ents compo- sants du march6 de la biologie : prescripteurs, d6cideurs, centrales d'achats (6conomats) et de gestion, influera sur une nouvelle r~partition des t&ches et des responsabilit6s. Plus particuli~re- merit, il'faut s'attendre & un changement de com- portement des prescripteurs, notamment avec la mise en vigueur des r~formes m6dicales dites de ,, prescriptions ~clair~es ,, (r~f~rences m~dicales opposables). Par cons6quent, le biologiste, s'il acquiert le droit de substitution, pourrait devenir lui aussi prescripteur.

,4spects de pofit ique internationale

Le march6 mondial des immuno-essais en 1991 a 6t6 chiffr6 aux environs de 31,3 mil l iards de francs [6]. Les progresssions attendues sur ce march6 pour les 5 ann6es #. venir se situent entre 8% (param~tres thyrdl'diens) et 16% (marqueurs tumoraux). Doric, on pr~voit pour t'ann~e 1996 un

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volume total de 48,1 milliards de francs. C'est ainsi que les immunomarqueurs se trouvent sur un des cr~neaux porteurs de la biologie interna- tionale. Par consequent : que peut-on dire et que faut-il retenir d'ores et d~j& ?

Les t e n d a n c e s

Le tSurnant

Si la p~riode de prosp6rit6 qu'a connue I'industrie du rbactif depuis bientSt 20 ans touche & sa fin, le march6 global devrait continuer ~. progresser. Selon un macro-sc6nario tendanciel pr6vu par certains consultants, le rythme de croissance se maint iendra & +9%/an pour les immunomar- queurs (+2 b 3% pour la RIA) tandis qu'il ne sera que de 0,3 b. 0,5%/an entre 1994 et 2000 dans le cadre d'un micro-sc6nario de rupture [6]. Le ralentissement rbsulte d'un accroissement de la concurrence, du durcissement des politiques de sant6, de la rar6faction des brevets importants et du ralentissement des innovations.

La competition

Tous ceux qui souhaitent rester presents dans le domaine de I'immuno-analyse devront se pr6pa- rer & une p6riode mouvement~e de comp6tition et de turbulences ~conomiques.

L'instrumentation, les services et, avant tout les hommes, deviendront les composantes majeures dans ce domaine porteur encore pour quelques ann~es.

A s p e c t s ~ c o n o m i q u e s et s t r u c t u r a u x

Les faits

II est vrai que I'immuno-analyse en 1994, comme d'autres m6thodologies, s'est banalis~e au plan technique. En revanche, les coQts de production restent trop 61ev6s par rapport aux prix des r~ac- tifs du march6 qui ne cessent de baisser.

P e r s p e c t i v e s s o c i o - 6 c o n o m i q u e s [5]

Par ailleurs, les milieux bien inform6s s'accord6nt b. dire que I'immuno-analyse devrait reprbsenter & I'bchelle europbenne et aprbs I'an 2000 pros de 60% des dosages en biologie clinique [8]. Aussi faut-il ajouter que la majorit6 des prescripteurs d'analyses issus de la g6nbration pr6c~dente s'int~ressaient essentiellement b la biochimie, la microbiologie, la bact6riologie, la s6rologie (bilan classiq(Je).

Aujourd'hui, la plupart des m~decins, compte tenu d'une formation actualis~e et de la disponibi- lit~ des strategies th~rapeutiques nouvelles, ne peuvent plus renoncer ~ une approche fine dans des domaines d'exploration fonctionnelle aupara- vant r~servbes aux sp6cialistes (thyro'fdes, fertilit6, tumeurs, m~tabolisme phosphocalcique).

C'est ainsi que I'immuno-analyse, & ses d6buts r~serv~e & une centaine de laboratoires sp6ciali- s6s, est devenue un cr6neau accessible & un grand nombre de laboratoires non sp6cialis6s.

Les premieres consequences de ces observa- tions sont les suivantes.

Point de vue industriel

- La concentration (expansion par acquisition, rachat ou r~-organisation, restructuration).

- La sp~cialisation (renforcement des points forts, implantation d'un << cr~neau leader >>).

