Notions de pharmacocintique lusage de linfirmier

T. OUK

Dpartement de Pharmacologie mdicale EA 1046,Institut de Mdecine Prdictive et de Recherche Thrapeutique,Universit de Lille II et CHU de Lille.

1re Partie

Objectifs du cours

Comprendre lensemble des enjeux lis la connaissance de la

pharmacocintique (devenir du mdicament dans lorganisme).

Avant dappliquer une prescription, sinterroger et tre capable

de rpondre aux questions suivantes :

Le mdicament sera-t-il en mesure datteindre sa cible ?

Des mesures particulires doivent-elles tre mises en place en raison des

modalits de dgradation et dlimination du mdicament ?

Le rythme des prises de ce mdicament est-il justifi ?

Quel est le risque dinteractions mdicamenteuses ?

Thrapeutique Indsirable

Rapport bnfice / risque

Administration dun mdicamentPosologie

PharmacocintiqueConcentration

Effets

Pharmacodynamie

Nature

Dfinition de la pharmacocintique

Aspects qualitatifs Absorption Distribution Mtabolisation limination

tude qualitative et quantitative du devenirdes mdicaments dans lorganisme

Aspects quantitatifs Bio-disponibilit Volume de distribution Clairance Demi-vie

Pharmacocintique

Absorption

Distribution

Mtabolisation

limination

Voies dadministration des mdicaments (1)

Voies dadministration des mdicaments (2)

Absorption par voie orale

Extra-cellulaire

Intra-cellulaire

Membrane

Diffusion Transporteur

Transfert des mdicaments

Transfert passif Transfert actif

Transfert passif

Concerne de trs nombreux mdicaments

Principales caractristiques de ce mode de transfert : Seffectue selon un gradient de concentration Pas de consommation dnergie Pas dinteractions ni de phnomne de comptition Passage membranaire = dpend de la liposolubilit +++ Rle de la surface de rsorption : surface estomac < ilon Intrt de favoriser la vidange gastrique Utilisation de formes gastrorsistantes

Transfert passif des mdicaments

Transfert actif des mdicaments

Caractristiques de ce mode de transfert : Peut seffectuer contre un gradient de concentration

Mise en jeu dun systme de transport ( spcifique)

Consommation dnergie Mcanisme saturable Possibilit de phnomnes de comptition + + +

Quelques mdicaments concerns : L-DOPA (comptition avec AA des aliments) Ca2+,5-FU

Transfert actif

Biodisponibilit (1)

Biodisponibilit absolue (F)= comparaison la forme IVexprim en % versus IV

Quantit de principe actif mis la disposition des sites daction etvitesse avec laquelle cette mise disposition intervient.

Cmax

Tmax

Facteurs influenant la biodisponibilit (F 0) Rsorption incomplte Mtabolisation pr-systmique (avant circulation)

Mtabolisme digestif Effet de premier passage hpatique

Solutions potentielles Changement de voie dadministration Utilisation de pro-mdicaments

Biodisponibilit nulle = topiques intestinaux

Biodisponibilit (2)

Effet de premier passage hpatique

Quelques exemples : Antalgiques : aspirine, morphine, pentazocine, paractamol, propoxyphne

- : labtalol, mtoprolol, propranolol Ca- : vrapamil Psychotropes : imipramine, nortriptyline, chlorpromazine

Divers : lidocane, prazosine, trinitrine

Pro-mdicaments : Alpha mthyl DOPA L-DOPA Enalapril, ramipril

Points importants

Absorption diffrente selon la voie dadministration

Transfert passif ou actif des mdicaments

Biodisponibilit

Effet de premier passage hpatique pour certaines voies dadministration

Pharmacocintique

Absorption

Distribution

Mtabolisation

limination

RappelLe sang :

Volume sanguin total 5 L. Volume plasmatique total 3 L.