- Des services nouveaux & inventer ; domaine d6cisif darts les ann~es & venir.

Seules les entreprises & envergure internationa- le, proposant des << syst~mes >> (r~actifs-instru- ments) et poss6dant une surface f inanci~re cons~quente pourront participer & cette course acc~16r~e aux parts de march6, d'autant plus que le contexte conjoncturel se trouve ~tre d6favo- rable et que la comp6tition est devenue f~roce.

Point de vue du consommateur (priv~ ou public)

- Stagnation de la RIA �9 sur le plan europ~en, sauf peut-6tre en France, il n'y a gu~re d'initiative dynamique concernant le d6veloppement des techniques isotopiques in vitro.

- Concentration des laboratoires d'analyses m~dicales : on observe une tentative concert6e tendant vers plus de productivit6 (plateaux tech- niques, groupements, sp~cialisation).

- Services : I'imagination et des idles nouvelles seront I& aussi pr~pond6rantes dans la comp6ti- tion entre les laboratoires.

- Sp6cialisation et diversification : les groupe- ments, plateaux techniques et plus g~n~ralement les laboratoires d'analyses m6dicales s'int~ressant & I'immuno-analyse seront amen6s & se diversifier de fa?on prioritaire dans des techniques non iso-, topiques, comme la chimiluminescence ou la fluo- rescence, et & tenter de proposer des param6tres originaux (m6tabol isme phosphocalc ique) ou meme exclusifs (dosage des r6cepteurs).

Les t e c h n i q u e s

La radio-immunologie

M6thodologie de r6f6rence, souvent handicap~e par I'~osence d'automatisation, elle restera enco- re Iongtemps une technique de choix, due & sa maturit6, sa robustesse, sa fiabilit~ et sa simplici- t~ d'utilisation [8].

La chimiluminescence

Cette technique relativement r6cente 6volue comme une v~ritable alternative & la RIA, tra- vaillant selon des schemas identiques (r~action antig6ne/anticorps/signal). Ses performances analyt iques semblent comparables. Son haut

L'immuno-analyse & 1'6chelle europ6enne 277

degr~ d'automatisation et une limite de d~tection souvent sup6rieure & celle de la RIA sont des atouts majeurs [4, 7].

Lafluorescence

Depuis plusieurs ann~es, on assiste & une optimi- sation- de cette m~thodologie qui, par ailleurs, avait fait ses preuves notamment dans le domai- ne de la microbiologie. Un d6veloppement futur pourrait s'inspirer du multispot ambiant immu- noassay [1]. Ses atouts : instrumentation, produc- tivitY, automatisation [1,2].

L "immuno-enzymologie

EIle est bien adapt~e aux supports membranaires et salt utiliser des techniques d'amplification. 11 semblerait indiquer de revoir le positionnement de cette technique parmi les techniques concur- rentes. Ses atouts : automatisation, rapidit6 [5].

P e r s p e c t i v e s s o c i o - d c o n o m i q u e s

II est clair qu'une biologie de proximit~ couvrant I'ensemble des besoins n'~st plus envisageable (coet de la politique de sant6). Les gouverne- ments europ~ens ayant approuv6 la totalit6 des mesures imposant les budgets globaux ou/et des budgets par dossier (casual budgets), le corps m6dical prescripteur sera mis & contribution pour tenter de rationaliser la demande en fonction des priorit6s clinico-th~rapeutiques. C'est dans ce contexte que les immunodosages, souvent indis- pensables & I'approche diagnostique, auront & consolider d6finitivement leur place dans I'explo- ration fine des processus physiopathologiques. En compl~ment aux dosages de la biologie clas- sique, ils pourront ainsi contribuer & 1'61aboration d'une strat~gie th~rapeutique ,, focalis~e >> et s'inscriront ainsi dans la volonte politique de faire des dconomies.

L e s o p t i o n s s t r a t d g i q u e s i n d u s t r i e l l e s

Les d6veloppements futurs semblent aller dans le sens d 'une adaptat ion aux donn6es ~cono- miques. On peut distinguer quatre grandes direc- tions :

- miniaturisation/productivit~ : syst~mes auto- matis6s, compacts et rapides, & dosages multipa- ram6triques (densification), temps d'incubation raccourci ;

- convivialit6 (software, connectique) ; - respect de I'environnement (rejet de consom-

mable, radioprotection, polit ique antipollution, eaux, etc) ;

- am61ioration de I'instrumentation. Le d6bat autour du th~m~ << avantages et incon-

v~nients des sys{~mes ouverts, semi-ouverts et ferm6s >> a permis aux utilisateurs comme aux fabricants de << muscler >, leurs positions respec- tives ; une r~ponse objective et d6finitive semble

et're imposs ib le & donner au jourd 'hu i . Contentons-nous de rappeller les caract~ristiques principales [10].

S y s t ~ m e s f e r m d s

Avantages

- Automatisation optimis6e (par le fabricant). - ProductivitY, rapidit6, simplicit6. - Rendement.

Inconv#nients

- Interd~pendance (fournisseurs-industriels). - Absence de responsabilisation des techni-

ciens (paillasse d6connect6e). - Contr(51e de qualit6 fig6 (software). - Mise au point m6thodo log ie << maison >,

impossible.

S y s t ~ m e s o u v e r t s

Avantages

- Libert6 de choix (r~actifs et instruments). - Implication des techniciens (responsabilit~). - Contr61e de qualit6 et soft individualisables. - Mise au point et d6veloppement << mol6cules

maison >> possible.

Inconv~nients

- Cot3t/b6n6fice. - Temps effectif de paillasse (producitivit6/per-

sonnel). - Niveau d'automatisation. - Software.

C o n c l u s i o n

En quelques ann6es, depuis la premi6re raise au point d'un immunodosage par Yalow et Berson en 1960 [9], les immunodosages se sont rendus d6finitivement indispensables. La plus difficile ~preuve sera pour le biologiste de faire un choix judicieux entre les diverses approches analy- tiques q'ui lui sont propos~es car il n'existe pas de solution id~ale. Cependant, I'industriel qui d~ve- Ioppe diff~rents syst~mes fabriqu~s et qui les propose par des ~quipes sp6cialis6es et pluridis- ciplinaires a Ul;~e meilleure chance de r~pondre aux exigences complexes d 'une g~n6rat ion d' immuno-analyses & la pointe de la biologie europ~enne.

R d f d r e n c e s

1 Grenner G, Inbar S e t al (1989) Multilayer Fluorescent Immunoassay Technique. Clin Chem 35, 9, 1865-186B

2 lnbar S, Grenner Get al (1990) ATB 89 advanced technology for the clinical laboratory and biotechnology 5th European

278 HG Messinger

Edition of the Oak Ridge Conference, Milan, November 23-25, 1989. Ann Biol Clin 48, 385-390

3 Ingrand J (1993) [~tat actuel et perspectives de rlmmuno-ana- lyse. Immunoanal Biol Sp6c 17, 370

4 Kinkel T, Lubbers H e t al (1989) Synthesis and properties of new luminescent acridinium-9-carboxylic acid derivatives and their appl icat ion in luminescence immunoasays (LIA), J Biolumin Chemilurnin 4, 136-139

5 Masseyeff R (1992) Standardisation des immunodosages. "Spectra Bio192/4 ao0t-septembre, 41-50

6 Messinger HG (1992) Les immunodosages avec traceur et la poli- tique de sant6 europ6enne & rhorizon 1992. Spectra Bio18716, 36

7 Nicolas JC, Terouanne B e t al (1992) Le point sur les mar- queurs chimioluminescents et bioluminescents en immuno~ analyse. Immunoanal Biol Sp~c 34, 25-29

8 Strecker H, Hachmann H, Seidel L (1979) Le dosage radioim- munologique, une m~thode d'analyse quantitative maintenant sp6cifique et sensible. Chernies Zeitung 103, 53-68. Bull Behring Biol, mars 1981

9 Yalow RS, Berson SA (1960) Immunoassay of endogenous plasma insulin in man. J Clin Invest 39, p 1157-1175

10 Yvert JP, Truchaud A et al (1990) Automatisation et immuno- analyse. In : VII e colloque CORATA, Besan~on, 17-20 octobre 1990