Sang

18

Distribution du mdicament

Compartiment plasmatique

Coexistence formes lie et libre Liaison diffrents constituants :

Protines plasmatiques : Albumine, lipoprotine, -globuline Mdicaments : AVK, AINS, hypoglycmiants oraux

lments figurs du sang : GR, leucocytes, plaquette Ex. : ciclosporine (60 % dont 2/3 GR et 1/3 GB ; 35% lipoprotines)

Variabilit inter et intra-individuelle (physio., patho.) + + +

Existence de phnomnes de saturation et comptition= impact sur les effets attendus de ces mdicaments

[c]

Dose

forme libre

forme lie

Comptition et liaison plasmatique

Forme li au rcepteur action pharmacologique

Mdicament 2

+ + +

Forme libre dumdicament 1

Compartiment tissulaire

Passage transmembranaire : Transfert passif / actif : liposolubilit, poids molculaire Cas particuliers :

Barrire ftoplacentaire, lait maternel Barrire hmato-encphalique + + +

Liaison plasmatique

Vascularisation des tissus et dbit sanguin local : Problme dans certains tissus (cartilage, corne )

La distribution dans les tissus dpend de 3 facteurs :

Volume apparent de distribution

Quelques exemples l/kg l/70 kgAc. Salicylique 0,15 10,5Indomtacine 0,8 56

Aminosides 0,2 14Pnicillines 0,25 17,5

Digitoxine 0,5 35Digoxine 8 560Propranolol 3,5 245

Lithium 0,8 56Diazpam 1,1 77Amitriptyline 18 1260Halopridol 20 1400Dsipramine 34 2380

Volume virtuel dans lequel serait rparti le mdicament sil taitpartout la mme concentration que dans le plasma

VD (l) =Dose administre

Concentration plasmatique

VD < 5 l = compartiment vasculaire

5 < VD < 15 l = compartiment extra-cellulaire

VD > 15 l = distribution tissulaire +++

Points importants

Distribution du mdicament entre compartiment plasmatique et tissulaire

Mdicament sous forme libre ou lie

Liaison des mdicaments diffrents protines

Volume apparent de distribution

Pharmacocintique

Absorption

Distribution

Mtabolisation

limination

Mtabolisme des mdicaments (1)

Mdicament liposoluble Mdicament hydrosoluble

limination

Bio-transformation

R-H hydrophobe R-OH R-OXPhase I Phase II

FonctionnalisationOxydationRductionHydrolyse (Cyt P450)

ConjugaisonGlycurono-conjugaisonSulfo-conjugaisonActylation

CYP3A

CYP2D6

CYP2C

CYP2E1CYP1A2P450 Drug

CYP1A1CYP1A2

CYP2A6CYP2C8CYP2C9

CYP2C19CYP2D6

CYP2E1

CYP3A4/5

TheophyllineCaffeine, ondansetron, paracetamol, tacrine, theophyllineMethoxyfluraneTaxolIbuprofen, mefenamic acid, phenytoin, tolbutamide, warfarinOmeprazoleClozapine, codeine, debrisoquine, metoprolol, tricyclic antidepressantsAlcohol, enflurane, halothaneCyclosporin, erythromycin,ethinyloestradiol, losartan, lignocaine, statines, BZD, opiacsmidazolam, nifedipine, terfenadine

Mtabolisme des mdicaments (2)

Mdicament Mtabolite

actif

actif / toxique

inactif

inactif

Mtabolisme des mdicaments (3)

Mdicaments inducteurs enzymatiques PrincipeStimulation non spcifique des enzymes hpatiques impliqus dans la bio-transformation des mdicaments.

De nombreux mdicamentsBarbituriques, carbamazpine, phnytone, phnylbutazone, mprobamate, rifampicine, grisofuline, mfloquine

Induction enzymatique

CYP

induction

plasma

foie

urines

CYP

Mdicaments inducteurs enzymatiques PrincipeStimulation non spcifique des enzymes hpatiques impliqus dans la bio-transformation des mdicaments.

De nombreux mdicamentsBarbituriques, carbamazpine, phnytone, phnylbutazone, mprobamate, rifampicine, grisofuline, mfloquine

Effets Augmentation du mtabolisme des autres mdicaments

chec contraception orale ou effets toxiques Augmentation du mtabolisme de composs endognes :

Bilirubine, vitamine D, folates, hormones

Mdicaments inhibiteurs enzymatiques

PrincipeDiminution de la capacit enzymatique de bio-transformation

De nombreux mdicamentsMacrolides, cimtidine, ktoconazole, miconazole, allopurinol, valproate de sodium, INH

Inhibition enzymatique

CYP CYP

inhibition

plasma

foie

urines

Mdicaments inhibiteurs enzymatiques

PrincipeDiminution de la capacit enzymatique de bio-transformation

De nombreux mdicamentsMacrolides, cimtidine, ktoconazole, miconazole, allopurinol, valproate de sodium, INH

Consquences = interactions mdicamenteuses Potentialisation des effets : macrolides / drivs de lergot Effet ngatif sur pro-mdicaments = perte deffet

Points importants

Biotransformation hpatique des mdicaments pour les liminer

Mtabolisation par les cytochromes P450

Mdicaments inducteurs enzymatiques

Mdicaments inhibiteurs enzymatiques

Interactions mdicamenteuses

Pharmacocintique

Absorption

Distribution

Mtabolisation

limination

Voies dlimination des mdicaments

limination biliaire

Mcanismes de transfert Transport actif :

Acides faibles Bases faibles Composs neutres

Diffusion passive

Notion de clairance hpatique

F. lieF. libre

F. libre Mtabolite(s)

Hpatocyte

Sang

Bile

Cycle entro-hpatique Concerne mdicaments subissant une glycurono-conjugaison

Chloramphnicol, digitoxine, spironolactone, imipramine, indomtacine, acide valproque, oestro-progestatifs

Principe D-conjugaison par action glycuronidase bactrienne dans le tube digestif Rabsorption par le systme porte

Intestin

Foie

Vsicule biliaire

Circulation gnrale

M

M

[] plasmatique

temps

rabsorption

Cycle entro-hpatique

Cycle entro-hpatique Concerne mdicaments subissant une glycurono-conjugaison

Chloramphnicol, digitoxine, spironolactone, imipramine, indomtacine, acide valproque, oestro-progestatifs

Principe D-conjugaison par action glycuronidase bactrienne dans le tube digestif Rabsorption par le systme porte

Parfois mis profit pour amliorer pharmacocintique

Risque mdicamenteux si antibiothrapie large spectre +++

[c]

Temps

limination rnale Filtration glomrulaire (20 %)

Transfert passif Fraction libre Dbit de filtrations glomrulaire

Scrtion tubulaire (80 %) Transfert actif Tube contourn proximal Comptition possible

(pnicilline, probncide, mthotrexate)

Rabsorption tubulaire Lieu

Tube proximal 80 % Tube distal 20 %

Paramtres pH urinaire (rabsorption formes non ionises) Dbit urinaire

Notion de clairance rnale

Demi-vie plasmatique

[c]

Temps

Cmax

Tmax

ASC

Absorption

Distributionplasmatiquetissulaire

Mtabolisme

limination

T = Rsultante de lensemble des processus

Demi-vie dlimination

Dfinition

Temps ncessaire pour que la concentration du mdicament

diminue de moiti lors de la phase dlimination

Loi fondamentale

Cintique dordre 1 (+++) : limination proportionnelle par

unit de temps

Cintique dordre 0 : limination constante par unit de

temps

Cintique dordre 1

Cintique dordre 1 : exemple T = 6 h Dose 90 g en 6 h = 45 g limins Dose 180 g en 6 h = 90 g limins Quelque soit la dose, limination totale en 30 h (5 7 T )

A chaque T1/2 , 50% du mdicament est limin

Rgle des 5 T1/2 + + +

Cas de la plupart des mdicaments

Cas particulier : cintique dordre 0

Vitesse dlimination ne varie pas avec la dose Dose = dure dlimination du produit

Cintique dordre 0 : Vitesse limination = 3 g / h Dose 90 g limination totale en 30 h Dose 180 g limination totale en 60 h

Cintique non linaire si administration rpte

Administration rpte

T et intervalle entre les prises T facilement calculable si modle 1 compartiment

valuation de lintervalle entre les prise aise

Concentration lquilibre (CSS) ~ 5 T Idem si changement de dose ou arrt du traitement

Fractionnement des doses et CSS

Points importants

Elimination biliaire (cycle entro-hpatique)

Elimination rnale

Notion de clairance

Demi-vie dlimination

Conclusion Voie dadministration et galnique :

Vrifier la biodisponibilit ; mdicament lipophile / hydrophile Problmes lis au mtabolisme pr-systmique, au dconditionnement

Le mdicament va-t-il atteindre sa cible ? Quel est le volume de distribution (pertinence selon cible) ? Problme de certains tissus (os, il, systme nerveux)

Modalits de dgradation et dlimination du mdicament : Problme des pathologies (rein, foie) et des mdicaments associs Contexte gntique pour certains mdicaments (CYP2D6 +++) Dlais dlimination en tenant compte de la demi-vie

Justification du rythme des prises : Demi-vie, galnique, distribution des produits

Risques dinteractions mdicamenteuses : Processus de comptition lors de ladministration ou de llimination Impact potentiel de la fixation protique au niveau plasmatique Notions dinhibition et dinduction enzymatique +++